本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及吲哚甲酰胺類化合物及其作為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑應(yīng)用和制備方法。

背景技術(shù)：

惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，因其引起的死亡率占所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。而肺癌是一種當(dāng)今全球發(fā)病率和病死率均呈迅速上升態(tài)勢的肺部惡性腫瘤，絕大多數(shù)肺癌均起源于支氣管粘膜上皮。肺癌的分類方法很多，根據(jù)不同的分類方法，肺癌可分為不同的類型。根據(jù)肺癌細(xì)胞的分化程度和形態(tài)特征，目前將肺癌分為兩大類，即非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer,nsclc)和小細(xì)胞肺癌(smallcelllungcancer,sclc)，前者可以再分為鱗狀上皮細(xì)胞癌(簡稱鱗癌,squamous-cellcarcinoma,scc)、腺癌(adenopcarcinoma,ac)、大細(xì)胞未分化癌(簡稱大細(xì)胞癌,largecellcarcinoma)以及其他組織類型。肺癌患者中，約85％為nsclc，其中腺癌是nsclc的主要組織類型，nsclc患者5年生存率仍低于15％。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者中存在著大量的表皮生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的失調(diào)和表皮生長因子受體酪氨酸激酶的過度表達(dá)。

表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,egfr)，亦稱erbb受體，是一類迄今為止研究得比較多的酪氨酸激酶(proteintyrosinekinases,ptks)，其主要成員有egfr(her-1/erbb-1)、her-2(erbb-2/neu)、her-3(erbb-3)、her-4(erbb-4)，它們定位于細(xì)胞膜上，具有相似的結(jié)構(gòu)特征。egfr是由1186個氨基酸殘基組成的n端糖基化的單鏈跨膜糖蛋白，無亞單位結(jié)構(gòu)，分子量為170kd，包括：n端的胞外(ecd)區(qū)，由621個氨基酸殘基組成，含配體結(jié)合位點，包括i、ii、iii、iv四個亞區(qū)；跨膜(tm)區(qū)，由23個氨基酸殘基組成；c端的胞內(nèi)區(qū)，由542個氨基酸殘基構(gòu)成，含有一個酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，包括近膜(jm)區(qū)、酪氨酸激酶(tk)區(qū)，c-末端等三個亞區(qū)。細(xì)胞的正常生長依賴于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)，近年來，研究者們發(fā)現(xiàn)，egfr的信號傳導(dǎo)途徑直接影響細(xì)胞的凋亡、增殖、分化、遷移和細(xì)胞周期循環(huán)環(huán)節(jié)，與腫瘤的形成和惡化明顯有一定關(guān)聯(lián)。已證實，egfr家族與配體結(jié)合后，使受體同源或異源二聚化或寡聚化，可激活其酪氨酸激酶，使自身酪氨酸殘基磷酸化，進一步引起下游一系列信號通路的活化從而促發(fā)一系列生物學(xué)效應(yīng)，包括基因轉(zhuǎn)錄、蛋白表達(dá)、細(xì)胞分裂與增值等。綜上所述，egfr不僅調(diào)節(jié)細(xì)胞的分裂、增生、分化，而且與腫瘤的進展過程如粘附、侵蝕、細(xì)胞存活等有關(guān)。

大量的研究表明，egfr和/或其一級配體中的任一個的過度表達(dá)或者行為失調(diào)是人類許多實體腫瘤的分子學(xué)特征。近年的研究更是發(fā)現(xiàn)，43％～89％的nsclc患者的肺癌組織標(biāo)本中均檢測出egfr表達(dá)或高表達(dá)，且egfr表達(dá)高的病例惡化進展較快，對放化療治療不敏感。egfr過度表達(dá)時，甚至?xí)璧K細(xì)胞程序死亡，使細(xì)胞的生長調(diào)控失控，細(xì)胞始終處于增生狀態(tài)，最終發(fā)展成為惡性腫瘤。顯而易見，以egfr為靶點的分子靶向治療在nsclc的治療中已顯示出廣闊的前景，設(shè)計并獲得高效、高選擇性的egfr抑制劑成為現(xiàn)階段抗癌研究熱點之一。本發(fā)明即旨在合成胞外配體結(jié)合區(qū)結(jié)合良好的小分子配體，從而抑制胞內(nèi)酪氨酸激酶活性區(qū)，抑制酶的催化活性和酪氨酸自磷酸化，進而抑制細(xì)胞周期進程、血管生成和腫瘤的轉(zhuǎn)移等。

現(xiàn)有的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等，均存在著腹瀉、皮疹、瘙癢等皮膚反應(yīng)，及可能的頭痛、心臟qt間期延長和生物利用度降低等。

本發(fā)明所述化合物作為全新結(jié)構(gòu)類型的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，具有結(jié)構(gòu)類型新穎，藥效作用與現(xiàn)有藥物相當(dāng)或優(yōu)于現(xiàn)有藥物的特點，可用于治療或預(yù)防與表皮生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)引起的相關(guān)疾病如小細(xì)胞肺癌，鱗癌，腺癌，大細(xì)胞癌，結(jié)腸直腸癌、乳腺癌，卵巢癌，腎細(xì)胞癌，具有良好的應(yīng)用價值和開發(fā)應(yīng)用前景。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一種如式i所示的化合物、其前體藥物和藥物活性代謝物以及其藥學(xué)上可接受的鹽，并提供了其在制備預(yù)防和治療egfr信號轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

其中

r1可以獨立地選自c1-c4烷基；

r2、r3可以獨立地選自h，c1-c4烷基，芐基或取代芐基，取代或未取代的c1-c4烷氧基苯基；或r2、r3與它們相連的氮原子一起組成5-6元芳基或雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了所連接的氮原子外，還可以含有1-3個n、o或s的雜原子；所述取代基為c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、鹵素；

ar可以獨立地選自取代或未取代的5-6元芳基，取代或未取代的c1-c4烷氧基苯基，取代或未取代的芐基，所述取代基為c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、鹵素；

本發(fā)明優(yōu)選具有如下結(jié)構(gòu)的化合物、其前體藥物和藥物活性代謝物以及其藥學(xué)上可接受的鹽，

r1可以獨立地選自c1-c4烷基；

r2、r3可以獨立選自h，c1-c4烷基，芐基或取代芐基，取代或未取代的c1-c4烷氧基苯基；或r2、r3與它們相連的氮原子一起組成6元芳基或雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了所連接的氮原子外，還可以含有1個o原子；所述取代基為c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、鹵素；

ar可以獨立地選自取代或未取代的5-6元芳基，取代或未取代的c1-c4烷氧基苯基，取代或未取代的芐基；

本發(fā)明優(yōu)選具有如下結(jié)構(gòu)的化合物、其前體藥物和藥物活性代謝物以及其藥學(xué)上可接受的鹽,

r1可以獨立地選自c1-c4烷基；

r2、r3可以獨立地選自h，c1-c4烷基；或與它們相連的氮原子一起組成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-嗎啉基，2-(4-嗎啉基)乙基，3-(4-嗎啉基)丙基，芐胺基或取代芐胺基，苯胺基或取代苯胺基，或2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺；

ar可以獨立地選自取代或未取代的5-6元芳基，取代或未取代的c1-c4烷氧基苯基，取代或未取代的芐基；

本發(fā)明優(yōu)選具有如下結(jié)構(gòu)的化合物、其前體藥物和藥物活性代謝物以及其藥學(xué)上可接受的鹽，

r1可以獨立地選自c1-c4烷基；

r2、r3可以獨立地選自h，c1-c4烷基；或與它們相連的氮原子一起組成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-嗎啉基，2-(4-嗎啉基)乙基，3-(4-嗎啉基)丙基，芐胺基或取代芐胺基，苯胺基或取代苯胺基，或2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺；

ar可以獨立地選自苯基或取代苯基，呋喃基，芐基或取代芐基，苯氧甲基或取代苯氧甲基，或取代氨基烷基，

本發(fā)明優(yōu)選具有如下結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，

r1可以獨立地選自c1-c4烷基；

r2、r3可以獨立地選自h，c1-c4烷基；或與它們相連的氮原子一起組成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-嗎啉基，2-(4-嗎啉基)乙基，3-(4-嗎啉基)丙基，芐胺基或取代芐胺基，苯胺基或取代苯胺基，或2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基；

ar可以獨立地選自苯基或取代苯基，呋喃基，芐基或取代芐基，苯氧甲基或取代苯氧甲基，或取代氨基烷基。

進一步地，本發(fā)明優(yōu)選具有如下的結(jié)構(gòu)的化合物、其前體藥物和藥物活性代謝物以及其藥學(xué)上可接受的鹽，

r1可以獨立地選自c1-c4烷基；

r2、r3可以獨立地地選自h，c1-c4烷基；或與它們相連的氮原子一起組成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-嗎啉基，2-(4-嗎啉基)乙基，3-(4-嗎啉基)丙基，芐胺基，4-氟苯胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基，4-甲氧基苯胺基，或2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基；

ar可以獨立地選自苯基、4-氟苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2-呋喃基，(2-甲氧基苯氧基)甲基，3,4-二甲氧基芐基，(4-嗎啉基)甲基，或2-(4-嗎啉基)乙基。

“藥物可接受的鹽”指保留了式i化合物的生物效力和性質(zhì)，并與合適的非毒性有機或無機酸或有機或無機堿形成的常規(guī)酸加成鹽或堿加成鹽。酸加成鹽的實例包括醋酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，撲酸鹽，果膠酯酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。堿鹽包括銨鹽，堿金屬鹽，例如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣和鎂鹽，有機堿的鹽，例如二環(huán)己胺鹽，n-甲基-d-葡糖胺鹽，和氨基酸的鹽，例如精氨酸，賴氨酸等，而且，堿性含氮基團可以用這樣的試劑季銨化，例如低級烷基鹵化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；長鏈鹵化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂?；穆?，溴和碘化物；芳烷基鹵化物，如芐基和苯乙基的溴化物等。優(yōu)選用于生成酸加成鹽的酸包括鹽酸和醋酸。

“藥學(xué)上可接受的”如藥學(xué)上可接受的載體、賦型劑、前體藥物等，指藥理學(xué)上可接受的、并對給藥具體化合物的患者基本上無毒性。

“藥學(xué)活性代謝物”指藥學(xué)上可接受并有效的式i化合物的代謝產(chǎn)物。

本發(fā)明也涉及抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶的藥用組合物，該組合物含有式i化合物或衍生物或其藥學(xué)上適用的酸加成鹽以及藥學(xué)上適用的載體。

本發(fā)明化合物可以通過不同的方法給患者服用，例如以膠囊劑或片劑口服，以無菌溶液劑或混懸劑給藥，并且在某些情況下，可以以溶液劑形式靜脈注射?？梢詫⒈景l(fā)明的游離堿化合物以其藥學(xué)上適用的酸加成鹽形式進行配制和服用。

具體實施方式

如下反應(yīng)流程概括了制備本發(fā)明化合物的合成步驟。

以下述實例詳細(xì)敘述本發(fā)明。但是，應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明不限于具體敘述的下述實例。

實施例1：3-取代胺基-2-丁烯酸乙酯的合成

合成通法：將乙酰乙酸乙酯(15.01g,0.12mol)置于100ml茄形瓶中，攪拌下緩慢滴加取代胺水溶液0.36mol，滴加完畢后室溫條件下繼續(xù)反應(yīng)3h，靜置分層，有機相水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，下一步備用。

