本發(fā)明屬于藥品制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿奇沙坦的制備裝置，本發(fā)明還涉及采用上述裝置進(jìn)行阿奇沙坦制備的方法。

背景技術(shù)：

阿奇沙坦是治療高血壓癥的血管緊張素ii受體拮抗劑藥物，多用于治療高血壓癥，也是目前唯一處于末期臨床的血管緊張素ii受體拮抗劑(沙坦類)藥物。但國內(nèi)并無藥廠批量生產(chǎn)該藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種阿奇沙坦的制備裝置，提供了可以應(yīng)用于工廠批量生產(chǎn)阿奇沙坦的制備裝置，為實(shí)際投入生產(chǎn)提供具體的操作和技術(shù)支持。

本發(fā)明的另一目的是采用上述裝置進(jìn)行阿奇沙坦制備的方法。

本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是，一種阿奇沙坦的制備裝置，包括依次連接的第一環(huán)合工序制備裝置、加成工序制備裝置、縮合工序制備裝置、第二環(huán)合工序制備裝置、水解工序制備裝置及精制工序制備裝置。

本發(fā)明的特征還在于，

第一環(huán)合工序制備裝置包括依次連接的第一混合罐、第一環(huán)合釜、第一中間泵及洗滌過濾干燥機(jī)，第一環(huán)合釜連接有第一真空上料機(jī)，洗滌過濾干燥機(jī)與加成工序制備裝置連接；

加成工序制備裝置包括依次連接的第二真空上料機(jī)、加成釜、第二中間泵、第一結(jié)晶釜、第一袋式過濾機(jī)、第一中和釜、第三中間泵、mgm管式薄膜過濾機(jī)、第二中和釜、過濾洗滌機(jī)、回流反應(yīng)釜、第二袋式過濾機(jī)、第三真空上料機(jī)及第一微波真空干燥機(jī)，第二中和釜連接有第四真空上料機(jī)，第二真空上料機(jī)與洗滌過濾干燥機(jī)連接；

縮合工序制備裝置包括第五真空上料機(jī)、第二混合罐、縮合釜、第四中間泵、第一萃取器、第五中間泵、第二萃取器、第三萃取器及減壓濃縮釜，第一萃取器的出料口通過管道與第三萃取器的進(jìn)料口連接，第五真空上料機(jī)與第一微波真空干燥機(jī)連接；

第二環(huán)合工序制備裝置包括依次連接的進(jìn)料泵、第二環(huán)合釜及過濾干燥機(jī)，進(jìn)料泵與濃縮釜連接；

水解工序制備裝置包括第六真空上料機(jī)、水解釜、第三袋式過濾機(jī)及第二微波真空干燥機(jī)，第六真空上料機(jī)與過濾干燥機(jī)連接；

精制工序制備裝置包括依次連接的第七真空上料機(jī)、脫色釜、微波脫碳過濾機(jī)、第二結(jié)晶釜、第六中間泵、離心機(jī)、第八真空上料機(jī)及雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)，第七真空上料機(jī)與第二微波真空干燥機(jī)連接。

本發(fā)明所采用的另一技術(shù)方案是，一種阿奇沙坦的制備方法，采用一種阿奇沙坦的制備裝置，包括以下步驟：

步驟1、第一環(huán)合工序：向第一環(huán)合釜中依次加入3-氨基-2-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯、原碳酸四乙酯及冰醋酸，攪拌第一環(huán)合反應(yīng)釜中的反應(yīng)液使其升溫至75-85℃后，控溫反應(yīng)4h，然后降溫至10℃，在該溫度下向第一環(huán)合反應(yīng)釜中滴加5n氫氧化鈉溶液，將得到的反應(yīng)液輸入到洗滌過濾干燥機(jī)內(nèi)進(jìn)行過濾，得az-6濾餅，清洗az-6濾餅，將az-6濾餅在70～90℃條件下真空干燥得到固體az-6；

步驟2、加成工序：向加成釜中依次加入二甲基亞砜、az-6、鹽酸羥胺、碳酸氫鈉，升溫至75～85℃，反應(yīng)22～26h，將加成釜中的反應(yīng)液輸入到第一結(jié)晶釜中，待其降至室溫后析晶；將第一結(jié)晶釜中的物料由第一袋式過濾機(jī)過濾，收集濾液，將得到的濾餅及水加入到第一中和反應(yīng)釜中，攪拌，滴加濃度質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36％鹽酸到第一中和反應(yīng)釜中，調(diào)節(jié)ph值至3，將第一中和反應(yīng)釜中的反應(yīng)液打入到mgm管式薄膜過濾機(jī)中過濾，收集濾液；將濾液輸送到第二中和釜中，再向第二中和釜中加入碳酸鈉固體，調(diào)節(jié)ph值至11；將第二中和釜中的物料輸送到過濾洗滌機(jī)中攪拌過濾，得濾餅；向回流反應(yīng)釜中依次加入濾餅及體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液，升溫至回流，攪拌1.5～2.5h，冷卻，將回流反應(yīng)釜中的物料輸送到第二袋式過濾機(jī)中過濾，將第二袋式過濾機(jī)中的濾餅加入到第一微波真空干燥機(jī)中，在50～70℃條件下真空干燥，得到az-7；

步驟3、縮合工序：向縮合釜中依次加入az-7、三乙胺、二氯甲烷，然后再滴加氯甲酸乙酯--二氯甲烷溶液，滴加時(shí)間為2.5～3.5h，繼續(xù)反應(yīng)3～5h，控制反應(yīng)溫度在25℃，將縮合釜中的反應(yīng)液輸送到第一萃取器中用水進(jìn)行萃取，然后將第一萃取器中的水相輸送到第二萃取器中，再向第二萃取器中加入二氯甲烷進(jìn)行萃取；將第一萃取器中的有機(jī)相與第二萃取器中的有機(jī)相輸送到第三萃取器中，再向第三萃取器中加入水進(jìn)行萃取，保留第三萃取器中的有機(jī)相，將其輸送到減壓濃縮釜中，減壓餾出得到az-8；

