本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種制備二芳基硫醚的方法。

背景技術(shù)：

芳基硫醚和二芳基硫醚是一類重要的基礎(chǔ)有機(jī)化合物，作為有機(jī)合成和藥物合成的中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、高分子材料、農(nóng)藥、香料香精的合成，是應(yīng)用的最廣，研究的最多的硫醚。

在硫醚類化合物當(dāng)中，有關(guān)芳基硫醚的研究最多，應(yīng)用也最為廣泛。目前是許多藥物活性分子合成的重要中間體。芳基硫醚的應(yīng)用大致分為兩個(gè)大的方面；

1.芳基硫醚類化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域中具有重要的藥物活性和生理活性。(j.med.chem.,2001,44:1202；j.med.chem.,2007,50:3046；j.med.chem.,2000,43:4025；j.med.chem.,1996,39:3556.)

2.芳基硫醚在工業(yè)中的應(yīng)用主要體現(xiàn)在農(nóng)藥、染料行業(yè)及功能材料研發(fā)中。([p].us5149357,1992；合成新工藝[j].安徽化工,2009,35:41；化工新型材料.2009,37:22.)

到目前為止，一些芳基亞砜還原合成硫醚的方法已經(jīng)被相繼報(bào)道。

氫鹵化物或者金屬鹵化物催化體系已經(jīng)報(bào)道被用來還原芳基亞砜(tetrahedronletters.,1973,39:3853；journalofsulfurchemistry.,2013,34:259.)?？墒窃擃惙磻?yīng)的反應(yīng)條件一般具有很高的酸性，這就導(dǎo)致了一系列副反應(yīng)的發(fā)生。甚至一些被報(bào)道的反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生有毒物質(zhì)。

含磷化合物也通常被用作還原芳基亞砜的試劑。例如pbr3、ph3p、pscl3等含磷化合物都已有文獻(xiàn)報(bào)道(chemistryletters.,2007,36:1324；syntheticcommunications.,2007,37:4105；journalofsulfurchemistry.,2013,35:7.)?？墒窃擃惙椒óa(chǎn)生的含磷化合物不容易被移除并且可能會(huì)發(fā)生進(jìn)一步的反應(yīng)產(chǎn)生副產(chǎn)物。

含硅基團(tuán)例如phsih3、pmhs、(me3si)3sih等也被用作還原芳基亞砜的試劑(tetrahedron.,2006,62:9650；tetrahedron.,2016,72:7764.)。但該類方法一般具有反應(yīng)時(shí)間較長的缺點(diǎn)，且需要額外催化劑促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。

硼化物例如bh3、hbpin通常也被用作還原亞砜制備硫醚(organometallics.,2010,29:5517；catallett.,2012,142:1003.)。但是該類方法通常分離步驟繁瑣，并且在室溫條件下就有可能過度還原底物。

ti、mo、zn等金屬類化合物也可用作催化還原亞砜的試劑(angew.chem.int.et.,2000,39:2529；bull.koreanchem.soc.2009,30:1927；tetrahedron.,2009,65:2966.)。但是該類方法缺點(diǎn)是既不經(jīng)濟(jì)也不環(huán)保，同時(shí)金屬化合物的移除通常也會(huì)有一定的困難。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明提供了一種制備二芳基硫醚的方法，具有反應(yīng)條件溫和、選擇性好，收率高、產(chǎn)物易分離、操作簡單等優(yōu)點(diǎn)。

一種制備二芳基硫醚的方法，以式(ⅰ)所示的二芳基亞砜為反應(yīng)原料，在親電試劑和堿的作用下，在溶劑中反應(yīng)得到如式(ⅱ)所示的二芳基硫醚，該反應(yīng)的通式如下：

其中，r1，r2分別獨(dú)立地選自氫、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、鹵素或酰基，

所述親電試劑為草酰氯、三氟甲基磺酸酐或三氟乙酸酐。

進(jìn)一步地，二芳基亞砜、親電試劑和堿的投料摩爾比為1：1～2：2～3；進(jìn)一步優(yōu)選，二芳基亞砜、親電試劑和堿的投料摩爾比為1：1.5：2，在該比例下，親電試劑的活化更完全，保證二芳基亞砜得以充分利用，堿的投加量能完全除去反應(yīng)所產(chǎn)生的酸，以提高產(chǎn)率。

所述的堿為三級胺，如三乙胺、二異丙基乙基胺、三乙烯二胺等。

所述的溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃和甲苯中的一種或幾種的混合物。

所述反應(yīng)的溫度為-78～25℃，溫度越低，反應(yīng)越緩和，反應(yīng)時(shí)間會(huì)越長，進(jìn)一步優(yōu)選，所述反應(yīng)的溫度為-30～25℃。