(1)3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯的合成

按照合成通法，得到淡黃色液體15.08g，收率：91.4％。

(2)3-乙胺基-2-丁烯酸乙酯的合成

按照合成通法，得到無色液體16.31g，收率：86.5％。

實施例2：1-烷基-2-甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-羧酸乙酯的合成

合成通法：將對苯醌(11.89g,0.11mol)和丙酮120ml置于250ml茄形瓶中，攪拌下滴加上步制得中間體3-取代胺基-2-丁烯酸乙酯0.11mol，滴加完畢后控溫30℃繼續(xù)反應(yīng)2h，蒸除溶劑，產(chǎn)物粗品丙酮重結(jié)晶。

(1)1,2-二甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-羧酸乙酯的合成

按照合成通法，得到白色色固體18.92g，收率：73.7％,m.p.:208-210℃(lit.:208-209℃).esi-ms,m/z:calcd.233.11(m⁺)；found234.1([m+h]⁺),356.1([m+na]⁺)。

(2)2-甲基-1-乙基-5-羥基-1h-吲哚-3-羧酸乙酯的合成

按照合成通法，得到黃色固體20.89g，收率：76.8％,m.p.:184-186℃(lit.:184-185℃).esi-ms,m/z:calcd.247.12(m⁺)；found248.1([m+h]⁺),270.1([m+na]⁺)。

實施例3：1-烷基-2-甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酸的合成

合成通法：將1-烷基-2-甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-羧酸乙酯0.043mol、氫氧化鈉(17.15g,0.43mol)、乙醇100ml及水50ml置于250ml茄形瓶中，加熱回流反應(yīng)12h，反應(yīng)液涼至室溫，用6mol/l的鹽酸水溶液調(diào)ph＝2，析出大量固體，抽濾，產(chǎn)物粗品以乙醇重結(jié)晶。

(1)1,2-二甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酸的合成

按照合成通法，得到黃色固體6.79g，收率76.98％,m.p.:216-217℃；esi-ms,m/z:calcd.205.07(m⁺)；found204.1([m-h]^-)；¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.76(s,1h),8.84(s,1h),7.38(d,j＝2.3hz,1h),7.25(d,j＝8.7hz,1h),6.63(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),3.63(s,3h),2.65(s,3h)。

(2)2-甲基-1-乙基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酸的合成

按照合成通法，得到黃色固體5.11g，收率：58.27％,m.p.:221-223℃；esi-ms,m/z:calcd.219.09(m⁺)；found218.1([m-h]^-)；¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.76(s,1h),8.84(s,1h),7.38(d,j＝2.3hz,1h),7.26(d,j＝8.7hz,1h),6.62(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),4.13(q,j＝7.1hz,2h),2.66(s,3h),1.21(t,j＝7.1hz,3h)。

實施例4：n-芐基-1-烷基-2-甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酰胺的合成

合成通法：將1-烷基-2-甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酸0.020mol、芐胺(6.42g,0.060mol)、n,n-二甲基甲酰胺10ml和二氯甲烷100ml置于250ml茄形瓶中，依次將hobt(4.05g,0.030mol)、三乙胺(6.07g,0.060mol)、edci(5.75g,0.030mol)分別加入其中，室溫攪拌反應(yīng)16h，反應(yīng)液以2mol/l鹽酸水溶液和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，加入大量水?dāng)嚢枋刮龀龉腆w，抽濾，產(chǎn)物粗品乙醇重結(jié)晶。

(1)n-芐基-1,2-二甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酰胺的合成

按照合成通法，得到白色固體3.41g，收率58.0％,m.p.:211-213℃；esi-ms,m/z:calcd.294.14(m⁺)；found295.1([m+h]⁺),317.1([m+na]⁺).；¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.81(s,1h),7.94(d,j＝2.3hz,1h),7.37(d,j＝8.6hz,1h),7.36–7.22(m,5h),7.16(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),4.47(d,j＝6.0hz,2h),3.61(s,3h),2.56(s,3h)。

(2)n-芐基-2-甲基-1-乙基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酰胺的合成

按照合成通法，得到黃色固體3.62g，收率58.8％,m.p.:189-190℃；esi-ms,m/z:calcd.308.15(m⁺)；found309.2([m+h]⁺)；¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.81(s,1h),7.94(d,j＝2.3hz,1h),7.35(d,j＝8.7hz,1h),7.34–7.23(m,5h),7.15(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),4.46(d,j＝6.0hz,2h),4.11(q,j＝7.1hz,2h),2.56(s,3h),1.20(t,j＝7.1hz,3h)。

實施例5：n-(4-氟芐基)-1-烷基-2-甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酰胺的合成

合成通法：將1-烷基-2-甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酸0.020mol、4-氟芐胺(7.51g,0.060mol)、n,n-二甲基甲酰胺10ml和二氯甲烷100ml置于250ml茄形瓶中，依次將hobt(4.05g,0.030mol)、三乙胺(6.07g,0.060mol)、edci(5.75g,0.030mol)分別加入其中，室溫攪拌反應(yīng)16h，反應(yīng)液以2mol/l鹽酸水溶液和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，加入大量水?dāng)嚢枋刮龀龉腆w，抽濾，產(chǎn)物粗品乙醇重結(jié)晶。

(1)n-(4-氟芐基)-1,2-二甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酰胺的合成

按照合成通法，得到白色固體4.56g，收率73.0％,m.p.:217-218℃；esi-ms,m/z:calcd.312.13(m⁺)；found313.1([m+h]⁺),335.1([m+na]⁺).；¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.82(s,1h),7.95(d,j＝2.4hz,1h),7.39(dd,j＝8.4,5.7hz,2h),7.24(d,j＝8.7hz,1h),7.18–7.11(m,3h),4.44(d,j＝6.0hz,2h),3.62(s,3h),2.56(s,3h)。

(2)n-(4-氟芐基)-2-甲基-1-乙基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酰胺的合成

按照合成通法，得到黃色固體4.81g，收率73.7％,m.p.:167-168℃；esi-ms,m/z:calcd.326.14(m⁺)；found327.1([m+h]⁺),349.1([m+na]⁺).；¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.81(s,1h),7.94(d,j＝2.3hz,1h),7.28(dd,j＝8.5,5.6hz,2h),7.16(d,j＝8.7hz,1h),7.11–6.96(m,3h),4.56(d,j＝5.8hz,2h),4.07(q,j＝7.2hz,2h),2.67(s,3h),1.30(t,j＝7.2hz,3h)。

實施例6：n-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1-烷基-2-甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酰胺的合成

合成通法：將1-烷基-2-甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酸0.020mol、鄰甲氧基苯氧乙胺(12.16g,0.060mol)、n,n-二甲基甲酰胺10ml和二氯甲烷100ml置于250ml茄形瓶中，再依次將hobt(4.05g,0.030mol)、三乙胺(6.07g,0.060mol)、edci(5.75g,0.030mol)分別加入其中，室溫攪拌反應(yīng)16h，反應(yīng)液以2mol/l鹽酸水溶液和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，加入大量水?dāng)嚢枋刮龀龉腆w，抽濾，產(chǎn)物粗品乙醇重結(jié)晶。

(1)n-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1,2-二甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酰胺的合成

按照合成通法，得到白色固體5.89g，收率83.2％,m.p.:193-195℃；esi-ms,m/z:calcd.354.16(m⁺)；found355.2([m+h]⁺),377.2([m+na]⁺).；¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.80(s,1h),7.23(d,j＝8.7hz,1h),7.15(d,j＝2.2hz,1h),7.07–6.94(m,2h),6.94–6.84(m,2h),6.64(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),4.09(t,j＝6.3hz,2h),3.69(dd,j＝10.5,6.4hz,2h)3.74(s,3h),3.61(s,3h),2.56(s,3h)。

(2)n-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-甲基-1-乙基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酰胺的合成

按照合成通法，得到白色固體6.40g，收率87.0％,m.p.:153-155℃；esi-ms,m/z:calcd.368.17(m⁺)；found369.2([m+h]⁺),391.2([m+na]⁺).；¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.79(s,1h),7.23(d,j＝8.7hz,1h),7.14(d,j＝2.1hz,1h),7.05–6.93(m,2h),6.92–6.84(m,2h),6.63(dd,j＝8.7,2.2hz,1h),4.09(dd,j＝11.6,6.4hz,2h),3.73(s,3h),3.60(q,j＝6.1hz,2h),3.47–3.37(m,2h),2.55(s,3h),1.04(t,j＝7.0hz,3h)。

實施例7：n-[3-(4-嗎啉基)丙基]-1-烷基-2-甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酰胺的合成

合成通法：將1-烷基-2-甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酸0.020mol、胺丙基嗎啉(8.65g,0.060mol)、n,n-二甲基甲酰胺10ml和二氯甲烷100ml置于250ml茄形瓶中，再依次將hobt(4.05g,0.030mol)、三乙胺(6.07g,0.060mol)、edci(5.75g,0.030mol)分別加入其中，室溫攪拌反應(yīng)16h，反應(yīng)液以2mol/l鹽酸水溶液和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，加入大量水?dāng)嚢枋刮龀龉腆w，抽濾，產(chǎn)物粗品乙醇重結(jié)晶。

(1)n-[3-(4-嗎啉基)丙基]-1,2-二甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酰胺的合成

按照合成通法，得到白色固體3.20g，收率48.3％,m.p.:180-182℃；esi-ms,m/z:calcd.331.42(m⁺)；found332.4([m+h]⁺),354.4([m+na]⁺).；¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.81(s,1h),7.22(d,j＝8.7hz,1h),7.10(d,j＝2.0hz,1h),6.64(dd,j＝8.7,2.2hz,1h),3.60(s,3h),3.54(t,j＝4.4hz,4h),3.29(dd,j＝12.6,6.6hz,2h),2.54(s,3h),2.36(t,j＝6.8hz,6h),1.70(p,j＝6.9hz,2h)。

(2)n-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-甲基-1-乙基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酰胺的合成

按照合成通法，得到白色固體2.89g，收率41.9％,m.p.:165-166℃；esi-ms,m/z:calcd.345.21(m⁺)；found346.2([m+h]⁺),368.2([m+na]⁺).；¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.23(d,j＝8.7hz,1h),7.11(d,j＝2.1hz,1h),6.64(dd,j＝8.7,2.2hz,1h),4.10(q,j＝7.0hz,2h),3.54(t,j＝4.4hz,4h),3.29(dd,j＝12.7,6.6hz,2h),2.55(s,3h),2.38(t,j＝6.6hz,6h),1.70(p,j＝6.9hz,2h),1.20(t,j＝7.1hz,3h)。

實施例8：n-(呋喃-2-甲基)-1-烷基-2-甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酰胺的合成

合成通法：將1-烷基-2-甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酸0.020mol、呋喃甲胺(5.83g,0.060mol)、n,n-二甲基甲酰胺10ml和二氯甲烷100ml置于250ml茄形瓶中，依次將hobt(4.05g,0.030mol)、三乙胺(6.07g,0.060mol)、edci(5.75g,0.030mol)分別加入其中，室溫攪拌反應(yīng)16h，反應(yīng)液以2mol/l鹽酸水溶液和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，加入大量水?dāng)嚢枋刮龀龉腆w，抽濾，產(chǎn)物粗品以乙醇重結(jié)晶。