步驟4、第二環(huán)合工序：向第二環(huán)合釜中依次加入體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液及az-8，加熱至回流，反應(yīng)9～11h；然后將第二環(huán)合釜中的反應(yīng)液輸送到過濾干燥機(jī)中過濾，收集濾液，將濾餅在60℃條件下真空干燥，得到az-9；

步驟5、水解工序：向水解釜中依次加入az-9、甲醇及質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的氫氧化鈉水溶液，升溫回流1～1.5h，攪拌，滴加1n鹽酸調(diào)節(jié)ph至3，將水解釜中的物料輸送到第三袋式過濾機(jī)中過濾，得濾餅；將濾餅加入到第二微波真空干燥機(jī)中，在60℃條件下真空干燥，得到阿奇沙坦粗品；

步驟6、精制工序：向脫色釜中依次加入阿齊沙坦粗品、活性炭及無水乙醇，升溫，回流2～3h，將脫色釜中的物料輸送到微孔脫炭過濾機(jī)中過濾，過濾后的物料輸送到第二結(jié)晶釜中，冷卻至5℃，攪拌、析晶；將第二結(jié)晶釜中的物料輸送到離心機(jī)中過濾，收集濾液；將離心機(jī)中的濾餅加入到雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)中，在60℃條件下真空干燥，得到阿奇沙坦成品。

本發(fā)明的特征還在于，

步驟1中，每1kg的3-氨基-2-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯需要原碳酸四乙酯的用量為：0.83～0.88l；每1kg的3-氨基-2-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯需要冰醋酸的用量為：0.16～0.21l；每1kg的3-氨基-2-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯需要5n氫氧化鈉溶液的用量為：1.19～1.23l；5n氫氧化鈉溶液的滴加時(shí)間為3～5h。

步驟2中，每1kg的az-6需要二甲基亞砜的用量為：3.56～3.6l；az-6與鹽酸羥胺的質(zhì)量比為：1：1.1～1：1.2；az-6與碳酸氫鈉的質(zhì)量比為：1：0.98～1：1.02；每1kg的az-6需要濃鹽酸的用量為：0.15～0.2l；az-6與碳酸鈉的質(zhì)量比為：1：0.85～1：0.95；每1kg的az-6需要體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液的用量為：3.63～3.72l。

步驟3中，二氯甲烷分三次加入：第一次加入的二氯甲烷溶液的用量為：每1kg的az-7需要二氯甲烷的用量為：1.5～1.6l，第二次加入的是氯甲酸乙酯--二氯甲烷溶液，每1kg的az-7需要氯甲酸乙酯--二氯甲烷溶液的用量為：0.89～1.01l，氯甲酸乙酯--二氯甲烷溶液是采用氯甲酸乙酯與二氯甲烷混合得到的，其中氯甲酸乙酯與二氯甲烷的體積配比為1：4～1：4.5；第三次加入的二氯甲烷溶液的用量為：每1kg的az-7需要二氯甲烷的用量為：0.75～0.8l；每1kg的az-7需要三乙胺的用量為：0.36～0.4l。

步驟4中，az-8與體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液的體積比為1：4.8～1：5。

步驟5中，每1kg的az-9需要甲醇的用量為5.3～5.9l；每1kg的az-9需要質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的氫氧化鈉水溶液的用量為2.2～2.3l。

步驟6中，其中阿齊沙坦粗品與活性炭的質(zhì)量比為1：0.09～1：0.11，其中每1kg阿齊沙坦粗品需要體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液的用量為4.58～5.34l。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明的一種阿奇沙坦的制備方法設(shè)計(jì)了一種未上市的化學(xué)原料藥阿奇沙坦適用于車間生產(chǎn)的制備方法，為實(shí)際藥物生產(chǎn)提供具體的操作和技術(shù)支持，有很好的實(shí)用價(jià)值。

附圖說明

圖1是本發(fā)明一種阿奇沙坦的制備方法中第一環(huán)合工序及加成工序的流程圖；

圖2是本發(fā)明一種阿奇沙坦的制備方法中縮合工序及第二環(huán)合工序的流程圖；

圖3是本發(fā)明一種阿奇沙坦的制備方法中水解工序及精制工序的流程圖。

圖中，1.第一混合罐，2.第一環(huán)合釜，3.第一中間泵，4.洗滌過濾干燥機(jī)，5.加成釜，6.第二中間泵，7.第一結(jié)晶釜，8.第一袋式過濾機(jī)，9.第一中和釜，10.第三中間泵，11.mgm管式薄膜過濾機(jī)，12.第二中和釜，13.過濾洗滌機(jī)，14.回流反應(yīng)釜，15.第二袋式過濾機(jī)，16.第一微波真空干燥機(jī)，17.第二混合罐，18.縮合釜，19.第四中間泵，20.第一萃取器，21.第二萃取器，22.第三萃取器，23.第五中間泵，24.減壓濃縮釜，25.進(jìn)料泵，26.第二環(huán)合釜，27.過濾干燥機(jī)，28.水解釜，29.第三袋式過濾機(jī)，30.第二微波真空干燥機(jī)，31.脫色釜，32.微波脫碳過濾機(jī)，33.第二結(jié)晶釜，34.第六中間泵，35.離心機(jī)，36.雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)，37.第一真空上料機(jī)，38.第二真空上料機(jī)，39.第三真空上料機(jī)，40.第四真空上料機(jī)，41.第五真空上料機(jī)，42.第六真空上料機(jī)，43.第七真空上料機(jī)，44.第八真空上料機(jī)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。