所述反應(yīng)的時(shí)間可視不同的反應(yīng)體系做出改變，通過薄層色譜法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，一般來說需反應(yīng)20min以上。

進(jìn)一步地，本發(fā)明方法的具體工藝包括以下步驟：在二芳基亞砜中加入溶劑，加入親電試劑，反應(yīng)一段時(shí)間后加入所述的堿，用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)物料濃縮，柱層析法分離，即到所述二芳基硫醚。

作為優(yōu)選，用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，待原料二芳基亞砜反應(yīng)完全后加入所述的堿。

親電試劑以草酰氯為例，堿以三乙烯二胺為例，說明所述反應(yīng)的機(jī)理：

二芳基亞砜接受草酰氯親電活化之后得到式(ⅲ)所示的中間物1，具有很強(qiáng)親電性的中間物1接受三乙烯二胺的親核進(jìn)攻脫去^-co2cl負(fù)離子，得到式(ⅳ)所示的中間物2，中間物2再受到^-co2cl負(fù)離子作用脫氫還原得到最終產(chǎn)物二芳基硫醚。

作為優(yōu)選，用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程時(shí)，所用展開劑為石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的的體積比為35～45：1。

與現(xiàn)有方法相比，本方法通過對二芳基亞砜在溫和條件下還原合成二芳基硫醚，其優(yōu)勢在于：

(1)本方法反應(yīng)條件溫和、選擇性好，收率高，產(chǎn)物易分離、操作簡單；

(2)本方法所用原料價(jià)廉易得，避免使用傳統(tǒng)方法中用到的很難制備和購買的催化劑，反應(yīng)條件要求嚴(yán)格；

(3)對芳基亞砜的還原反應(yīng)，能夠制備化學(xué)穩(wěn)定的二芳基硫醚，為這一類化合物的合成提供新的反應(yīng)策略。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

在25毫升的反應(yīng)管內(nèi)進(jìn)行抽真空，換氮?dú)馊危糜?℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入二苯基亞砜(101mg,1.0eq.)和重蒸的二氯甲烷dcm(3ml,0.17m)，然后加入草酰氯(63μl,1.5eq.)，反應(yīng)10分鐘后，加入三乙烯二胺dabco(112.2mg,2.0eq.)。五分鐘后用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，展開劑為石油醚/乙酸乙酯的體積比為40/1，監(jiān)測到反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)物料通過真空濃縮，柱層析法分離得到無色液體，收率是91％。

在氘代氯仿中于25℃，測試了合成的目標(biāo)化合物的¹hnmr圖譜，其中各峰歸屬為：δ7.40-7.37(m,4h),7.35-7.31(m,4h),7.30-7.25(m,2h)。

在氘代氯仿中于25℃，測試了合成的目標(biāo)化合物的¹³cnmr圖譜，其中各峰歸屬為：δ135.90,131.16,129.31,127.17。

實(shí)施例2

在25毫升的反應(yīng)管內(nèi)進(jìn)行抽真空，換氮?dú)馊?，置?30℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入二苯基亞砜(101mg,1.0eq)和重蒸的二氯甲烷dcm(3ml,0.17m)，然后加入三氟甲基磺酸酐tf2o(85μl,1.0eq.)，反應(yīng)15分鐘后，加入二異丙基乙基胺ipr2etn(194mg,3.0eq.)。十分鐘后用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，展開劑為石油醚/乙酸乙酯的體積比為40/1，監(jiān)測到反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)物料通過真空濃縮，柱層析法分離得到無色液體，收率是72％。

實(shí)施例3

在25毫升的反應(yīng)管內(nèi)進(jìn)行抽真空，換氮?dú)馊?，置?5℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入二苯基亞砜(101mg,1.0eq)和重蒸的氯仿chcl3(3ml,0.17m)，然后加入三氟乙酸酐tfaa(210mg,2.0eq.)，反應(yīng)8分鐘后，加入三乙胺et3n(152mg,3.0eq.)。五分鐘后用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，展開劑為石油醚/乙酸乙酯的體積比為40/1，監(jiān)測到反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)物料通過真空濃縮，柱層析法分離得到無色液體，收率是68％。

實(shí)施例4

在25毫升的反應(yīng)管內(nèi)進(jìn)行抽真空，換氮?dú)馊危糜?℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4,4-二氯二苯基亞砜(135.5mg,1.0eq)和重蒸的二氯甲烷dcm(3ml,0.17m)，然后加入草酰氯(63μl,1.5eq.)，反應(yīng)30分鐘后，加入三乙烯二胺dabco(112.2mg,2.0eq.)。五分鐘后用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，展開劑為石油醚/乙酸乙酯的體積比為40/1，監(jiān)測到反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)物料通過真空濃縮，柱層析法分離得到白色固體，收率是94％。