(1)n-(呋喃-2-甲基)-1,2-二甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酰胺的合成

按照合成通法，得到黃色固體4.23g，收率74.5％,m.p.:207-208℃；esi-ms,m/z:calcd.284.12(m⁺)；found285.2([m+h]⁺),307.2([m+na]⁺).；¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.82(s,1h),7.84(d,j＝5.6hz,1h),7.24(d,j＝8.7hz,1h),7.12(d,j＝2.1hz,1h),6.64(dd,j＝8.7,2.2hz,1h),6.41(dd,j＝5.6,2.8hz,1h),6.26(d,j＝2.8hz,1h),4.45(d,j＝5.8hz,2h),3.62(s,3h),2.55(s,3h)。

(2)n-(呋喃-2-甲基)-2-甲基-1-乙基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酰胺的合成

按照合成通法，得到白色固體4.62g，收率77.5％,m.p.:191-192℃；esi-ms,m/z:calcd.298.13(m⁺)；found299.1([m+h]⁺),321.1([m+na]⁺).；¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.82(s,1h),7.58(d,j＝5.5hz,1h),7.25(d,j＝8.7hz,1h),7.12(d,j＝2.2hz,1h),6.64(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),6.41(dd,j＝5.5,2.9hz,1h),6.27(d,j＝2.9hz,1h),4.45(d,j＝5.8hz,2h),4.12(q,j＝7.1hz,2h),2.55(s,3h),1.21(t,j＝7.1hz,3h)。

實施例9：n-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-1-烷基-2-甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酰胺的合成

合成通法：將1-烷基-2-甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酸0.020mol、3,4-二甲氧基苯乙胺(10.87g,0.060mol)、n,n-二甲基甲酰胺10ml和二氯甲烷100ml置于250ml茄形瓶中，再依次將hobt(4.05g,0.030mol)、三乙胺(6.07g,0.060mol)、edci(5.75g,0.030mol)分別加入其中，室溫攪拌反應(yīng)16h，反應(yīng)液以2mol/l鹽酸水溶液和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，加入大量水?dāng)嚢枋刮龀龉腆w，抽濾，產(chǎn)物粗品以乙醇重結(jié)晶。

(1)n-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-1,2-二甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酰胺的合成

按照合成通法，得到白色固體5.98g，收率81.2％,m.p.:216-218℃；esi-ms,m/z:calcd.368.17(m⁺)；found369.2([m+h]⁺),391.2([m+na]⁺).；¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.62(d,j＝8.6hz,1h),7.49(s,1h),7.26(d,j＝7.8hz,2h),7.17(d,j＝8.1hz,1h),7.03(d,j＝8.7hz,1h),4.12(s,3h),4.11(s,3h),4.00(s,3h),3.87(dd,j＝13.1,6.5hz,2h),3.19(t,j＝7.2hz,2h),2.90(s,3h)。

(2)n-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-1-乙基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酰胺的合成

按照合成通法，得到白色固體6.13g，收率80.2％,m.p.:195-196℃；esi-ms,m/z:calcd.382.19(m⁺)；found383.2([m+h]⁺),405.2([m+na]⁺).；¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.19(s,1h),7.65(d,j＝8.7hz,1h),7.50(d,j＝2.1hz,1h),7.29(d,j＝8.3hz,2h),7.19(d,j＝8.1hz,1h),7.05(dd,j＝8.7,2.2hz,1h),4.52(q,j＝7.0hz,2h),4.15(s,3h),4.13(s,3h),3.88(dd,j＝13.9,6.5hz,2h),3.21(t,j＝7.4hz,2h),2.92(s,3h),1.61(t,j＝7.1hz,3h)。

實施例10：n-芐基-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z01)的合成

將氯乙酰基二乙胺(2.38g,0.016mol)、n-芐基-1,2-二甲基-5-羥基-1h-吲哚-3-甲酰胺(0.89g,0.0030mol)、無水碳酸鉀(4.28g,0.031mol)、碘化鉀(0.05g,0.00031mol)及n,n-二甲基甲酰胺20ml置于100ml茄形瓶中，控溫80℃反應(yīng)16h，反應(yīng)液涼至室溫并將其傾入250ml水中，攪拌3h，抽濾得黃色固體，經(jīng)硅膠柱層析分離(v(石油醚):v(乙酸乙酯)＝5:1)得到白色粉末0.87g，收率：71.3％。m.p.:119-120℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3444.3,2927.6,1660.6,1620.2,1431.2,1383.6,1257.3,1190.8,1085.3,834.3,776.2,745.1,701.8；esi-ms,m/z:calcd.407.22(m⁺)；found408.3([m+h]⁺),430.2([m+na]⁺),446.2([m+k]⁺).；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.43(d,j＝2.3hz,1h),7.37–7.27(m,5h),7.21(d,j＝8.9hz,1h),6.91(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),4.71(d,j＝5.7hz,2h),4.66(s,2h),3.66(s,3h),3.38(dd,j＝7.1,2.9hz,2h),3.35(dd,j＝7.1,2.9hz,2h),2.72(s,2h),1.17(t,j＝7.1hz,3h),1.11(t,j＝7.1hz,3h)。

實施例11：n-芐基-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z02)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.62g，收率：49.2％。m.p.:105-106℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3434.3,2925.2,1661.7,1617.5,1530.2,1478.3,1347.7,1259.2,1189.2,1139.2,1082.9,835.4,756.0,704.4；esi-ms,m/z:calcd.421.24(m⁺)；found422.3([m+h]⁺),444.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.43(d,j＝2.3hz,1h),7.36–7.27(m,5h),7.21(d,j＝8.9hz,1h),6.90(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),4.71(d,j＝5.7hz,2h),4.65(s,2h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.36(q,j＝7.0hz,4h),2.72(s,3h),1.33(t,j＝7.2hz,3h),1.17(t,j＝7.1hz,3h),1.11(t,j＝7.1hz,3h)。

實施例12：n-芐基-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z03)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體1.08g，收率：82.4％。m.p.:123-125℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3349.0,2964.9,2871.1,1656.2,1484.3,1382.6,1270.8,1190.0,1143.3,1084.6,926.2,839.0,798.2,741.2,697.8；esi-ms,m/z:calcd.435.25(m⁺)；found436.2([m+h]⁺),458.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.43(d,j＝2.3hz,1h),7.38–7.26(m,5h),7.20(d,j＝8.9hz,1h),6.90(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),4.71(d,j＝5.7hz,2h),4.67(s,2h),3.66(s,3h),3.26(q,j＝7.0hz,4h),2.72(s,2h),1.56–1.48(m,4h),0.89(t,j＝7.4hz,3h),0.84(t,j＝7.4hz,3h)。

實施例13：n-芐基-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z04)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體1.07g，收率：79.3％。m.p.:129-130℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3444.2,2930.3,1657.5,1618.2,1482.3,1383.6,1272.0,1193.7,1145.4,1090.3,795.4,698.8；esi-ms,m/z:calcd.449.27(m⁺)；found450.2([m+h]⁺),472.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.42(d,j＝2.2hz,1h),7.37–7.27(m,5h),7.20(d,j＝8.9hz,1h),6.89(dd,j＝8.9,2.3hz,1h),4.70(d,j＝5.8hz,2h),4.67(s,2h),4.11(q,j＝7.1hz,2h),3.29–3.21(m,4h),2.71(s,3h),1.60–1.52(m,4h),1.34(t,j＝7.3hz,3h),0.89(t,j＝7.4hz,3h),0.84(t,j＝7.4hz,3h)。

實施例14：n-芐基-5-(2-二異丁胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z05)的合成

參照實施例10的合成方法，得到黃色固體1.12g，收率：80.6％。m.p.:105-106℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3425.2,2919.0,2850.0,1621.9,1485.5,1384.5,1194.7,1120.5,821.2,778.6,697.9；esi-ms,m/z:calcd.463.28(m⁺)；found464.3([m+h]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.43(d,j＝2.3hz,1h),7.38–7.27(m,5h),7.19(d,j＝8.9hz,1h),6.90(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),4.71(d,j＝5.6hz,2h),4.70(s,2h),3.65(s,3h),3.20–3.11(m,2h),2.72(s,3h),1.29–1.25(m,4h),0.92(d,j＝6.7hz,6h),0.78(t,j＝6.7hz,6h)。

實施例15：n-芐基-5-(2-二異丁胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z06)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.75g，收率：52.4％。m.p.:101-103℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3423.1,2959.1,2920.8,1656.7,1621.6,1543.7,1484.8,1422.4,1384.8,1209.4,1143.3,1091.9,817.5,744.8,698.8；esi-ms,m/z:calcd.477.30(m⁺)；found478.4([m+h]⁺),500.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.43(d,j＝2.3hz,1h),7.38–7.25(m,5h),7.20(d,j＝8.9hz,1h),6.89(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),4.71(d,j＝5.8hz,2h),4.66(s,2h),4.12(q,j＝7.1hz,2h),3.21–3.14(m,4h),2.72(s,3h),2.02–1.67(m,4h),1.33(t,j＝7.1hz,3h),0.92(d,j＝6.7hz,6h),0.79(t,j＝6.7hz,6h)。

實施例16：n-芐基-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z07)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.86g，收率：68.3％。m.p.:78-80℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3429.6,2923.2,2853.6,1641.2,1618.1,1488.8,1440.1,1212.0,1163.4,1082.8,1017.8,874.0,699.6；esi-ms,m/z:calcd.419.22(m⁺)；found420.4([m+h]⁺),442.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.43(d,j＝2.4hz,1h),7.38–7.26(m,5h),7.20(d,j＝8.9hz,1h),6.91(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),4.71(d,j＝5.8hz,1h),4.66(s,2h),3.66(s,3h),3.52(t,j＝5.3hz,2h),3.45(t,j＝5.0hz,2h),2.72(s,3h),1.61-1.53(m,6h)。

實施例17：n-芐基-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z08)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.83g，收率：58.0％。m.p.:89-90℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3551.3,3404.6,3336.9,1646.8,1613.0,1546.0,1488.7,1419.9,1384.5,1214.2,1164.4,1977.0,984.4,850.0,806.9,727.7,695.2；esi-ms,m/z:calcd.433.24(m⁺)；found434.7([m+h]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.43(d,j＝2.3hz,1h),7.38–7.25(m,5h),7.21(d,j＝8.9hz,1h),6.90(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),4.71(d,j＝5.7hz,2h),4.66(s,2h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.52(t,j＝5.3hz,2h),3.44(t,j＝5.0hz,2h),2.71(s,3h),1.66–1.48(m,6h),1.33(t,j＝7.2hz,3h)。

實施例18：n-芐基-5-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z09)的合成

參照實施例10的合成方法，得到黃色固體0.78g，收率：61.9％。m.p.:110-112℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3442.6,2856.0’1653.8,1483.8,1384.1,1274.2,1207.7,1162.8,1031.3,923.2,850.8,698.4；esi-ms,m/z:calcd.421.20(m⁺)；found422.2([m+h]⁺),444.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.44(d,j＝2.3hz,1h),7.38–7.27(m,5h),7.21(d,j＝8.9hz,1h),6.89(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),4.71(d,j＝5.7hz,2h),4.68(s,2h),3.67(s,3h),3.63–3.57(m,8h),2.72(s,3h)。