本發(fā)明一種阿奇沙坦的制備裝置，如圖1、圖2及圖3所示，依次連接的第一環(huán)合工序制備裝置、加成工序制備裝置、縮合工序制備裝置、第二環(huán)合工序制備裝置、水解工序制備裝置及精制工序制備裝置。

第一環(huán)合工序制備裝置包括依次連接的第一混合罐1、第一環(huán)合釜2、第一中間泵3及洗滌過濾干燥機(jī)4，第一環(huán)合釜2連接有第一真空上料機(jī)37，洗滌過濾干燥機(jī)4與加成工序制備裝置連接；

加成工序制備裝置包括依次連接的第二真空上料機(jī)38、加成釜5、第二中間泵6、第一結(jié)晶釜7、第一袋式過濾機(jī)8、第一中和釜9、第三中間泵10、mgm管式薄膜過濾機(jī)11、第二中和釜12、過濾洗滌機(jī)13、回流反應(yīng)釜14、第二袋式過濾機(jī)15、第三真空上料機(jī)39及第一微波真空干燥機(jī)16，第二中和釜12連接有第四真空上料機(jī)40，第二真空上料機(jī)38與洗滌過濾干燥機(jī)4連接；

縮合工序制備裝置包括第五真空上料機(jī)41、第二混合罐17、縮合釜18、第四中間泵19、第一萃取器20、第五中間泵23、第二萃取器21、第三萃取器22及減壓濃縮釜24，第一萃取器20的出料口通過管道與第三萃取器22的進(jìn)料口連接，第五真空上料機(jī)41與第一微波真空干燥機(jī)16連接；

第二環(huán)合工序制備裝置包括依次連接的進(jìn)料泵25、第二環(huán)合釜26及過濾干燥機(jī)27，進(jìn)料泵25與濃縮釜24連接；

水解工序制備裝置包括第六真空上料機(jī)42、水解釜28、第三袋式過濾機(jī)29及第二微波真空干燥機(jī)30，第六真空上料機(jī)42與過濾干燥機(jī)27連接；

精制工序制備裝置包括依次連接的第七真空上料機(jī)43、脫色釜31、微波脫碳過濾機(jī)32、第二結(jié)晶釜33、第六中間泵34、離心機(jī)35、第八真空上料機(jī)44及雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)36，第七真空上料機(jī)43與第二微波真空干燥機(jī)30連接。

一種阿奇沙坦的制備方法，采用一種阿奇沙坦的制備裝置，包括以下步驟：

步驟1、第一環(huán)合工序：向第一環(huán)合釜2中依次加入3-氨基-2-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯、原碳酸四乙酯及冰醋酸，攪拌第一環(huán)合反應(yīng)釜2中的反應(yīng)液使其升溫至75-85℃后，控溫反應(yīng)4h，然后降溫至10℃，在該溫度下向第一環(huán)合反應(yīng)釜2中滴加5n氫氧化鈉溶液，將得到的反應(yīng)液輸入到洗滌過濾干燥機(jī)4內(nèi)進(jìn)行過濾，得az-6濾餅，清洗az-6濾餅，將az-6濾餅在70～90℃條件下真空干燥得到固體az-6；

步驟2、加成工序：向加成釜5中依次加入二甲基亞砜、az-6、鹽酸羥胺、碳酸氫鈉，升溫至75～85℃，反應(yīng)22～26h，將加成釜5中的反應(yīng)液輸入到第一結(jié)晶釜7中，待其降至室溫后析晶；將第一結(jié)晶釜7中的物料由第一袋式過濾機(jī)8過濾，收集濾液，將得到的濾餅及水加入到第一中和反應(yīng)釜9中，攪拌，滴加濃度質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36％鹽酸到第一中和反應(yīng)釜9中，調(diào)節(jié)ph值至3，將第一中和反應(yīng)釜9中的反應(yīng)液打入到mgm管式薄膜過濾機(jī)11中過濾，收集濾液；將濾液輸送到第二中和釜12中，再向第二中和釜12中加入碳酸鈉固體，調(diào)節(jié)ph值至11；將第二中和釜12中的物料輸送到過濾洗滌機(jī)13中攪拌過濾，得濾餅；向回流反應(yīng)釜14中依次加入濾餅及體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液，升溫至回流，攪拌1.5～2.5h，冷卻，將回流反應(yīng)釜14中的物料輸送到第二袋式過濾機(jī)15中過濾，將第二袋式過濾機(jī)15中的濾餅加入到第一微波真空干燥機(jī)16中，在50～70℃條件下真空干燥，得到az-7；

步驟3、縮合工序：向縮合釜18中依次加入az-7、三乙胺、二氯甲烷，然后再滴加氯甲酸乙酯--二氯甲烷溶液，滴加時(shí)間為2.5～3.5h，繼續(xù)反應(yīng)3～5h，控制反應(yīng)溫度在25℃，將縮合釜18中的反應(yīng)液輸送到第一萃取器20中用水進(jìn)行萃取，然后將第一萃取器20中的水相輸送到第二萃取器21中，再向第二萃取器21中加入二氯甲烷進(jìn)行萃?。粚⒌谝惠腿∑?0中的有機(jī)相與第二萃取器21中的有機(jī)相輸送到第三萃取器22中，再向第三萃取器22中加入水進(jìn)行萃取，保留第三萃取器22中的有機(jī)相，將其輸送到減壓濃縮釜24中，減壓餾出得到az-8；

步驟4、第二環(huán)合工序：向第二環(huán)合釜26中依次加入體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液及az-8，加熱至回流，反應(yīng)9～11h；然后將第二環(huán)合釜26中的反應(yīng)液輸送到過濾干燥機(jī)27中過濾，收集濾液，將濾餅在60℃條件下真空干燥，得到az-9；

