本發(fā)明涉及一種氯巴占的制備方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

氯巴占(clobazam)，化學(xué)名稱：7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮雜?-2，4(3h)-二酮，由丹麥靈北公司研發(fā)的一種苯二氮類化合物。商品名稱是onfi，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(fda)于2011年10月21日批準(zhǔn)其上市，主要適應(yīng)癥為焦慮癥和難治性癲癇的治療，對(duì)癲癇復(fù)雜性發(fā)作和林-戈綜合征(lennox-gaslaut)效果更佳。氯巴占的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

現(xiàn)有技術(shù)中7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮雜?-2，4(3h)-二酮的合成方法：以5-氯-2-硝基-n-苯基苯胺為起始原料，經(jīng)加氫還原，得n-苯基-5-氯-1,2-苯二胺。中間體n-苯基-5-氯-1,2-苯二胺與丙二酰氯發(fā)生合環(huán)反應(yīng)，得8-氯-1-苯基-1，5-苯并二氮雜?-2，4(3h，5h)-二酮。經(jīng)氫化鈉活化，與碘甲烷發(fā)生甲基化反應(yīng)，得7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮雜?-2，4(3h)-二酮。

專利wo2011/100838報(bào)導(dǎo)的氯巴占合成方法為：用鐵粉-鹽酸還原5-氯-2-硝基-n-苯基苯胺，制得n-苯基-5-氯-1,2-苯二胺。中間體n-苯基-5-氯-1,2-苯二胺與丙二酰氯發(fā)生合環(huán)反應(yīng)，得8-氯-1-苯基-1，5-苯并二氮雜?-2，4(3h，5h)-二酮。經(jīng)氫化鈉活化，與碘甲烷發(fā)生甲基化反應(yīng)，得7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮雜?-2，4(3h)-二酮。雖然此方法合成路線短，但是鐵酸還原的后處理操作復(fù)雜，環(huán)境污染大，總產(chǎn)率低。

專利us3984398以5-氯-2-硝基-n-苯基苯胺為起始原料，與丙二酸單乙酯在五氯化磷存在下反應(yīng)，得到5-氯-2-硝基-n-苯基-n-乙氧羰基乙酰苯胺，經(jīng)鹽酸和鋅粉還原、環(huán)化、甲基化得到氯巴占。此方法中用到了五氯化磷，環(huán)合需要強(qiáng)酸條件，操作危險(xiǎn)性較大，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種氯巴占的制備方法，本發(fā)明是一種簡(jiǎn)單、高效，能在保證產(chǎn)品收率的前提下明顯提高產(chǎn)品質(zhì)量的氯巴占合成方法。

本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：一種氯巴占的制備方法，包括以下步驟：

（1）將2-硝基-5-氯二苯胺投入低級(jí)醇與水的混合溶劑中，加入pd-c催化劑，通入氫氣，合成n-苯基-5-氯-1,2-苯二胺。

（2）將步驟（1）得到的n-苯基-5-氯-1,2-苯二胺投入thf溶劑中，分批加入丙二酰氯，得到1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氫-1,5-苯并二氮雜?-2,4-二酮。

（3）將步驟（2）得到的1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氫-1,5-苯并二氮雜?-2,4-二酮與鹵代甲烷反應(yīng)，得到目標(biāo)物氯巴占。

優(yōu)選的催化劑為h2/pd-c。

優(yōu)選的低級(jí)醇為乙醇。

優(yōu)選的n-苯基-5-氯-1,2-苯二胺與丙二酰氯摩爾比為1.0∶1.05。

優(yōu)選的1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氫-1,5-苯并二氮雜?-2,4-二酮的甲基化試劑為鹵代甲烷。

優(yōu)選的1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氫-1,5-苯并二氮雜?-2,4-二酮的甲基化試劑為碘

甲烷。

優(yōu)選的1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氫-1,5-苯并二氮雜?-2,4-二酮的甲基化反應(yīng)溫度介于45℃。

優(yōu)選的1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氫-1,5-苯并二氮雜?-2,4-二酮的甲基化堿用氫化。

本發(fā)明以5-氯-2-硝基-n-苯基苯胺(2)為起始原料，經(jīng)催化氫化、丙二酰氯酰化環(huán)合、n-甲基化制得氯巴占。原料廉價(jià)、易得，條件溫和，操作簡(jiǎn)便，合成路線如下：

具體實(shí)施方式

實(shí)施例

一種氯巴占的制備方法，包括以下步驟：

（1）n-苯基-5-氯-1,2-苯二胺的合成

在高壓氫化釜中，依次加入化合物5-氯-2-硝基-n-苯基苯胺(20g，80.43mmol)，raney-鎳(0.6g)，乙醇（80ml）和二氯甲烷（20ml）。加畢，在1bar氫氣壓力，室溫下攪拌反應(yīng)1.5h，停止反應(yīng)，冰水浴冷卻攪拌有固體析出，抽濾，濾餅依次用水30ml和石油醚30ml洗滌，真空干燥，得白色固體n-苯基-5-氯-1,2-苯二胺(15.83g)，mp.102.5～104.8℃。ms-esi(m/z)：219.1[m+h]⁺，241.1[m+na]⁺，217.0[m-h]^-。¹h-nmr(500mhz，dmso-d6)，δ(ppm)：4.91(s，2h，-nh2)，6.70～6.82(m，5h，ar-h)，6.95(s，1h，-nh-)，7.15～7.21(m，3h，ar-h)，

（2）8-氯-1-苯基-1，5-苯并二氮雜?-2，4(1h，3h)-二酮的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)，在1l四口圓底燒瓶中，加入150ml四氫呋喃，控制溫度5～10℃，緩慢滴加n-苯基-5-氯-1,2-苯二胺(30g，0.137mol)的四氫呋喃(300ml)溶液和丙二酰氯(20.3g，0.141mol)的四氫呋喃(100ml)溶液，滴畢，在5～10℃攪拌1h，停止反應(yīng)。減壓濃縮，用二氯甲烷（650ml）溶解殘留物，加入石油醚（800ml），析出沉淀，抽濾，洗滌，真空干燥，得白色固體8-氯-1-苯基-1，5-苯并二氮雜?-2，4(1h，3h)-二酮(33.38g)，mp.303～304.5℃。esi-ms(m/z)：309.1[m+na]⁺，595.0[2m+na]⁺。

（3）7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮雜?-2，4(3h)-二酮（氯巴占）的合成

在500ml三口瓶中，依次加入化合物8-氯-1-苯基-1，5-苯并二氮雜?-2，4(1h，3h)-二酮(10g，34.9mmol)，氫化鈉60％(2.98g，74.8mmol)，四氫呋喃(150ml)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫下攪拌1h，緩慢滴加碘甲烷(7.4g，52.1mmol)的四氫呋喃(200ml)溶液，滴畢，加熱升溫至45℃，攪拌1.5h，停止反應(yīng)。減壓下濃縮至干，加入ch2cl2和水，有機(jī)層用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘留物用ch2cl2和甲基叔丁基醚處理，過(guò)濾，真空干燥，得白色固體7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮雜?-2，4(3h)-二酮（氯巴占）(7.8g)，mp.168.5～169.7℃。ms-esi(m/z)：323.2[m+na]⁺，623.0[2m+na]⁺。¹h-nmr(500mhz，dmso-d6)，δ（ppm）：7.62(d，1h，ar-h，7.38～7.47(m，4h，ar-h)，7.27(d，1h，ar-h)，6.84(d，1h，ar-h)，3.71(d，1h，-ch2-)，3.37(d，3h，n-ch3)，3.17(d，1h，-ch2-)。