實施例19：n-芐基-5-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z10)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體1.08g，收率：82.4％。m.p.:161-162℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3338.5,2969.3,2931.8,1663.5,1546.4,1481.6,1440.8,1279.5,1196.4,1161.6,1112.1,1035.4,970.1,851.3,758.6,707.8；esi-ms,m/z:calcd.435.22(m⁺)；found436.7([m+h]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.44(d,j＝2.3hz,1h),7.38–7.27(m,5h),7.22(d,j＝8.8hz,1h),6.88(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),4.71(d,j＝5.4hz,2h),4.67(s,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.64–3.52(m,8h),2.72(s,3h),1.34(t,j＝7.2hz,3h)。

實施例20：n-芐基-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z11)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.99g，收率：66.0％。m.p.:180-181℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3426.8,2923.0,2852.3,1628.8,1384.4,1253.4,1124.5,777.8,618.2；esi-ms,m/z:calcd.501.23(m⁺)；found502.4([m+h]⁺),524.4([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.40(d,j＝2.3hz,1h),7.38–7.27(m,5h),7.22(d,j＝8.9hz,1h),6.90–6.81(m,5h),4.68(d,j＝5.6hz,2h),4.50(s,2h),4.10(t,j＝5.1hz,2h),3.76(s,3h),3.74–3.71(m,2h),3.66(s,3h),2.72(s,3h)。

實施例21：n-芐基-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z12)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體1.43g，收率：92.3％。m.p.:157-159℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3455.6,2922.3,1686.6,1619.2,1508.6,1482.9,1384.0,1253.7,1209.9,1127.8,1027.1,975.5,745.5,698.1；esi-ms,m/z:calcd.515.24(m⁺)；found516.3([m+h]⁺),538.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.40(d,j＝2.4hz,1h),7.38–7.27(m,5h),7.23(d,j＝8.8hz,1h),6.89–6.84(m,5h),4.68(d,j＝5.7hz,2h),4.50(s,2h),4.14–4.09(m,4h),3.76(s,3h),3.73(t,j＝5.3hz,2h),2.72(s,3h),1.34(t,j＝7.2hz,3h)。

實施例22：n-(4-氟芐基)-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z13)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.86g，收率：67.2％。m.p.:133-134℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3442.8,2972.6,2931.4,1658.0,1619.9,1487.1,1383.6,1218.2,1143.2,1086.9,974.6,822.1,757.6,568.6；esi-ms,m/z:calcd.425.21(m⁺)；found426.3([m+h]⁺),448.4([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.41(dd,j＝8.6,5.4hz,2h),7.29(d,j＝2.3hz,1h),7.21(d,j＝8.9hz,1h),7.03(t,j＝8.7hz,2h),6.91(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),4.68(s,2h),4.66(d,j＝5.6hz,2h),3.66(s,3h),3.37(q,j＝6.9hz,4h),2.72(s,3h),1.17(t,j＝7.1hz,3h),1.10(t,j＝7.1hz,3h)。

實施例23：n-(4-氟芐基)-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z14)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.85g，收率：64.4％。m.p.:135-137℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3423.8,3278.3,2925.4,1646.1,1625.0,1510.1,1482.6,1383.4,1263.2,1207.6,1155.5,1070.6,822.5,791.0,706.7；esi-ms,m/z:calcd.439.23(m⁺)；found440.4([m+h]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.40(dd,j＝8.5,5.5hz,2h),7.29(d,j＝2.3hz,1h),7.21(d,j＝8.9hz,1h),7.02(t,j＝8.7hz,2h),6.89(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),4.66(d,j＝5.8hz,4h),4.11(q,j＝7.2hz,2h),3.38(q,j＝7.1hz,4h),2.71(s,3h),1.32(t,j＝7.2hz,3h),1.17(t,j＝7.1hz,3h),1.10(t,j＝7.1hz,3h)。

實施例24：n-(4-氟芐基)-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z15)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體1.06g，收率：77.9％。m.p.:145-147℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3446.5,2930.0,2360.9,1655.5,1508.8,1484.3,1383.4,1271.9,1190.1,1095.7,819.2,798.4,777.4；esi-ms,m/z:calcd.453.24(m⁺)；found454.4([m+h]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.40(dd,j＝8.7,5.4hz,2h),7.28(d,j＝2.3hz,1h),7.21(d,j＝8.9hz,1h),7.03(t,j＝8.7hz,2h),6.89(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),4.70(s,2h),4.67(d,j＝5.6hz,2h),3.66(s,3h),3.29–3.24(m,4h),2.72(s,3h),1.54–1.47(m,4h),0.90(t,j＝7.4hz,3h),0.83(t,j＝7.4hz,3h)。

實施例25：n-(4-氟芐基)-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z16)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.68g，收率：46.9％。m.p.:120-122℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3304.4,2963.1,2931.9,1658.7,1619.4,1510.7,1483.0,1423.2,1272.9,1207.6,1158.4,1091.3,835.3,794.0,706.7；esi-ms,m/z:calcd.467.26(m⁺)；found468.4([m+h]⁺),490.4([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.40(dd,j＝8.5,5.4hz,2h),7.29(d,j＝2.3hz,1h),7.21(d,j＝8.9hz,1h),7.02(t,j＝8.7hz,2h),6.88(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),4.69(s,2h),4.67(d,j＝5.8hz,2h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.32–3.21(m,4h),2.72(s,3h),1.59–1.49(m,4h),1.33(t,j＝7.2hz,3h),0.90(t,j＝7.4hz,3h),0.83(t,j＝7.4hz,3h)。

實施例26：n-(4-氟芐基)-5-(2-二異丁胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z17)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.88g，收率：61.1％。m.p.:137-139℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3355.2,2961.8,1656.6,1540.3,1485.8,1385.1,1215.7,1145.0,1082.5,821.1,795.3,758.4,712.4,589.9；esi-ms,m/z:calcd.481.27(m⁺)；found482.4([m+h]⁺),504.4([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.41(dd,j＝8.7,5.4hz,2h),7.30(d,j＝2.3hz,1h),7.20(d,j＝8.9hz,1h),7.02(t,j＝8.7hz,2h),6.89(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),4.73(s,2h),4.67(d,j＝5.6hz,2h),3.66(s,3h),3.20–3.13(m,2h),2.72(s,3h),2.01–1.87(m,4h),0.93(d,j＝6.7hz,6h),0.77(t,j＝6.7hz,6h)。

實施例27：n-(4-氟芐基)-5-(2-二異丁胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z18)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.78g，收率：50.7％。m.p.:112-114℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3444.7,3295.3,2960.1,2921.4,1665.1,1631.3,1509.6,1483.6,1384.2,1213.4,1151.4,1090.2,842.8,821.8,796.1,749.7,691.1；esi-ms,m/z:calcd.495.29(m⁺)；found496.3([m+h]⁺),518.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.40(dd,j＝8.6,5.4hz,2h),7.30(d,j＝2.3hz,1h),7.20(d,j＝8.9hz,1h),7.02(t,j＝8.7hz,2h),6.88(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),4.73(s,2h),4.66(d,j＝5.9hz,2h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.20–3.15(m,2h),2.71(s,3h),2.08–1.99(m,4h),0.93(d,j＝6.8hz,6h),0.76(t,j＝6.7hz,6h)。

實施例28：n-(4-氟芐基)-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z19)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.56g，收率：42.7％。m.p.:92-94℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3423.8,2920.5,2851.1,1626.7,1509.2,1445.4,1220.0,1156.9,1014.3,874.3,803.4,714.5；esi-ms,m/z:calcd.437.21(m⁺)；found438.4([m+h]⁺),560.4([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.41(dd,j＝8.6,5.4hz,2h),7.29(d,j＝2.4hz,1h),7.21(d,j＝8.9hz,1h),7.03(t,j＝8.7hz,2h),6.90(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),4.69(s,2h),4.67(d,j＝5.8hz,2h),3.66(s,3h),3.51(t,j＝5.2hz,2h),3.45(t,j＝5.1hz,2h),2.72(s,3h),1.55–1.47(m,6h)。

實施例29：n-(4-氟芐基)-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z20)的合成

參照實施例10的合成方法，得到黃色固體0.60g，收率：42.9％。m.p.:126-127℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3513.3,3308.9,2918.1,2849.7,1655.9,1608.0,1544.5,1510.5,1439.8,1231.5,1210.6,1160.6,1087.6,837.8,809.2,771.2,689.3；esi-ms,m/z:calcd.451.23(m⁺)；found452.2([m+h]⁺),474.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.41(dd,j＝8.4,5.5hz,2h),7.28(d,j＝2.3hz,1h),7.21(d,j＝8.8hz,1h),7.02(t,j＝8.7hz,2h),6.89(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),4.68(s,2h),4.66(d,j＝5.9hz,2h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.52(t,j＝5.1hz,2h),3.44(t,j＝5.0hz,2h),2.71(s,3h),1.67–1.52(m,6h),1.33(t,j＝7.2hz,3h)。

實施例30：n-(4-氟芐基)-5-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z21)的合成

參照實施例10的合成方法，得到黃色固體1.07g，收率：81.1％。m.p.:181-182℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3422.9,2919.7,2860.2,1677.1,1627.6,1506.2,1444.1,1214.8,1162.4,1117.0,1032.2,845.3,808.7,720.8；esi-ms,m/z:calcd.439.19(m⁺)；found440.3([m+h]⁺),462.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.41(dd,j＝8.5,5.4hz,2h),7.28(d,j＝2.4hz,1h),7.21(d,j＝8.9hz,1h),7.03(t,j＝8.7hz,2h),6.88(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),4.70(s,2h),4.67(d,j＝5.8hz,2h),3.66(s,3h),3.63–3.58(m,8h),2.71(s,3h)。

實施例31：n-(4-氟芐基)-5-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z22)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體1.11g，收率：79.3％。m.p.:151-153℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3369.5,2966.9,2851.8,1669.9,1620.5,1510.2,1481.1,1352.4,1188.6,1112.9,1028.0,841.8,777.3,707.4；esi-ms,m/z:calcd.453.21(m⁺)；found454.2([m+h]⁺),476.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.42(dd,j＝8.7,5.4hz,2h),7.29(d,j＝2.4hz,1h),7.23(d,j＝8.9hz,1h),7.04(t,j＝8.7hz,2h),6.88(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),4.70(s,2h),4.67(d,j＝5.7hz,2h),4.13(q,j＝7.2hz,2h),3.63–3.59(m,8h),2.72(s,3h),1.34(t,j＝7.2hz,3h)。

實施例32：n-(4-氟芐基)-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z23)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.72g，收率：46.2％。m.p.:187-189℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3453.5,3238.6,2912.8,1681.0,1627.1,1506.3,1485.9,1384.4,1252.9,1222.8,1126.3,1026.5,829,.6,790.9,736.4；esi-ms,m/z:calcd.519.22(m⁺)；found520.3([m+h]⁺),542.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.35(dd,j＝8.6,5.4hz,2h),7.23(d,j＝2.3hz,1h),7.19(d,j＝8.9hz,1h),7.03(t,j＝8.7hz,2h),6.95(dd,j＝3.8,1.2hz,1h),6.89–6.83(m,4h),4.64(d,j＝5.8hz,2h),4.53(s,2h),4.10(t,j＝5.1hz,2h),3.75(s,3h),3.74–3.70(m,2h),3.66(s,3h),2.71(s,3h)。