步驟5、水解工序：向水解釜28中依次加入az-9、甲醇及質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的氫氧化鈉水溶液，升溫回流1～1.5h，攪拌，滴加1n鹽酸調(diào)節(jié)ph至3，將水解釜28中的物料輸送到第三袋式過濾機(jī)29中過濾，得濾餅；將濾餅加入到第二微波真空干燥機(jī)30中，在60℃條件下真空干燥，得到阿奇沙坦粗品；

步驟6、精制工序：向脫色釜31中依次加入阿齊沙坦粗品、活性炭及無水乙醇，升溫，回流2～3h，將脫色釜31中的物料輸送到微孔脫炭過濾機(jī)32中過濾，過濾后的物料輸送到第二結(jié)晶釜33中，冷卻至5℃，攪拌、析晶；將第二結(jié)晶釜33中的物料輸送到離心機(jī)35中過濾，收集濾液；將離心機(jī)35中的濾餅加入到雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)36中，在60℃條件下真空干燥，得到阿奇沙坦成品。

步驟1中，每1kg的3-氨基-2-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯需要原碳酸四乙酯的用量為：0.83～0.88l；每1kg的3-氨基-2-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯需要冰醋酸的用量為：0.16～0.21l；每1kg的3-氨基-2-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯需要5n氫氧化鈉溶液的用量為：1.19～1.23l；5n氫氧化鈉溶液的滴加時(shí)間為3～5h。

步驟2中，每1kg的az-6需要二甲基亞砜的用量為：3.56～3.6l；az-6與鹽酸羥胺的質(zhì)量比為：1：1.1～1：1.2；az-6與碳酸氫鈉的質(zhì)量比為：1：0.98～1：1.02；每1kg的az-6需要濃鹽酸的用量為：0.15～0.2l；az-6與碳酸鈉的質(zhì)量比為：1：0.85～1：0.95；每1kg的az-6需要體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液的用量為：3.63～3.72l。

步驟3中，二氯甲烷分三次加入：第一次加入的二氯甲烷溶液的用量為：每1kg的az-7需要二氯甲烷的用量為：1.5～1.6l，第二次加入的是氯甲酸乙酯--二氯甲烷溶液，每1kg的az-7需要氯甲酸乙酯--二氯甲烷溶液的用量為：0.89～1.01l，氯甲酸乙酯--二氯甲烷溶液是采用氯甲酸乙酯與二氯甲烷混合得到的，其中氯甲酸乙酯與二氯甲烷的體積配比為1：4～1：4.5；第三次加入的二氯甲烷溶液的用量為：每1kg的az-7需要二氯甲烷的用量為：0.75～0.8l；每1kg的az-7需要三乙胺的用量為：0.36～0.4l。

步驟4中，az-8與體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液的體積比為1：4.8～1：5。

步驟5中，每1kg的az-9需要甲醇的用量為5.3～5.9l；每1kg的az-9需要質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的氫氧化鈉水溶液的用量為2.2～2.3l。

9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種阿奇沙坦的制備方法，其特征在于，步驟6中，其中阿齊沙坦粗品與活性炭的質(zhì)量比為1：0.09～1：0.11，其中每1kg阿齊沙坦粗品需要體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液的用量為4.58～5.34l。

實(shí)施例1

1、第一環(huán)合工序

步驟1.1、對第一環(huán)合釜進(jìn)行前期的抽真空，清掃后，通過真空上料機(jī)加入經(jīng)電子秤稱量過的az-5，再通過計(jì)量泵將來自儲罐的原碳酸四乙酯、儲罐的冰醋酸打入第一環(huán)合釜中，攪拌升溫至75℃后，控溫反應(yīng)4h，降溫至10℃，保持該溫度下通過計(jì)量泵緩慢滴加5n來自第一混合罐氫氧化鈉溶液，滴加3h；其中每1kg的3-氨基-2-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯需要原碳酸四乙酯用量為：0.83l；每1kg的3-氨基-2-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯需要冰醋酸的用量為：0.16l；每1kg的3-氨基-2-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯需要5n氫氧化鈉溶液的用量為：1.19l；

步驟1.2、反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液通過第一中間泵打入洗滌過濾干燥機(jī)內(nèi)過濾，濾液送市政處理，再經(jīng)公共管道加入純化水淋洗，得az-6濾餅，將濾餅在70℃條件下真空干燥得到淡黃色固體az-6。

2、加成工序

步驟2.1、對加成釜進(jìn)行前期的抽真空，清掃后，通過真空上料機(jī)依次加入經(jīng)電子秤稱量好的碳酸氫鈉、鹽酸羥胺、步驟1得到的az-6，采用計(jì)量泵將儲罐里的二甲基亞砜輸送到加成釜中，攪拌溶解，升溫至75℃，反應(yīng)22小時(shí)；將加成釜中的反應(yīng)液通過第二中間泵打入第一結(jié)晶釜，降至室溫，析晶；每1kg的az-6需要二甲基亞砜的用量為：3.56l；az-6與鹽酸羥胺的質(zhì)量比為：1：1.1；az-6與碳酸氫鈉的質(zhì)量比為：1：0.98。

步驟2.2、將第一結(jié)晶釜中的物料經(jīng)管道輸送到第一袋式過濾機(jī)中過濾，收集濾液，回收二甲基亞砜，將濾餅人工加入到第一中和釜中，經(jīng)公共管道將純化水加入到第一中和釜中，攪拌，再用計(jì)量泵緩慢將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36％鹽酸滴加到第一中和釜中，調(diào)節(jié)ph值至3后，將反應(yīng)液通過第三中間泵打入mgm管式薄膜過濾機(jī)中過濾，濾渣送市政處理，收集濾液；濾液經(jīng)管道輸送到第二中和釜中，通過真空上料機(jī)加入經(jīng)電子秤稱量好的碳酸鈉固體，攪拌，調(diào)節(jié)ph值至11；將第二中和釜中的物料經(jīng)管道輸送到過濾洗滌機(jī)中攪拌過濾，得az-7濾餅，濾液送市政處理。再經(jīng)公共管道用純化水洗滌，濾液送污水處理站處理，其中每1kg的az-6需要濃鹽酸的用量為：0.15l；az-6與碳酸鈉的質(zhì)量比為：1：0.85；

