本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸的制備方法。
背景技術(shù)：
反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸的制備方法，通常是用二氧化鉑做催化劑，利用4-硝基苯乙腈做原料催化氫化，從而得到反式含量占優(yōu)的4-氨基環(huán)己烷乙酸；然后與boc2o反應(yīng)，得到順式和反式混合的4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸；利用順式和反式的4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸在有機(jī)溶劑里的溶解度不同，通過重結(jié)晶得到純的反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸；這種方法的致命缺點(diǎn)在于，為了得到反式含量占優(yōu)的4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸，用了價(jià)格昂貴的二氧化鉑催化劑，而這種催化劑不可循環(huán)使用，并且順式產(chǎn)物和反式產(chǎn)物的溶解度相差不是特別明顯，需要重結(jié)晶多次才能得到純的產(chǎn)品，導(dǎo)致收率很低，這種方法不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸作為一種醫(yī)藥中間體，應(yīng)用于許多藥物的合成，僅以此法生產(chǎn)的反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸不足以滿足市場(chǎng)需要。
因此，發(fā)明人提出了一個(gè)更能適應(yīng)大規(guī)模生產(chǎn)的一種反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸的制備方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
發(fā)明目的：為了實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，解決短時(shí)間內(nèi)無(wú)法大批量制得高純度反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸的問題，本發(fā)明提出了一種反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸的制備方法。
技術(shù)方案：為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸的制備方法，具體技術(shù)方案如下：
步驟一：將反式-4-boc-氨基環(huán)己烷甲酸溶于四氫呋喃中，加入硼氫化鈉，然后滴加路易斯酸，還原羧基，得到反式-4-boc-氨基環(huán)己烷甲醇；
步驟二：將反式-4-boc-氨基環(huán)己烷甲醇加入溶劑中，再加入一定量的傅酸劑，最后加入適量的磺酰氯，產(chǎn)生大量白色沉淀。過濾出白色沉淀，濾液濃縮得到反式-4-boc-氨基環(huán)己烷甲醇磺酸酯；
步驟三：將反式-4-boc-氨基環(huán)己烷甲醇磺酸酯溶于溶劑中，加入氰化物，一定溫度下反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)液濃縮，水洗，萃取，得到反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙氰；
步驟四：反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙氰溶于水，加入堿液，加熱反應(yīng)24小時(shí)，濃鹽酸調(diào)ph至2-3，析出白色固體，即反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸。
一種反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸的制備方法，其中還原反應(yīng)使用的還原劑為硼氫化鈉；
路易斯酸為三氯化鋁，氯化鈣，三氟化硼中的一種；所用磺酰氯為甲基磺酰氯，苯磺酰氯中的一種；
所用的氰化物為氰化鈉，氰化鉀中的一種；
所用的堿液為氫氧化鈉，氫氧化鉀中的一種。
有益效果：本發(fā)明公開了一種反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸的制備方法，其有益效果是：
1、本發(fā)明提出的制備方法，避免了使用價(jià)格高昂的二氧化鉑作催化劑，節(jié)約了生產(chǎn)成本。
2、本發(fā)明避免了在兩種溶解度相似的化合物之間使用重結(jié)晶的方法，得到純度更高的反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸。
3、本發(fā)明提出的反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸的制備方法與用重結(jié)晶方法制備的反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸相比，節(jié)省了時(shí)間，提高了生產(chǎn)效率。
4、本發(fā)明提出的反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸的制備方法更便利于機(jī)械化大規(guī)模生產(chǎn)，為擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模提供了必要的技術(shù)條件。
5、本發(fā)明提出的反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸的制備方法使用的試劑避免帶入雜質(zhì)，保證了生產(chǎn)過程中產(chǎn)物的純度。
附圖說明
圖1為本發(fā)明的實(shí)施流程示意圖。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施方式，進(jìn)一步說明本發(fā)明。
如圖1所示
反式-4-boc-氨基環(huán)己烷甲醇的制備
在50l反應(yīng)釜中，加入5公斤反式-4-boc-氨基環(huán)己烷甲酸，20公斤四氫呋喃，10公斤硼氫化鈉。控制溫度，攪拌下分批加入15升1m三氟化硼乙醚溶液?？刂茰囟仍?-10度，反應(yīng)1個(gè)小時(shí)，后升至30度，反應(yīng)5個(gè)小時(shí)。濃縮掉溶劑，加入水，攪拌，析出固體，過濾，得到3.5公斤反式-4-boc-氨基環(huán)己烷甲醇
反式-4-boc-氨基環(huán)己烷甲醇甲磺酸酯的制備
將3.5公斤反式-4-boc-氨基環(huán)己烷甲醇，10l二氯甲烷加入到50l反應(yīng)釜中，開啟攪拌，待全部固體溶解后，降溫至0度，加入5公斤三乙胺，分批加入4.8公斤甲基磺酰氯。攪拌一小時(shí)，產(chǎn)生大量白色固體(三乙胺鹽酸鹽)。過濾出固體，濾液加入到10l飽和氯化鈉洗滌，加入無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得到4公斤反式-4-boc-氨基環(huán)己烷甲醇甲磺酸酯，純度98％。
反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙腈的制備
在50l反應(yīng)釜中，加入4公斤反式-4-boc-氨基環(huán)己烷甲醇甲磺酸酯，20公斤四氫呋喃，2公斤氰化鈉。升溫至60度，反應(yīng)5個(gè)小時(shí)。濃縮掉溶劑，加入水和乙酸乙酯，攪拌，萃取，干燥，濃縮得到3公斤反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙腈，純度99％。
反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸的制備
在50l反應(yīng)釜中，加入3公斤反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙腈，15公斤水，2公斤氫氧化鈉。升溫至80度，反應(yīng)24個(gè)小時(shí)。降溫至0度，加入3n濃鹽酸，調(diào)ph值至2-3，析出白色固體，過濾，烘干，得2.8公斤反式-4-boc-氨基環(huán)己烷乙酸，純度99％。
以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出：對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。