實施例33：n-(4-氟芐基)-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z24)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體1.07g，收率：64.9％。m.p.:166-168℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3268.1,1673.3,1622.3,1507.4,1482.0,1254.0,1220.4,1125.7,1026.3,831.0,739,8,720.1；esi-ms,m/z:calcd.533.23(m⁺)；found534.2([m+h]⁺),556.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.35(dd,j＝8.6,5.4hz,2h),7.23(d,j＝2.3hz,1h),7.21(d,j＝8.9hz,1h),7.03(t,j＝8.7hz,2h),6.94(dd,j＝8.9,2.3hz,1h),6.89–6.82(m,5h),4.64(d,j＝5.8hz,2h),4.53(s,2h),4.14–4.10(m,4h),3.76(s,3h),3.74–3.70(m,2h),2.71(s,3h),1.34(t,j＝7.2hz,3h)。

實施例34：n-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z25)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.70g，收率：53.4％。m.p.:164-165℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3441.3,3274.6,2932,3,1648.8,1551.8,1482.8,1383.1,1256.1,1203.5,1162.1,1119.4,1048.3,1048.3,872.5,794.0,754.4；esi-ms,m/z:calcd.467.24(m⁺)；found468.2([m+h]⁺),490.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.39(d,j＝2.3hz,1h),7.20(d,j＝8.9hz,1h),7.00(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),6.97–6.86(m,4h),4.62(s,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.89(dd,j＝10.5,5.4hz,2h),3.73(s,3h),3.66(s,3h),3.36(q,j＝7.1hz,2h),3.25(q,j＝7.1hz,2h),2.70(s,3h),1.13–1.08(m,6h)。

實施例35：n-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z26)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.64g，收率：49.2％。m.p.:138-139℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3440.6,2931.5,1647.3,1547.0,1504.4,1465.7,1383.4,1224.3,1120.2,871.4,751.4,619.7；esi-ms,m/z:calcd.481.26(m⁺)；found482.3([m+h]⁺),504.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.39(d,j＝2.3hz,1h),7.21(d,j＝8.9hz,1h),7.00(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),6.96–6.86(m,4h),4.61(s,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),4.13(q,j＝7.2hz,2h),3.89(dd,j＝10.5,5.4hz,2h),3.73(s,3h),3.37(q,j＝7.1hz,2h),3.25(q,j＝7.1hz,2h),2.70(s,3h),1.34(t,j＝7.2hz,3h),1.11–1.07(m,6h)。

實施例36：n-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z27)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體1.10g，收率：73.8％。m.p.:101-103℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3328.1,2921.1,1650.6,1626.7,1547.4,1458.7,1250.8,1210.7,1124.3,1025.5,931.6,835.9,746.3；esi-ms,m/z:calcd.495.27(m⁺)；found496.3([m+h]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.38(d,j＝2.2hz,1h),7.20(d,j＝8.8hz,1h),7.00(dd,j＝7.7,1.6hz,1h),6.96–6.85(m,4h),4.64(s,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.91–3.87(m,2h),3.72(s,3h),3.66(s,3h),3.30–3.25(m,2h),3.16–3.11(m,2h),1.54(dd,j＝15.0,7.5hz,4h),0.88–0.82(m,6h)。

實施例37：n-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z28)的合成

參照實施例10的合成方法，得到黃色固體0.82g，收率：53.6％。m.p.:91-92℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3288.5,2918.3,1644.0,1533.6,1504.4,1464.0,1419.4,1279.0,1250.9,1122.6,1025.2,848.8,802.4,748.8；esi-ms,m/z:calcd.509.29(m⁺)；found510.3([m+h]⁺),532.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.38(d,j＝2.3hz,1h),7.21(d,j＝8.9hz,1h),7.00(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),6.95–6.86(m,4h),4.63(s,2h),4.25(t,j＝5.1hz,2h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.89(q,j＝5.2hz,2h),3.29–3.25(m,2h),3.16–3.12(m,2h),2.70(s,3h),1.58–1.50(m,4h),1.33(t,j＝7.2hz,3h),0.87–0.82(m,6h)。

實施例38：n-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二異丁胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z29)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.87g，收率：55.4％。m.p.:85-87℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3424.4,2920.5,1649.2,1626.5,1505.2,1484.7,1384.1,1250.8,1212.0,1122.0,1024.7,837.8,797.8,745.8；esi-ms,m/z:calcd.523.3(m⁺)；found524.3([m+h]⁺),546.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.38(d,j＝2.3hz,1h),7.20(d,j＝8.9hz,1h),7.00(dd,j＝7.6,1.4hz,1h),6.97–6.86(m,4h),4.68(s,2h),4.25(t,j＝5.1hz,2h),3.88(q,j＝5.1hz,2h),3.72(s,3h),3.65(s,3h),3.19(d,j＝7.6hz,2h),3.06(d,j＝7.6hz,2h),2.70(s,3h),1.97–1.70(m,4h),0.87–0.81(m,12h)。

實施例39：n-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-二異丁胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z30)的合成

參照實施例10的合成方法，得到黃色固體0.84g，收率：52.2％。m.p.:95-97℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3447.0,2920.2,1655.7,1543.8,1482.9,1384.3,1256.8,1204.8,1123.6,1026.5,777.7,741.8；esi-ms,m/z:calcd.537.32(m⁺)；found538.3([m+h]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.38(d,j＝2.3hz,1h),7.21(d,j＝8.9hz,1h),7.00(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),6.96–6.86(m,4h),4.69(s,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.72(s,3h),3.19(d,j＝7.6hz,2h),3.06(d,j＝7.6hz,2h),2.70(s,3h),2.02–1.86(m,4h),1.33(t,j＝7.2hz,3h),0.87–0.80(m,12h)。

實施例40：n-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z31)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.78g，收率：54.2％。m.p.:152-153℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3465.3,2931.0,2854.9,1644.2,1549.1,1504.7,1406.3,1252.2,1219.9,1124.7,1020.5,934.8,851.7,745.3；esi-ms,m/z:calcd.479.24(m⁺)；found480.2.2([m+h]⁺),502.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.40(d,j＝2.4hz,1h),7.20(d,j＝8.9hz,1h),7.00(dd,j＝7.6,1.7hz,1h),6.96–6.86(m,4h),4.63(s,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.89(dd,j＝10.4,5.4hz,2h),3.73(s,3h),3.66(s,3h),3.53–3.50(m,2h),3.36–3.32(m,2h),2.70(s,3h),1.60–1.45(m,6h)。

實施例41：n-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z32)的合成

參照實施例10的合成方法，得到黃色固體0.84g，收率：56.8％。m.p.:78-79℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3427.9,2930.7,1638.2,1538.3,1503.7,1467.9,1254.7,1202.3,1163.3,1124.3,1027.0,877.8,852.6,745.9；esi-ms,m/z:calcd.493.26(m⁺)；found494.3([m+h]⁺),516.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.40(d,j＝2.4hz,1h),7.21(d,j＝8.9hz,1h),7.00(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),6.95–6.87(m,4h),4.63(s,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),4.13(q,j＝7.2hz,2h),3.89(dd,j＝10.4,5.4hz,2h),3.74(s,3h),3.54–3.50(m,2h),3.36–3.33(m,2h),2.70(s,3h),1.64–1.56(m,6h),1.34(t,j＝7.2hz,3h)。

實施例42：n-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z33)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.93g，收率：64.6％。m.p.:111-113℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3455.0,1653.7,1547.2,1486.1,1384.1,1252.0,1217.3,1125.5,1111.0,1032.6,849.6,743.5；esi-ms,m/z:calcd.481.22(m⁺)；found482.2([m+h]⁺),504.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.40(d,j＝2.4hz,1h),7.21(d,j＝8.9hz,1h),7.01(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),6.98–6.89(m,4h),4.64(s,2h),4.27(t,j＝5.0hz,2h),3.89(dd,j＝10.3,5.4hz,2h),3.73(s,3h),3.67(s,3h),3.61–3.43(m,8h),2.71(s,3h)。

實施例43：n-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z34)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體1.04g，收率：69.8％。m.p.:84-85℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3431.3,2925.5,1633.6,1482.6,1384.1,1251.3,1201.6,1122.6,1028.7,876.8,754.8；esi-ms,m/z:calcd.495.24(m⁺)；found496.2([m+h]⁺),518.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.40(d,j＝2.4hz,1h),7.22(d,j＝8.9hz,1h),7.01(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),6.97–6.86(m,4h),4.64(s,2h),4.26(t,j＝5.0hz,2h),4.13(q,j＝7.2hz,2h),3.89(dd,j＝10.4,5.4hz,2h),3.73(s,3h),3.61–3.42(m,8h),2.70(s,3h),1.34(t,j＝7.2hz,3h)。

實施例44：n-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-芐胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z35)的合成

參照實施例10的合成方法，得到黃色固體0.70g，收率：46.7％。m.p.:172-174℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3395.2,2933.0,1676.4,1646.3,1544.7,1503.1,1384.7,1252.5,1206.5,1164.2,1125.1,1050.9,927.1,839.3,749.6；esi-ms,m/z:calcd.501.23(m⁺)；found502.2([m+h]⁺),524.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.38(d,j＝2.3hz,1h),7.33–7.27(m,5h),7.21(d,j＝8.9hz,1h),6.97(dd,j＝7.4,1.8hz,1h),6.93–6.84(m,4h),4.55(s,2h),4.52(d,j＝6.0hz,2h),4.22(t,j＝5.0hz,2h),3.89(dd,j＝10.3,5.3hz,2h),3.72(s,3h),3.67(s,3h),2.70(s,3h)。

實施例45：n-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(2-芐胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z36)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.84g，收率：54.2％。m.p.:128-129℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3434.2,3297.7,2927.7,1626.2,1540.0,1481.4,1384.5,1259.3,1230.7,1122.0,1089.5,1037.0,841.7,736.2,703.2；esi-ms,m/z:calcd.515.24(m⁺)；found516.2([m+h]⁺),538.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.39(d,j＝2.3hz,1h),7.33–7.27(m,5h),7.22(d,j＝8.8hz,1h),6.97(dd,j＝7.5,2.0hz,1h),6.94–6.84(m,4h),4.55(s,2h),4.52(d,j＝6.0hz,2h),4.22(t,j＝4.9hz,2h),4.13(q,j＝7.2hz,2h),3.89(dd,j＝10.1,5.2hz,2h),3.71(s,3h),2.70(s,3h),1.34(t,j＝7.2hz,3h)。

實施例46：n-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(4-氟芐胺基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z37)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.86g，收率：55.1％。m.p.:169-171℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3414.8,2928.3,1675.1,1642.7,1542.5,1503.5,1252.7,1221.7,1166.2,1124.2,1048.9,1025.8,843.0,823.5,748.9；esi-ms,m/z:calcd.519.22(m⁺)；found520.2([m+h]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.39(d,j＝2.4hz,1h),7.22(d,j＝3.1hz,2h),7.20(d,j＝3.0hz,1h),7.00–6.90(m,5h),6.84(d,j＝7.8hz,2h),4.54(s,2h),4.47(d,j＝6.1hz,2h),4.23(t,j＝5.0hz,2h),3.89(dd,j＝10.3,5.5hz,2h),3.72(s,3h),3.66(s,3h),2.70(s,3h)。