步驟2.3、將過濾洗滌機(jī)中的濾餅人工加入到回流反應(yīng)釜中，再通過計(jì)量泵打入體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液，升溫至回流，攪拌1.5h，冷卻，將回流反應(yīng)釜中的物料經(jīng)管道輸送到第二袋式過濾機(jī)中過濾，收集濾液，將第二袋式過濾機(jī)中的濾餅通過真空上料機(jī)加入到第一微波真空干燥機(jī)中，在50℃條件下真空干燥，得到az-7，回收濾液中的乙醇(回收率為95％)，殘留物送市政處理，其中每1kg的az-6需要體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液的用量為：3.63l。

3、縮合工序

步驟3.1、對縮合釜進(jìn)行前期的抽真空，清掃后，通過真空上料機(jī)加入上步得到的az-7，通過計(jì)量泵依次加入來自儲罐的三乙胺、儲罐的二氯甲烷，此次加入的二氯甲烷溶液的用量為：每1kg的az-7需要二氯甲烷的用量為：1.5l，再通過計(jì)量泵緩慢滴加來自第二混合罐中的氯甲酸乙酯--二氯甲烷溶液到縮合釜中，此次加入的氯甲酸乙酯--二氯甲烷溶液的用量為：每1kg的az-7需要氯甲酸乙酯--二氯甲烷溶液的用量為：0.89l，其中氯甲酸乙酯--二氯甲烷溶液是采用氯甲酸乙酯與二氯甲烷混合得到的，其中氯甲酸乙酯與二氯甲烷的體積配比為1：4；控制反應(yīng)溫度在25℃，滴加2.5h，繼續(xù)反應(yīng)3h；每1kg的az-7需要三乙胺的用量為：0.36l。

步驟3.2、將縮合釜中的反應(yīng)液通過第四中間泵打入到第一萃取器中，再經(jīng)公共管道加入純化水萃?。粚⒌谝惠腿∑髦械乃嘟?jīng)第五中間泵打入第二萃取器中，再經(jīng)計(jì)量泵打入來自儲罐的二氯甲烷萃取，此次加入的二氯甲烷溶液的用量為：每1kg的az-7需要二氯甲烷的用量為：0.75l；；第一萃取器和第二萃取器流出的有機(jī)相經(jīng)管道輸送到第三萃取器中，再經(jīng)公共管道加入純化水萃??；收集水相送污水處理站處理；

步驟3.3、將第三萃取器中的有機(jī)相經(jīng)管道輸送到減壓濃縮釜中，在30℃條件下減壓濃縮回收二氯甲烷，餾出液為有機(jī)相體積的3/4，得到淺黃色油狀物az-8。

4、第二環(huán)合工序

步驟4.1、對第二環(huán)合釜進(jìn)行前期的抽真空，清掃后，通過進(jìn)料泵依次打入來自減壓濃縮釜中的az-8、儲罐里的體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液，加熱至回流，反應(yīng)9h，其中az-8與體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液的體積比為1：4.8；

步驟4.2、將第二環(huán)合釜中的反應(yīng)液經(jīng)管道輸送到過濾干燥機(jī)中過濾，收集濾液，將濾餅，在60℃條件下真空干燥，得到az-9，回收濾液中的乙醇，，殘留物送市政處理。

5、水解工序

步驟5.1、對水解釜進(jìn)行前期的抽真空，清掃后，通過真空上料機(jī)加入經(jīng)電子秤稱量好的的az-9，再通過計(jì)量泵依次加入來自儲罐的甲醇、儲罐的10％氫氧化鈉水溶液，升溫回流1h，攪拌下通過計(jì)量泵滴加來自儲罐的1n鹽酸調(diào)節(jié)ph至3；每1kg的az-9需要甲醇的用量為5.3l；每1kg的az-9需要10％氫氧化鈉水溶液的用量為2.2l；

步驟5.2、將水解釜中的物料經(jīng)管道輸送到第三袋式過濾機(jī)中過濾，收集濾液，濾液送污水處理站處理；

步驟5.3、將第三袋式過濾機(jī)中的濾餅通過真空上料機(jī)加入到第二微波真空干燥機(jī)中，在60℃條件下真空干燥，得到阿奇沙坦粗品(含量90％)。

6、精制工序

步驟6.1、對脫色釜進(jìn)行前期的抽真空，清掃后，通過真空上料機(jī)加入來自第二微波真空干燥機(jī)的阿齊沙坦粗品后，人工加入經(jīng)電子秤稱量好的活性炭，再經(jīng)泵加入來自儲罐的體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液，升溫，回流2h；其中阿齊沙坦粗品與活性炭的質(zhì)量比為1：0.09，每1kg阿齊沙坦粗品需要體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液的用量為4.58l；

步驟6.2、將脫色釜中的物料經(jīng)管道輸送到微波脫碳過濾機(jī)中過濾，過濾后的物料經(jīng)管道輸送到結(jié)晶釜，緩慢冷卻至5℃，攪拌、析晶；將第二結(jié)晶釜中的物料經(jīng)第六中間泵打入離心機(jī)中過濾，收集濾液；

步驟6.3、將離心機(jī)中的濾餅通過真空上料機(jī)加入雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)中，在60℃條件下真空干燥，得到阿奇沙坦成品，回收濾液中的乙醇(回收率為95％)，殘留物送市政處理。