在氘代氯仿中于25℃，測試了合成的目標(biāo)化合物的¹hnmr圖譜，其中各峰歸屬為：δ7.31-7.24(m,8h)。

在氘代氯仿中于25℃，測試了合成的目標(biāo)化合物的¹³cnmr圖譜，其中各峰歸屬為：δ134.0,133.5,132.4,129.6。

實(shí)施例5

在25毫升的反應(yīng)管內(nèi)進(jìn)行抽真空，換氮?dú)馊危糜?5℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4,4-二氯二苯基亞砜(135.5mg,1.0eq)和重蒸的甲苯tol(4ml)，然后加入草酰氯(84μl,2.0eq.)，反應(yīng)20分鐘后，加入三乙烯二胺dabco(168.3mg,3.0eq.)。五分鐘后用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，展開劑為石油醚/乙酸乙酯的體積比為40/1，監(jiān)測到反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)物料通過真空濃縮，柱層析法分離得到白色固體，收率是87％。

實(shí)施例6

在25毫升的反應(yīng)管內(nèi)進(jìn)行抽真空，換氮?dú)馊?，置?30℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4,4-二甲基二苯基亞砜(116mg,1.0eq)和重蒸的二氯甲烷dcm(3ml,0.17m)，然后加入草酰氯(63μl,1.5eq.)，反應(yīng)30分鐘后，加入三乙烯二胺dabco(112.2mg,2.0eq.)。五分鐘后用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，展開劑為石油醚/乙酸乙酯的體積比為40/1，監(jiān)測到反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)物料通過真空濃縮，柱層析法分離得到白色固體，收率是68％。

在氘代氯仿中于25℃，測試了合成的目標(biāo)化合物的¹hnmr圖譜，其中各峰歸屬為：δ7.29-7.25(m,4h),7.14(d,j＝7.9hz,4h),2.36(s,6h).

在氘代氯仿中于25℃，測試了合成的目標(biāo)化合物的¹³cnmr圖譜，其中各峰歸屬為：δ137.0,132.8,131.2,130.0,21.2.

實(shí)施例7

在25毫升的反應(yīng)管內(nèi)進(jìn)行抽真空，換氮?dú)馊?，置?78℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4,4-二甲基二苯基亞砜(116mg,1.0eq)和重蒸的二氯甲烷dcm(3ml,0.17m)，然后加入草酰氯(63μl,1.5eq.)，反應(yīng)35分鐘后，加入三乙胺et3n(101.3mg,2.0eq.)。10分鐘后用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，展開劑為石油醚/乙酸乙酯的體積比為40/1，監(jiān)測到反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)物料通過真空濃縮，柱層析法分離得到白色固體，收率是75％。

實(shí)施例8

在25毫升的反應(yīng)管內(nèi)進(jìn)行抽真空，換氮?dú)馊?，置?℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4-乙酰基二苯基亞砜(122.5mg,1.0eq)和重蒸的二氯甲烷dcm(3ml,0.17m)，然后加入草酰氯(63μl,1.5eq.)，反應(yīng)30分鐘后，加入三乙烯二胺dabco(112.2mg,2.0eq.)。五分鐘后用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，展開劑為石油醚/乙酸乙酯的體積比為40/1，監(jiān)測到反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)物料通過真空濃縮，柱層析法分離得到白色固體，收率是98％。

在氘代氯仿中于25℃，測試了合成的目標(biāo)化合物的¹hnmr圖譜，其中各峰歸屬為：δ7.83–7.80(m,2h),7.52–7.48(m,2h),7.43–7.39(m,3h),7.23-7.19(m,2h),2.56(s,3h)。

在氘代氯仿中于25℃，測試了合成的目標(biāo)化合物的¹³cnmr圖譜，其中各峰歸屬為：δ197.1,145.0,134.9,134.5,133.9,132.1,129.9,129.7,129.0,128.9,128.85,127.81,127.5,26.5。

實(shí)施例9

在25毫升的反應(yīng)管內(nèi)進(jìn)行抽真空，換氮?dú)馊?，置?℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4-乙?；交鶃嗧?122.5mg,1.0eq)和重蒸的四氫呋喃thf(4ml)，然后加入三氟乙酸酐tfaa(210mg,2.0eq.)，反應(yīng)25分鐘后，加入二異丙基乙基胺ipr2etn(129.3mg,2.0eq.)。五分鐘后用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，展開劑為石油醚/乙酸乙酯的體積比為40/1，監(jiān)測到反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)物料通過真空濃縮，柱層析法分離得到白色固體，收率是92％。