實施例47：n-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-[2-(4-氟芐胺基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z38)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體1.08g，收率：67.5％。m.p.:131-132℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3436.0,2929.7,1629.8,1543.9,1509.2,1482.1,1384.3,1259.9,1230.9,1211.0,1122.9,1037.5,841.1,735.8；esi-ms,m/z:calcd.533.23(m⁺)；found534.2([m+h]⁺),556.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.40(d,j＝2.3hz,1h),7.24–7.20(m,4h),6.99–6.86(m,6h),4.55(s,2h),4.47(d,j＝6.1hz,2h),4.23(t,j＝5.0hz,2h),4.14(q,j＝7.2hz,2h),3.90(dd,j＝10.3,5.3hz,2h),3.72(s,3h),2.70(s,3h),1.34(t,j＝7.2hz,3h)。

實施例48：n-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(2-芐胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z39)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.53g，收率：37.1％。m.p.:135-137℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3425.9,2921.4,2852.3,1665.3,1623.0,1539.2,1484.2,1273.8,1202.5,1161.7,917.6,862.4,799.3,700.3；esi-ms,m/z:calcd.478.26(m⁺)；found479.3([m+h]⁺),501.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.33(d,j＝1.5hz,1h),7.31–7.27(m,5h),7.22(d,j＝8.8hz,1h),6.85(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),4.61(s,2h),4.56(d,j＝6.0hz,2h),3.67(s,3h),3.61–3.58(m,2h),3.56–3.53(m,4h),2.70(s,3h),2.53–2.41(m,6h),1.86–1.78(m,2h)。

實施例49：n-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-(2-芐胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z40)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.54g，收率：37.8％。m.p.:156-157℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3453.3,2931.3,1628.9,1545.7,1484.2,1437.8,1383.8,1271.3,1207.6,1164.4,1114.9,872.1,697.4；esi-ms,m/z:calcd.492.27(m⁺)；found493.3([m+h]⁺),515.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.32(d,j＝1.6hz,1h),7.31–7.27(m,5h),7.23(d,j＝8.8hz,1h),6.84(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),4.61(s,2h),4.56(d,j＝6.0hz,2h),4.13(q,j＝7.2hz,2h),3.62–3.57(m,4h),3.57–3.54(m,2h),2.70(s,3h),2.56–2.40(m,6h),1.86–1.79(m,2h),1.34(t,j＝7.2hz,3h)。

實施例50：n-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-[2-(4-氟芐胺基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z41)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.53g，收率：35.6％。m.p.:208-209℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3336.6,3303.7,2859.7,1633.3,1532.3,1509.5,1485.7,1384.3,1210.3,1168.3,1119.4,1059.0,873.4,770.8；esi-ms,m/z:calcd.496.25(m⁺)；found497.3([m+h]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.28(d,j＝1.6hz,1h),7.21(d,j＝8.9hz,1h),6.99(t,j＝8.6hz,4h),6.84(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),4.62(s,2h),4.51(d,j＝6.1hz,2h),3.67(s,3h),3.64–3.57(m,6h),2.71(s,3h),2.62–2.42(m,6h),1.31–1.19(m,2h)。

實施例51：n-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-[2-(4-氟芐胺基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z42)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體1.08g，收率：73.0％。m.p.:182-184℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3429.1,2926.6,2856.3,1651.3,1511.7,1482.2,1383.6,1338.7,1270.6,1228.6,1210.1,1164.3,1117.8,859.6,768.4；esi-ms,m/z:calcd.510.26(m⁺)；found511.3([m+h]⁺),533.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.29(d,j＝2.2hz,1h),7.22(d,j＝9.7hz,1h),7.03–6.99(m,4h),6.83(dd,j＝8.8,1.7hz,1h),4.60(s,2h),4.51(d,j＝6.0hz,2h),4.13(q,j＝7.1hz,2h),3.58(d,j＝6.1hz,2h),3.56–3.53(m,4h),2.69(s,3h),2.51–2.41(m,6h),1.86–1.78(m,2h),1.33(t,j＝7.1hz,3h)。

實施例52：n-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z43)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.94g，收率：58.4％。m.p.:91-92℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3448.0,2919.7,1653.0,1595.9,1485.2,1384.7,1256.5,1202.8,1117.8,1023.6,872.5,741.6；esi-ms,m/z:calcd.538.28(m⁺)；found539.3([m+h]⁺),561.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.18(d,j＝8.8hz,1h),6.98–6.88(m,5h),6.87–6.85(m,1h),4.59(s,3h),4.13(t,j＝5.2hz,2h),3.80(s,3h),3.76(dd,j＝10.8,5.5hz,2h),3.65(s,3h),3.63–3.55(m,6h),2.70(s,3h),2.58–2.35(m,6h),1.93–1.78(m,2h)。

實施例53：n-[3-(4-嗎啉基)丙基]-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z44)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體1.10g，收率：68.8％。m.p.:97-98℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3424.3,2921.2,1668.9,1628.6,1541.7,1505.7,1481.8,1418.9,1254.5,1161.9,1124.5,1026.4,863.9,799.7,746.4；esi-ms,m/z:calcd.552.29(m⁺)；found553.3([m+h]⁺),575.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.30(d,j＝2.3hz,1h),7.20(d,j＝8.9hz,1h),6.96–6.87(m,1h),4.56(s,2h),4.15–4.10(m,4h),3.80(s,3h),3.76(dd,j＝10.6,5.5hz,2h),3.59–3.53(m,6h),2.69(s,3h),2.49–2.41(m,6h),1.85–1.77(m,2h),1.33(t,j＝7.2hz,3h)。

實施例54：n-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z45)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.74g，收率：62.2％。m.p.:145-147℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3425.1,2921.9,2851.8,1657.1,1631.4,1483.8,1465.4,1384.3,1162.0,838.0,700.6,666.4；esi-ms,m/z:calcd.397.20(m⁺)；found398.2([m+h]⁺),420.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.38(d,j＝5.6hz,1h),7.29(d,j＝2.3hz,1h),7.20(d,j＝8.9hz,1h),6.92(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),6.34(dd,j＝5.6,3.0hz,1h),6.32(d,j＝3.0hz,1h),4.72(d,j＝5.7hz,2h),4.65(s,2h),3.65(s,3h),3.40(q,j＝7.0hz,4h),2.70(s,3h),1.21(t,j＝7.1hz,3h),1.13(t,j＝7.1hz,3h)。

實施例55：n-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z46)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.62g，收率：50.4％。m.p.:120-121℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3426.7,2922.1,1636.2,1536.4,1481.4,1419.4,1383.7,1263.8,1191.2,1162.4,1146.0,1084.7,1015.0,921.8,801.0,744.3；esi-ms,m/z:calcd.411.22(m⁺)；found412.2([m+h]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.37(d,j＝5.5hz,1h),7.29(d,j＝2.3hz,1h),7.20(d,j＝8.7hz,1h),6.90(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),6.32(dd,j＝5.5,3.1hz,1h),6.21(d,j＝3.0hz,1h),4.71(d,j＝5.7hz,2h),4.69(s,2h),4.11(d,j＝7.1hz,2h),3.39(q,j＝6.9hz,4h),2.69(s,3h),1.32(t,j＝6.9hz,3h),1.21(t,j＝6.8hz,3h),1.13(t,j＝6.8hz,3h)。

實施例56：n-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z47)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.92g，收率：71.9％。m.p.:123-124℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3439.7,3346.9,2921.0,1659.8,1622.1,1519.3,1484.4,1383.6,1281.7,1198.5,1146.2,1085.1,1017.9,927.0,832.2,752.2；esi-ms,m/z:calcd.397.20(m⁺)；found398.2([m+h]⁺),420.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.37(d,j＝5.7hz,1h),7.28(d,j＝2.2hz,1h),7.19(d,j＝8.9hz,1h),6.90(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),6.33(dd,j＝5.7,3.0hz,1h),6.31(d,j＝3.0hz,1h),4.71(d,j＝5.6hz,2h),4.69(s,2h),3.64(s,3h),3.29–3.21(m,4h),2.70(s,3h),1.68–1.52(m,4h),0.92(t,j＝7.4hz,3h),0.86(t,j＝7.4hz,3h)。

實施例57：n-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二正丙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z48)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.72g，收率：54.5％。m.p.:96-97℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3424.3,3279.9,2924.6,1656.8,1619.3,1482.4,1424.1,1383.1,1273.3,1200.9,1162.4,1089.5,1009.7,917.9,832.5,794.6,726.2；esi-ms,m/z:calcd.439.25(m⁺)；found440.2([m+h]⁺),462.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.37(d,j＝5.6hz,1h),7.29(d,j＝2.4hz,1h),7.20(d,j＝8.8hz,1h),6.90(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),6.33(dd,j＝5.7,3.1hz,1h),6.31(d,j＝3.2hz,1h),4.71(s,2h),4.69(d,j＝5.5hz,2h),4.11(q,j＝7.1hz,2h),3.29–3.22(m,4h),2.70(s,3h),1.64–1.53(m,4h),1.32(t,j＝7.2hz,3h),0.92(t,j＝7.4hz,3h),0.86(t,j＝7.4hz,3h)。

實施例58：n-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二異丁胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z49)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.72g，收率：52.9％。m.p.:102-104℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3424.8,2921.9,1662.7,1624.9,1482.6,1384.4,1281.8,1158.6,1141.8,1076.2,1015.3,917.3,883.2,839.9,795.6,752.7；esi-ms,m/z:calcd.453.26(m⁺)；found454.2([m+h]⁺),476.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.37(d,j＝5.9hz,1h),7.29(d,j＝2.3hz,1h),7.18(d,j＝8.9hz,1h),6.90(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),6.33(dd,j＝5.9,3.1hz,1h),6.31(d,j＝3.1hz,1h),4.74(d,j＝5.7hz,2h),4.68(s,2h),3.63(s,3h),3.23–3.20(m,2h),2.69(s,3h),2.05–1.70(m,4h),0.93(d,j＝6.7hz,6h),0.81(d,j＝6.7hz,6h)。

實施例59：n-(呋喃-2-甲基)-5-(2-二異丁胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z50)的合成

參照實施例10的合成方法，得到黃色固體0.69g，收率：49.3％。m.p.:68-70℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3417.0,2955.8,2922.0,1661.0,1625.5,1529.4,1480.5,1421.1,1385.1,1347.0,1283.1,1271.2,1190.8,1159.4,1142.4,1077.2,1016.8,919.0,840.7,791.8,758.9；esi-ms,m/z:calcd.467.28(m⁺)；found468.2([m+h]⁺),490.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.37(d,j＝5.6hz,1h),7.29(d,j＝2.3hz,1h),7.20(d,j＝8.9hz,1h),6.90(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),6.33(dd,j＝5.8,3.2hz,1h),6.31(d,j＝3.1hz,1h),4.75(s,2h),4.68(d,j＝5.6hz,2h),4.11(q,j＝6.9hz,2h),3.21–3.19(m,2h),2.70(s,3h),1.99–1.79(m,4h),1.32(t,j＝7.2hz,3h),0.94(d,j＝6.6hz,6h),0.81(d,j＝6.7hz,6h)。