實(shí)施例2

1、第一環(huán)合工序

步驟1.1、對第一環(huán)合釜進(jìn)行前期的抽真空，清掃后，通過真空上料機(jī)加入經(jīng)電子秤稱量過的az-5，再通過計(jì)量泵將來自儲罐的原碳酸四乙酯、儲罐的冰醋酸打入第一環(huán)合釜中，攪拌升溫至80℃后，控溫反應(yīng)4h，降溫至10℃，保持該溫度下通過計(jì)量泵緩慢滴加5n來自第一混合罐氫氧化鈉溶液，滴加4h；其中每1kg的3-氨基-2-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯需要原碳酸四乙酯用量為：0.86l；每1kg的3-氨基-2-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯需要冰醋酸的用量為：0.19l；每1kg的3-氨基-2-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯需要5n氫氧化鈉溶液的用量為：1.2l；

步驟1.2、反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液通過第一中間泵打入洗滌過濾干燥機(jī)內(nèi)過濾，濾液送市政處理，再經(jīng)公共管道加入純化水淋洗，得az-6濾餅，將濾餅在80℃條件下真空干燥得到淡黃色固體az-6。

2、加成工序

步驟2.1、對加成釜進(jìn)行前期的抽真空，清掃后，通過真空上料機(jī)依次加入經(jīng)電子秤稱量好的碳酸氫鈉、鹽酸羥胺、步驟1得到的az-6，采用計(jì)量泵將儲罐里的二甲基亞砜輸送到加成釜中，攪拌溶解，升溫至80℃，反應(yīng)24小時(shí)；將加成釜中的反應(yīng)液通過第二中間泵打入第一結(jié)晶釜，降至室溫，析晶；每1kg的az-6需要二甲基亞砜的用量為：3.58l；az-6與鹽酸羥胺的質(zhì)量比為：1：1.15；az-6與碳酸氫鈉的質(zhì)量比為：1：1；

步驟2.2、將第一結(jié)晶釜中的物料經(jīng)管道輸送到第一袋式過濾機(jī)中過濾，收集濾液，回收二甲基亞砜，將濾餅人工加入到第一中和釜中，經(jīng)公共管道將純化水加入到第一中和釜中，攪拌，再用計(jì)量泵緩慢將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36％鹽酸滴加到第一中和釜中，調(diào)節(jié)ph值至3，將中和第一中和釜的反應(yīng)液通過第三中間泵打入mgm管式薄膜過濾機(jī)中過濾，濾渣送市政處理，收集濾液；濾液經(jīng)管道輸送到第二中和釜中，通過真空上料機(jī)加入經(jīng)電子秤稱量好的碳酸鈉固體，攪拌，調(diào)節(jié)ph值至11；將第二中和釜中的物料經(jīng)管道輸送到過濾洗滌機(jī)中攪拌過濾，得az-7濾餅，濾液送市政處理。再經(jīng)公共管道用純化水洗滌，濾液送污水處理站處理，其中每1kg的az-6需要濃鹽酸的用量為：0.17l；az-6與碳酸鈉的質(zhì)量比為：1：0.88；

步驟2.3、將過濾洗滌機(jī)中的濾餅人工加入到回流反應(yīng)釜中，再通過計(jì)量泵打入體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液，升溫至回流，攪拌2h，冷卻，將回流反應(yīng)釜中的物料經(jīng)管道輸送到第二袋式過濾機(jī)中過濾，收集濾液，將第二袋式過濾機(jī)中的濾餅通過真空上料機(jī)加入到第一微波真空干燥機(jī)中，在60℃條件下真空干燥，得到az-7，回收濾液中的乙醇(回收率為95％)，殘留物送市政處理，其中每1kg的az-6需要體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液的用量為：3.67l。

3、縮合工序

步驟3.1、對縮合釜進(jìn)行前期的抽真空，清掃后，通過真空上料機(jī)加入上步得到的az-7，通過計(jì)量泵依次加入來自儲罐的三乙胺、儲罐的二氯甲烷，此次加入的二氯甲烷溶液的用量為：每1kg的az-7需要二氯甲烷的用量為：1.55l，再通過計(jì)量泵緩慢滴加來自第二混合罐中的氯甲酸乙酯--二氯甲烷溶液到縮合釜中，此次加入的氯甲酸乙酯--二氯甲烷溶液的用量為：每1kg的az-7需要氯甲酸乙酯--二氯甲烷溶液的用量為：0.95l，其中氯甲酸乙酯--二氯甲烷溶液是采用氯甲酸乙酯與二氯甲烷混合得到的，其中氯甲酸乙酯與二氯甲烷的體積配比為1：4.25；控制反應(yīng)溫度在25℃，滴加3h，繼續(xù)反應(yīng)4h；每1kg的az-7需要三乙胺的用量為：0.38l。

步驟3.2、將縮合釜中的反應(yīng)液通過第四中間泵打入到第一萃取器中，再經(jīng)公共管道加入純化水萃??；將第一萃取器中的水相經(jīng)第五中間泵打入第二萃取器中，再經(jīng)計(jì)量泵打入來自儲罐的二氯甲烷萃取，此次加入的二氯甲烷溶液的用量為：每1kg的az-7需要二氯甲烷的用量為：0.77l；第一萃取器和第二萃取器流出的有機(jī)相經(jīng)管道輸送到第三萃取器中，再經(jīng)公共管道加入純化水萃取；收集水相送污水處理站處理；

步驟3.3、將第三萃取器中的有機(jī)相經(jīng)管道輸送到減壓濃縮釜中，在30℃條件下減壓濃縮回收二氯甲烷，餾出液為有機(jī)相體積的3/4，得到淺黃色油狀物az-8。