實施例60：n-(呋喃-2-甲基)-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z51)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.71g，收率：57.7％。m.p.:79-80℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3424.1,2929.9,2854.9,1639.4,1487.0,1443.2,1384.1,1208.2,1140.5,1079.9,1010.0,839.7,803.8,758.4,602.8；esi-ms,m/z:calcd.409.20(m⁺)；found410.2([m+h]⁺),432.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.38(d,j＝5.9hz,1h),7.29(d,j＝2.3hz,1h),7.20(d,j＝8.9hz,1h),6.92(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),6.34(dd,j＝5.8,3.1hz,1h),6.32(d,j＝3.1hz,1h),4.73(d,j＝5.8hz,2h),4.64(s,2h),3.65(s,3h),3.54(t,j＝5.3hz,2h),3.46(t,j＝5.0hz,2h),2.70(s,3h),1.61-1.53(m,6h)。

實施例61：n-(呋喃-2-甲基)-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z52)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.84g，收率：66.1％。m.p.:81-82℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3527.8,3414.4,3936.2,2855.6,1647.5,1618.6,1545.0,1487.3,1441.5,1383.9,1207.6,1165.7,1140.5,1074.8,1006.4,878.0,852.9,812.7,745.8；esi-ms,m/z:calcd.423.22(m⁺)；found424.2([m+h]⁺),446.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.38(d,j＝5.7hz,1h),7.30(d,j＝2.4hz,1h),7.21(d,j＝8.9hz,1h),6.91(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),6.34(dd,j＝5.7,3.1hz,1h),6.32(d,j＝3.1hz,1h),4.70(d,j＝5.7hz,2h),4.69(s,2h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),3.56(t,j＝5.2hz,2h),3.50(t,j＝5.2hz,2h),2.70(s,3h),1.64–1.61(m,6h),1.33(t,j＝7.2hz,3h)。

實施例62：n-(呋喃-2-甲基)-5-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z53)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.98g，收率：79.7％。m.p.:181-183℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3423.2,2923.5,2853.5,1654.1,1616.3,1483.7,1412.5,1356.8,1269.4,1191.1,1158.7,1029.9,1002.5,841.6,799.0,741.7；esi-ms,m/z:calcd.411.18(m⁺)；found412.1([m+h]⁺),434.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.38(d,j＝5.9hz,1h),7.28(d,j＝2.4hz,1h),7.19(d,j＝8.9hz,1h),6.88(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),6.34(dd,j＝5.8,3.1hz,1h),6.32(d,j＝3.1hz,1h),4.71(s,2h),4.68(d,j＝5.5hz,2h),3.64(s,3h),3.62–3.59(m,8h),2.68(s,3h)。實施例63：n-(呋喃-2-甲基)-5-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z54)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.83g，收率：64.8％。m.p.:128-129℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3322.6,2973.1,1666.4,1639.9,1544.6,1440.6,1357.3,1308.3,1278.5,1202.0,1161.5,1113.3,1037.7,966.3,879.1,851.8,801.8,757.0；esi-ms,m/z:calcd.425.20(m⁺)；found426.1([m+h]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.37(d,j＝5.8hz,1h),7.29(d,j＝2.4hz,1h),7.20(d,j＝8.9hz,1h),6.87(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),6.33(dd,j＝5.8,3.2hz,1h),6.31(d,j＝3.2hz,1h),4.70(s,2h),4.68(d,j＝5.6hz,2h),4.10(q,j＝7.2hz,2h),3.66–3.58(m,8h),2.68(s,3h),1.31(t,j＝7.2hz,3h)。

實施例64：n-(呋喃-2-甲基)-5-(2-芐胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z55)的合成

參照實施例10的合成方法，得到黃色固體0.69g，收率：53.5％。m.p.:169-170℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3402.6,2918.1,2849.8,1681.3,1616.2,1545.0,1485.0,1383.9,1213.9,1164.4,1054.6,917.8,827.2,795.7,729.6,696.2；esi-ms,m/z:calcd.431.18(m⁺)；found432.2([m+h]⁺),454.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.40(d,j＝5.6hz,1h),7.33–7.29(m,5h),7.23(d,j＝2.2hz,1h),7.20(d,j＝8.9hz,1h),6.83(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),6.34(dd,j＝5.6,3.0hz,1h),6.30(d,j＝3.1hz,1h),4.67(d,j＝5.5hz,2h),4.57(s,2h),4.55(d,j＝6.1hz,2h),3.65(s,3h),2.68(s,3h)。

實施例65：n-(呋喃-2-甲基)-5-(2-芐胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z56)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體1.29g，收率：96.3％。m.p.:170-172℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3397.5,2920.7,2851.2,1672.1,1625.6,1543.2,1482.7,1384.2,1264.4,1199.8,1163.7,1028.1,920.8,804.3,738.8,699.3；esi-ms,m/z:calcd.445.20(m⁺)；found446.2([m+h]⁺),468.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.40(d,j＝5.8hz,1h),7.34–7.29(m,5h),7.24(d,j＝2.4hz,1h),7.22(d,j＝8.9hz,1h),6.84(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),6.34(dd,j＝5.8,3.0hz,1h),6.30(d,j＝3.1hz,1h),4.68(d,j＝5.5hz,2h),4.58(s,2h),4.56(d,j＝6.0hz,2h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),2.69(s,3h),1.33(t,j＝7.2hz,3h)。

實施例66：n-(呋喃-2-甲基)-5-[2-(4-氟芐胺基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z57)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體1.12g，收率：83.0％。m.p.:198-200℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3426.1,2923.2,2852.7,1740.5,1630.7,1465.3,1384.0,1259.7,1166.0,1117.4,618.3；esi-ms,m/z:calcd.449.18(m⁺)；found450.2([m+h]⁺),472.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.41(d,j＝5.7hz,1h),7.24(d,j＝2.4hz,2h),7.21(d,j＝8.8hz,1h),7.01(d,j＝8.7hz,2h),6.98(d,j＝2.3hz,1h),6.84(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),6.35(dd,j＝5.7,3.1hz,1h),6.31(d,j＝3.2hz,1h),4.68(d,j＝5.4hz,2h),4.58(s,2h),4.52(d,j＝6.0hz,2h),3.66(s,3h),2.70(s,3h)。

實施例67：n-(呋喃-2-甲基)-5-[2-(4-氟芐胺基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z58)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體1.22g，收率：87.8％。m.p.:154-156℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3403.0,2920.5,2850.9,1650.6,1625.0,1510.3,1483.0,1384.1,1339.2,1266.6,1223.2,1159.0,1015.3,796.6,772.3,730.9；esi-ms,m/z:calcd.463.19(m⁺)；found464.2([m+h]⁺),486.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.41(d,j＝5.7hz,1h),7.25(d,j＝2.5hz,2h),7.22(d,j＝8.9hz,1h),7.03(d,j＝2.2hz,1h),6.99(d,j＝5.6hz,2h),6.83(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),6.34(dd,j＝5.7,3.1hz,1h),6.30(d,j＝3.1hz,1h),4.68(d,j＝5.3hz,2h),4.58(s,2h),4.51(d,j＝5.9hz,2h),4.13(q,j＝7.1hz,2h),2.69(s,3h),1.33(t,j＝7.2hz,3h)。

實施例68：n-(呋喃-2-甲基)-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z59)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體1.24g，收率：84.4％。m.p.:178-180℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3456.2,3258.1,2920.9,1680.7,1627.5,1507.2,1486.7,1384.2,1254.0,1230.0,1165.0,1126.2,1024.9,923.0,841.9,788.5,739.0；esi-ms,m/z:calcd.491.21(m⁺)；found492.2([m+h]⁺),514.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.43(d,j＝5.7hz,1h),7.24(d,j＝8.7hz,1h),6.97(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),6.93–6.84(m,4h),6.66(d,j＝2.3hz,1h),6.41(dd,j＝5.7,3.1hz,1h),6.27(d,j＝3.0hz,1h),4.70(d,j＝5.7hz,2h),4.47(s,2h),4.11(t,j＝5.4hz,2h),3.77(s,3h),3.76–3.72(m,2h),3.62(s,3h),2.50(s,3h)。

實施例69：n-(呋喃-2-甲基)-5-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z60)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體1.12g，收率：73.7％。m.p.:164-166℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3443.7,3269.6,2969.7,1679.6,1619.0,1556.4,1508.4,1482.6,1386.5,1254.1,1222.1,1126.2,1076.0,1011.2,924.3,860.7,786.8,738.3,698.6；esi-ms,m/z:calcd.505.22(m⁺)；found506.2([m+h]⁺),528.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.42(d,j＝5.7hz,1h),7.20(d,j＝8.9hz,1h),6.95(dd,j＝8.9,2.2hz,1h),6.90–6.87(m,4h),6.86(d,j＝2.2hz,1h),6.33(dd,j＝5.7,3.1hz,1h),6.29(d,j＝3.2hz,1h),4.66(d,j＝5.5hz,2h),4.55(s,2h),4.14(q,j＝7.1hz,2h),4.12(t,j＝5.5hz,2h),3.78(s,3h),3.77–3.74(m,2h),2.70(s,3h),1.33(t,j＝7.2hz,3h)。

實施例70：n-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z61)的合成

參照實施例10的合成方法，得到黃色固體0.62g，收率：43.1％。m.p.:112-114℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3429.8,3324.1,2923.7,1657.9,1613.5,1515.6,1481.3,1383.6,1260.1,1236.4,1187.5,1160.4,1139.3,1028.0,835.7,801.0,763.0；esi-ms,m/z:calcd.481.26(m⁺)；found482.3([m+h]⁺),504.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.18(d,j＝3.3hz,1h),7.16(d,j＝3.2hz,1h),6.89(dd,j＝8.9,2.1hz,1h),6.82(d,j＝4.8hz,3h),4.64(s,2h),3.84(s,3h),3.82(s,3h),3.74(dd,j＝12.8,6.8hz,2h),3.62(s,3h),3.39(q,j＝7.1hz,4h),2.94(t,j＝7.0hz,2h),2.64(s,3h),1.19(t,j＝7.0hz,3h),1.12(t,j＝7.1hz,3h)。

實施例71：n-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z62)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.62g，收率：41.6％。m.p.:116-117℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3441.5,2924.5,1641.9,1626.4,1517.0,1483.1,1383.8,1263.0,1235.0,1209.8,1139.8,1030.5,789.3,720.6,704.0；esi-ms,m/z:calcd.495.27(m⁺)；found496.2([m+h]⁺),518.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.20(d,j＝3.3hz,1h),7.18(d,j＝2.2hz,1h),6.89(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),6.82(d,j＝6.2hz,3h),4.65(s,2h),4.10(q,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.83(s,3h),3.75(dd,j＝12.5,6.5hz,2h),3.40(q,j＝7.1hz,4h),2.95(t,j＝7.0hz,2h),2.66(s,3h),1.32(t,j＝7.2hz,3h),1.20(t,j＝7.0hz,3h),1.13(t,j＝7.1hz,3h)。

實施例72：n-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z63)的合成

參照實施例10的合成方法，得到黃色固體0.64g，收率：43.2％。m.p.:62-64℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3429.7,2930.2,2853.7,1631.9,1514.8,1483.1,1383.9,1259.8,1234.5,1157.0,1138.9,1025.8,798.5,763.9；esi-ms,m/z:calcd.493.26(m⁺)；found494.3([m+h]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.17(d,j＝8.9hz,1h),7.15(d,j＝2.3hz,1h),6.88(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),6.82(t,j＝2.5hz,3h),4.64(s,2h),3.84(s,3h),3.82(s,3h),3.75(dd,j＝12.8,6.9hz,2h),3.63(s,3h),3.56–3.52(m,2h),3.50–3.47(m,2h),2.95(t,j＝7.0hz,2h),2.65(s,3h),1.63–1.51(m,6h)。