4、第二環(huán)合工序

步驟4.1、對第二環(huán)合釜進(jìn)行前期的抽真空，清掃后，通過進(jìn)料泵依次打入來自減壓濃縮釜中的az-8、儲罐里的體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液，加熱至回流，反應(yīng)10h，其中az-8與體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液的體積比為1：4.9；

步驟4.2、將第二環(huán)合釜中的反應(yīng)液經(jīng)管道輸送到過濾干燥機(jī)中過濾，收集濾液，將濾餅，在60℃條件下真空干燥，得到az-9，回收濾液中的乙醇，殘留物送市政處理。

5、水解工序

步驟5.1、對水解釜進(jìn)行前期的抽真空，清掃后，通過真空上料機(jī)加入經(jīng)電子秤稱量好的的az-9，再通過計(jì)量泵依次加入來自儲罐的甲醇、儲罐的10％氫氧化鈉水溶液，升溫回流1.25h，攪拌下通過計(jì)量泵滴加來自儲罐的1n鹽酸調(diào)節(jié)ph至3；每1kg的az-9需要甲醇的用量為5.6l；每1kg的az-9需要10％氫氧化鈉水溶液的用量為2.25l；

步驟5.2、將水解釜中的物料經(jīng)管道輸送到第三袋式過濾機(jī)中過濾，收集濾液，濾液送污水處理站處理；

步驟5.3、將第三袋式過濾機(jī)中的濾餅通過真空上料機(jī)加入到第二微波真空干燥機(jī)中，在60℃條件下真空干燥，得到阿奇沙坦粗品(含量90％)。

6、精制工序

步驟6.1、對脫色釜進(jìn)行前期的抽真空，清掃后，通過真空上料機(jī)加入來自第二微波真空干燥機(jī)的阿齊沙坦粗品后，人工加入經(jīng)電子秤稱量好的活性炭，再經(jīng)泵加入來自儲罐的體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液，升溫，回流2.5h；其中阿齊沙坦粗品與活性炭的質(zhì)量比為1：0.1，其中每1kg阿齊沙坦粗品需要體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液的用量為5.0l；

步驟6.2、將脫色釜中的物料經(jīng)管道輸送到微波脫碳過濾機(jī)中過濾，過濾后的物料經(jīng)管道輸送到結(jié)晶釜，緩慢冷卻至5℃，攪拌、析晶；將第二結(jié)晶釜中的物料經(jīng)第六中間泵打入離心機(jī)中過濾，收集濾液；

步驟6.3、將離心機(jī)中的濾餅通過真空上料機(jī)加入雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)中，在60℃條件下真空干燥，得到阿奇沙坦成品，回收濾液中的乙醇(回收率為95％)，殘留物送市政處理。

實(shí)施例3

1、第一環(huán)合工序

步驟1.1、對第一環(huán)合釜進(jìn)行前期的抽真空，清掃后，通過真空上料機(jī)加入經(jīng)電子秤稱量過的az-5，再通過計(jì)量泵將來自儲罐的原碳酸四乙酯、儲罐的冰醋酸打入第一環(huán)合釜中，攪拌升溫至85℃后，控溫反應(yīng)4h，降溫至10℃，保持該溫度下通過計(jì)量泵緩慢滴加5n來自第一混合罐氫氧化鈉溶液，滴加5h；其中每1kg的3-氨基-2-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯需要原碳酸四乙酯用量為：0.88l；每1kg的3-氨基-2-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯需要冰醋酸的用量為：0.21l；每1kg的3-氨基-2-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯需要5n氫氧化鈉溶液的用量為：1.23l；

步驟1.2、反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液通過第一中間泵打入洗滌過濾干燥機(jī)內(nèi)過濾，濾液送市政處理，再經(jīng)公共管道加入純化水淋洗，得az-6濾餅，將濾餅在90℃條件下真空干燥得到淡黃色固體az-6。

2、加成工序

步驟2.1、對加成釜進(jìn)行前期的抽真空，清掃后，通過真空上料機(jī)依次加入經(jīng)電子秤稱量好的碳酸氫鈉、鹽酸羥胺、步驟1得到的az-6，采用計(jì)量泵將儲罐里的二甲基亞砜輸送到加成釜中，攪拌溶解，升溫至85℃，反應(yīng)26小時(shí)；將加成釜中的反應(yīng)液通過第二中間泵打入第一結(jié)晶釜，降至室溫，析晶；每1kg的az-6需要二甲基亞砜的用量為：3.6l；az-6與鹽酸羥胺的質(zhì)量比為：1：1.2；az-6與碳酸氫鈉的質(zhì)量比為：1：1.02；

步驟2.2、將第一結(jié)晶釜中的物料經(jīng)管道輸送到第一袋式過濾機(jī)中過濾，收集濾液，回收二甲基亞砜，將濾餅人工加入到第一中和釜中，經(jīng)公共管道將純化水加入到第一中和釜中，攪拌，再用計(jì)量泵緩慢將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36％鹽酸滴加到第一中和釜中，調(diào)節(jié)ph值至3，將中和第一中和釜的反應(yīng)液通過第三中間泵打入mgm管式薄膜過濾機(jī)中過濾，濾渣送市政處理，收集濾液；濾液經(jīng)管道輸送到第二中和釜中，通過真空上料機(jī)加入經(jīng)電子秤稱量好的碳酸鈉固體，攪拌，調(diào)節(jié)ph值至11；將第二中和釜中的物料經(jīng)管道輸送到過濾洗滌機(jī)中攪拌過濾，得az-7濾餅，濾液送市政處理。再經(jīng)公共管道用純化水洗滌，濾液送污水處理站處理，其中每1kg的az-6需要濃鹽酸的用量為：0.2l；az-6與碳酸鈉的質(zhì)量比為：1:0.95；