實施例73：n-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z64)的合成

參照實施例10的合成方法，得到黃色固體0.48g，收率：31.6％。m.p.:96-98℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3344.3,2930.9,1659.8,1616.8,1513.9,1480.3,1260.6,1235.2,1187.2,1157.8,1087.1,1027.3,845.5,784.1,763.6；esi-ms,m/z:calcd.507.27(m⁺)；found508.3([m+h]⁺),530.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.20(d,j＝8.8hz,1h),7.15(s,1h),6.89(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),6.83(d,j＝4.5hz,3h),4.65(s,2h),4.11(dd,j＝7.2hz,2h),3.85(s,3h),3.83(s,3h),3.76(d,j＝3.5hz,2h),3.57–3.48(m,4h),2.96(t,j＝6.9hz,2h),2.67(s,3h),1.73–1.61(m,6h),1.32(t,j＝7.2hz,3h)。

實施例74：n-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z65)的合成

參照實施例10的合成方法，得到黃色固體0.63g，收率：42.3％。m.p.:79-80℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3438.0,2921.8,2852.3,1631.8,1515.4,1484.3,1384.2,1261.6,1235.8,1158.3,1113.9,1028.8,850.2,801.6；esi-ms,m/z:calcd.495.24(m⁺)；found496.2([m+h]⁺),518.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.19(d,j＝8.8hz,1h),7.11(d,j＝1.8hz,1h),6.87(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),6.82(d,j＝4.6hz,3h),4.65(s,2h),3.85(s,3h),3.82(s,3h),3.78–3.74(m,2h),3.65(s,3h),3.64–3.59(m,8h),2.96(t,j＝6.9hz,2h),2.66(s,3h)。

實施例75：n-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z66)的合成

參照實施例10的合成方法，得到黃色固體0.64g，收率：41.8％。m.p.:67-68℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3439.1,2922.0,2852.1,1631.4,1514.6,1464.5,1384.1,1261.7,1235.1,1156.9,1113.3,1027.6,849.2,798.8,619.1；esi-ms,m/z:calcd.509.25(m⁺)；found510.2([m+h]⁺),532.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.20(d,j＝8.8hz,1h),7.11(d,j＝1.8hz,1h),6.86(dd,j＝8.7,2.0hz,1h),6.82(d,j＝5.6hz,3h),4.65(s,2h),4.11(q,j＝7.1hz,2h),3.85(s,3h),3.82(s,3h),3.76(d,j＝5.0hz,2h),3.66–3.61(m,8h),2.96(t,j＝6.6hz,2h),2.66(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。

實施例76：n-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-(2-芐胺基-2-氧代乙氧基)-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z67)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.71g，收率：45.8％。m.p.:175-176℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3420.4,2923.7,1647.6,1616.5,1514.9,1481.2,1383.9,1262.4,1232.1,1157.9,1029.3,859.7,799.9,743.5,699.5；esi-ms,m/z:calcd.515.24(m⁺)；found516.2([m+h]⁺),538.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.34–7.28(m,5h),7.19(d,j＝8.8hz,1h),6.92(d,j＝2.3hz,1h),6.85(d,j＝8.2hz,3h),6.80(d,j＝8.6hz,1h),4.58(d,j＝6.1hz,2h),4.53(s,2h),3.81(s,3h),3.75(s,3h),3.73(d,j＝6.7hz,2h),3.65(s,3h),2.93(t,j＝6.8hz,2h),2.67(s,3h)。

實施例77：n-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-(2-芐胺基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z68)的合成

參照實施例10的合成方法，得到黃色固體0.81g，收率：50.9％。m.p.:158-159℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3425.7,2919.6,1678.9,1625.7,1515.1,1481.5,1384.1,1259.7,1236.3,1157.5,1140.3,1027.7,796.0,751.7；esi-ms,m/z:calcd.529.26(m⁺)；found530.2([m+h]⁺),5552.3([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.34–7.29(m,5h),7.20(d,j＝8.9hz,1h),6.93(d,j＝2.7hz,1h),6.85–6.80(m,3h),6.79(d,j＝1.4hz,1h),4.58(d,j＝6.3hz,2h),4.53(s,2h),4.11(dd,j＝15.1,7.6hz,2h),3.81(s,3h),3.75(s,3h),3.73(d,j＝6.7hz,2h),2.93(t,j＝7.2hz,2h),2.67(s,3h),1.32(t,j＝7.5hz,3h)。

實施例78：n-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(4-氟芐胺基)-2-氧代乙氧基]-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z69)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.89g，收率：55.6％。m.p.:164-166℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3411.4,2925.8,1678.4,1629.2,1511.5,1485.6,1260.4,1234.3,1157.0,1023.8,874.9,808.1,774.3,706.6；esi-ms,m/z:calcd.533.23(m⁺)；found534.2([m+h]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.30–7.27(m,2h),7.18(d,j＝8.1hz,1h),6.99(t,j＝8.3hz,2h),6.89(d,j＝2.3hz,1h),6.84–6.78(m,4h),4.54(d,j＝6.1hz,2h),4.51(s,2h),3.80(s,3h),3.76(d,j＝6.2hz,2h),3.74(s,3h),3.65(s,3h),2.93(t,j＝6.7hz,2h),2.66(s,3h)。

實施例79：n-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-[2-(4-氟芐胺基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基-1-乙基-1h-吲哚-3-甲酰胺(化合物z70)的合成

參照實施例10的合成方法，得到白色固體0.92g，收率：56.1％。m.p.:131-133℃；ir:(kbr,cm^-1):υ3420.6,2921.1,2851.5,1631.6,1546.7,1509.9,1468.2,1384.4,1161.5,1136.7,1026.3,617.9；esi-ms,m/z:calcd.547.25(m⁺)；found548.3([m+h]⁺),570.2([m+na]⁺)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.30–7.27(m,2h),7.20(d,j＝8.9hz,1h),7.01–6.97(m,2h),6.91(d,j＝2.3hz,1h),6.85–6.79(m,4h),4.54(d,j＝6.1hz,2h),4.52(s,2h),4.11(q,j＝7.2hz,2h),3.81(s,3h),3.76(d,j＝6.5hz,2h),3.75(s,3h),2.93(t,j＝6.7hz,2h),2.67(s,3h),1.32(t,j＝7.2hz,3h)。

以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非是對本發(fā)明作其它形式的限制，任何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述揭示的技術(shù)內(nèi)容加以變更或改型為等同變化的等效實施例。但是凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與改型，仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護范圍。

藥理實施例

實施例80：受試化合物對a549、hela、sw480、hepg2及hl7702細(xì)胞增殖的抑制活性初篩實驗方法。

1.實驗材料

細(xì)胞系：a549、hela、sw480、hepg2及hl7702細(xì)胞，以6000/孔的密度鋪于96孔板，每孔100ul，24h后使用。

化合物編號z01-z70目標(biāo)化合物：以dmso溶解，用培養(yǎng)液稀釋配制為50μm、20μm、10μm、5μm、2μm五個不同濃度保存于-20℃待用，dmso在培養(yǎng)液中的終濃度低于0.1％。

陽性對照藥：5-氟尿嘧啶(5-fu)。

mtt：以pbs溶解為5mg/ml，保存于-20℃。

2.實驗方法

利用mtt方法，選取a549、hela、sw480、hepg2及hl7702細(xì)胞來評價供試樣品的抗腫瘤增值活性。細(xì)胞株在dulbecco氏改進的eagle培養(yǎng)基(dmem)上進行培養(yǎng)，該培養(yǎng)基包含10％小牛血清(fbs)。當(dāng)細(xì)胞增殖至80-90％時使其合并隨后進行不超過20代的傳代培養(yǎng)，然后在下一步處置前使它們適應(yīng)環(huán)境達(dá)到24h。將這些細(xì)胞置于96孔板上(8×104/ml)，然后在含有5％co2的濕潤環(huán)境中培養(yǎng)過夜并控溫在37℃。24h過后加入不同濃度的發(fā)明代表性化合物。再經(jīng)過24h的培養(yǎng)，向其中加入mtt(5mg/ml)并繼續(xù)培養(yǎng)4h。移除培養(yǎng)基質(zhì)，將晶體溶解于dmso中，利用酶標(biāo)儀(tecanspectra,wetzlar,德國)在490nm波長下測量吸光度。根據(jù)公式：細(xì)胞生長抑制率＝(1-藥物組od值/對照組od值)×100％，計算相應(yīng)濃度下的細(xì)胞生長抑制率，以受試化合物的不同濃度及對細(xì)胞的抑制率作對數(shù)曲線，計算受試化合物相對應(yīng)的ic50值。按照上述方法測定本發(fā)明代表性化合物，結(jié)果示于表1：

表1

實施例81：受試化合物對egfr激酶活性的體外抑制效果實驗方法。

(1)實驗材料

野生型及各種突變型(t790m,l858/t70m)egfr，待測化合物均為細(xì)胞增殖抑制活性較好的化合物。

(2)實驗方法

將一系列梯度濃度的受試化合物，在室溫條件下與特定濃度的酶溶液共同孵育5min，之后加入適量的酶反應(yīng)底物、atp，啟動酶反應(yīng)過程，30min后，向酶反應(yīng)體系中加入適量的反應(yīng)終止液和檢測液，孵育1h后，在moleculardevice公司的flexstationiii多功能酶標(biāo)儀上，測定特定化合物濃度下的酶活力，并計算不同濃度的化合物對酶活力的抑制活性，之后根據(jù)四參數(shù)方程，對不同濃度化合物下酶活力的抑制活性進行擬合，計算出ic50值。按照上述方法測定本發(fā)明代表性化合物，結(jié)果示于表2：

表2

制劑實施例

下列制劑實施例僅舉例說明本發(fā)明的保護范圍，但不以任何方式構(gòu)成限定。

實施例82：明膠膠囊

硬明膠膠囊的制備采用：

可以根據(jù)所提供的合理變化來改進上述制劑。

實施例83：片劑

片劑的制備采用

將上述組分混合并壓制成片劑。

實施例84：片劑

每片中含有2.5-1000mg活性組分的片劑制備如下：

使活性成分、淀粉和纖維素通過美國45號目篩并徹底混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合，隨后經(jīng)美國14號目篩。將生成的顆粒在50-60℃下干燥并經(jīng)美國18號目篩。將預(yù)先經(jīng)過美國60號目篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加入到上述顆粒中，隨后混合，在壓片機上壓制得到片劑。

實施例85：混懸液

每5ml含有0.1-1000mg藥物的混懸液制備如下：

令藥物經(jīng)美國45號目篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成平滑的糊劑。將苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑用一些水稀釋并在攪拌下加入上述糊劑。隨后加入足量的水以達(dá)到所需的體積。

實施例86：組合片劑

使活性成分、淀粉和纖維素通過美國45號目篩并徹底混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合，隨后經(jīng)美國14號目篩。將生成的顆粒在50-60℃下干燥并經(jīng)美國18號目篩。將預(yù)先經(jīng)過美國60號目篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加入到上述顆粒中，隨后混合，在壓片機上壓制得到片劑。

對于上述說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地理解本發(fā)明的必要特征，不背離本發(fā)明的精神和范圍，本發(fā)明可進行各種改變和改進以適應(yīng)不同的應(yīng)用和條件。