步驟2.3、將過濾洗滌機(jī)中的濾餅人工加入到回流反應(yīng)釜中，再通過計(jì)量泵打入體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液，升溫至回流，攪拌2.5h，冷卻，將回流反應(yīng)釜中的物料經(jīng)管道輸送到第二袋式過濾機(jī)中過濾，收集濾液，將第二袋式過濾機(jī)中的濾餅通過真空上料機(jī)加入到第一微波真空干燥機(jī)中，在50℃條件下真空干燥，得到az-7，回收濾液中的乙醇(回收率為95％)，殘留物送市政處理，其中每1kg的az-6需要體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液的用量為：3.72l。

3、縮合工序

步驟3.1、對縮合釜進(jìn)行前期的抽真空，清掃后，通過真空上料機(jī)加入上步得到的az-7，通過計(jì)量泵依次加入來自儲罐的三乙胺、儲罐的二氯甲烷，此次加入的二氯甲烷溶液的用量為：每1kg的az-7需要二氯甲烷的用量為：1.6l，量泵緩慢滴加來自第二混合罐中的氯甲酸乙酯--二氯甲烷溶液到縮合釜中，此次加入的氯甲酸乙酯--二氯甲烷溶液的用量為：每1kg的az-7需要氯甲酸乙酯--二氯甲烷溶液的用量為：1.01l，其中氯甲酸乙酯--二氯甲烷溶液是采用氯甲酸乙酯與二氯甲烷混合得到的，其中氯甲酸乙酯與二氯甲烷的體積配比為1：4.5；控制反應(yīng)溫度在25℃，滴加3.5繼續(xù)反應(yīng)5h；每1kg的az-7需要三乙胺的用量為：0.4l。

步驟3.2、將縮合釜中的反應(yīng)液通過第四中間泵打入到第一萃取器中，再經(jīng)公共管道加入純化水萃??；將第一萃取器中的水相經(jīng)第五中間泵打入第二萃取器中，再經(jīng)計(jì)量泵打入來自儲罐的二氯甲烷萃取，此次加入的二氯甲烷溶液的用量為：每1kg的az-7需要二氯甲烷的用量為：0.8l；；第一萃取器和第二萃取器流出的有機(jī)相經(jīng)管道輸送到第三萃取器中，再經(jīng)公共管道加入純化水萃取；收集水相送污水處理站處理；

步驟3.3、將第三萃取器中的有機(jī)相經(jīng)管道輸送到減壓濃縮釜中，在30℃條件下減壓濃縮回收二氯甲烷，餾出液為有機(jī)相體積的3/4，得到淺黃色油狀物az-8。

4、第二環(huán)合工序

步驟4.1、對第二環(huán)合釜進(jìn)行前期的抽真空，清掃后，通過進(jìn)料泵依次打入來自減壓濃縮釜中的az-8、儲罐里的體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液，加熱至回流，反應(yīng)11h，其中az-8與體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液的體積比為1：5；

步驟4.2、將第二環(huán)合釜中的反應(yīng)液經(jīng)管道輸送到過濾干燥機(jī)中過濾，收集濾液，將濾餅，在60℃條件下真空干燥，得到az-9，回收濾液中的乙醇，，殘留物送市政處理。

5、水解工序

步驟5.1、對水解釜進(jìn)行前期的抽真空，清掃后，通過真空上料機(jī)加入經(jīng)電子秤稱量好的的az-9，再通過計(jì)量泵依次加入來自儲罐的甲醇、儲罐的10％氫氧化鈉水溶液，升溫回流1.5h，攪拌下通過計(jì)量泵滴加來自儲罐的1n鹽酸調(diào)節(jié)ph至3；每1kg的az-9需要甲醇的用量為5.9l；每1kg的az-9需要10％氫氧化鈉水溶液的用量為2.3l；

步驟5.2、將水解釜中的物料經(jīng)管道輸送到第三袋式過濾機(jī)中過濾，收集濾液，濾液送污水處理站處理；

步驟5.3、將第三袋式過濾機(jī)中的濾餅通過真空上料機(jī)加入到第二微波真空干燥機(jī)中，在60℃條件下真空干燥，得到阿奇沙坦粗品(含量90％)。

6、精制工序

步驟6.1、對脫色釜進(jìn)行前期的抽真空，清掃后，通過真空上料機(jī)加入來自第二微波真空干燥機(jī)的阿齊沙坦粗品后，人工加入經(jīng)電子秤稱量好的活性炭，再經(jīng)泵加入來自儲罐的體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液，升溫，回流3h；其中阿齊沙坦粗品與活性炭的質(zhì)量比為1：0.11，每1kg阿齊沙坦粗品需要體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇溶液的用量為5.34l；

步驟6.2、將脫色釜中的物料經(jīng)管道輸送到微波脫碳過濾機(jī)中過濾，過濾后的物料經(jīng)管道輸送到結(jié)晶釜，緩慢冷卻至5℃，攪拌、析晶；將第二結(jié)晶釜中的物料經(jīng)第六中間泵打入離心機(jī)中過濾，收集濾液；

步驟6.3、將離心機(jī)中的濾餅通過真空上料機(jī)加入雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)中，在60℃條件下真空干燥，得到阿奇沙坦成品，回收濾液中的乙醇(回收率為95％)，殘留物送市政處理。

實(shí)施例1-3中所使用的物料純度規(guī)格如表1：

表1.制備阿奇沙坦各工段中物料的規(guī)格

本發(fā)明的一種阿奇沙坦的制備方法有如下優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明設(shè)計(jì)了一種未上市的化學(xué)原料藥阿奇沙坦適用于車間生產(chǎn)的制備方法，為實(shí)際藥物生產(chǎn)提供具體的操作和技術(shù)支持，有很好的實(shí)用價(jià)值。