本發(fā)明屬于結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種高純度格列吡嗪晶型I結(jié)晶的制備方法。
背景技術(shù)：
格列吡嗪，CAS號(hào)為29094-61-9，化學(xué)名為1-環(huán)己基-3-{4-[2-(5-甲基吡嗪-2-酰胺)-乙基]苯磺酰}脲，分子式為C21H27N5O4S, 其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示。
格列吡嗪作為第二代磺酰脲類(lèi)口服降糖藥物的一種，主要通過(guò)促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素來(lái)降低血糖濃度，從20世紀(jì)50年代起就在臨床上用于治療II型糖尿病。研究發(fā)現(xiàn)，格列吡嗪還可降低甘油三酯和膽固醇水平，提高高密度脂蛋白膽固醇在總膽固醇中比率，用于改善高脂血癥患者病情。近期文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)格列吡嗪具有抑制乳腺腫瘤血管生成和腫瘤增殖的功效，可起到治療乳腺腫瘤的效果。
多晶型是在藥物中普遍存在的一種現(xiàn)象，文獻(xiàn)報(bào)道格列吡嗪也存在多種晶型，其中晶型I是臨床使用的唯一藥用晶型。雖然國(guó)內(nèi)格列吡嗪晶型I的合成路線有多種選擇，但合成路線的不同往往會(huì)帶來(lái)格列吡嗪終產(chǎn)品中的雜質(zhì)種類(lèi)與數(shù)量存在差別。即使采用同一合成路線，不同企業(yè)采用的原料或試劑品質(zhì)也不能完全相同，也會(huì)造成終產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)的不一致。其中雜質(zhì)是影響藥品質(zhì)量的一個(gè)關(guān)鍵因素。通常情況下雜質(zhì)含量越低，藥品的療效就會(huì)越好。降低格列吡嗪的雜質(zhì)含量的方法有很多種，但對(duì)精制過(guò)程進(jìn)行調(diào)控是其中最為有效的方法。專(zhuān)利CN102993106B中采用反溶劑（水）析晶法得到的格列吡嗪純度為99%~99.75%，但其雜質(zhì)種類(lèi)及含量與國(guó)外產(chǎn)品仍存在差異，不能保證產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性。專(zhuān)利CN106187921A中采用異丙醇的混合溶劑對(duì)格列吡嗪進(jìn)行精制，雖然產(chǎn)品純度有一定的提高，但其雜質(zhì)含量并未有效降低，此外，該法使用有機(jī)溶劑種類(lèi)較多，廢液處理難度大，回收處理成本高。上述精制方法并不能保證粗品品質(zhì)的改變，不會(huì)引起終產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)發(fā)生改變。因此，如果可以找到一種制備高純度格列吡嗪晶型I的方法，不僅可以解決上述方法存在的雜質(zhì)含量高的問(wèn)題，而且最終可以為國(guó)內(nèi)格列吡嗪制劑產(chǎn)品提供優(yōu)質(zhì)的原料藥，以解決目前普遍存在的療效不及國(guó)外原研產(chǎn)品療效的問(wèn)題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
發(fā)明目的：提供一種高純度格列吡嗪晶型I的結(jié)晶制備方法。
技術(shù)方案
本發(fā)明技術(shù)方案是：一種高純度格列吡嗪晶型I的結(jié)晶制備方法，其特征在于，
第一步將格列吡嗪晶型I加入酮類(lèi)混合溶劑中，溶液固液比為0.02 g/mL～0.08 g/mL，在20～35℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌30～60分鐘后；
第二步加入堿液調(diào)節(jié)溶液pH至7～8，過(guò)濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，加入乙酸水溶液調(diào)節(jié)溶液pH至6～7，此時(shí)有晶體析出，在此溫度下保溫?cái)嚢?～3h，然后，向結(jié)晶器中流加初始溶液中丙酮體積2～4倍的丙酮，流加速率為2～5mL/min，之后養(yǎng)晶1～3h，之后繼續(xù)加入乙酸水溶液調(diào)節(jié)溶液pH至5～6，在此溫度下保溫?cái)嚢?～3h；然后進(jìn)行過(guò)濾，用水洗滌濾餅并進(jìn)行干燥，得高純度的格列吡嗪晶型I產(chǎn)品。
所述的高純度是指HPLC純度不小于99.95%，單個(gè)雜質(zhì)含量小于0.05%。
本發(fā)明技術(shù)方案，第一步所述的酮類(lèi)混合溶劑為丙酮與水的混合溶劑，其中丙酮在混合溶劑中的體積分?jǐn)?shù)為85%～95%。
本發(fā)明技術(shù)方案，第二步所述的堿液為氫氧化鈉的水溶液，其摩爾濃度為0.05mol/L～0.2mol/L。
本發(fā)明技術(shù)方案，第二步所述的乙酸水溶液的摩爾濃度為0.5mol/L～1.8mol/L。
本發(fā)明技術(shù)方案，第二步所述的干燥條件是40～60℃溫度，常壓。
有益效果：
本發(fā)明提供了一種高純度格列吡嗪晶型I的結(jié)晶制備方法，其產(chǎn)品HPLC含量達(dá)99.95%以上，單個(gè)雜質(zhì)HPLC含量小于0.05%，結(jié)晶過(guò)程的單程摩爾收率在90%以上，本方法所用溶劑綠色環(huán)保，對(duì)設(shè)備要求低，易于工業(yè)化放大生產(chǎn)。為格列吡嗪制劑提供了一種高純度的原料藥，避免了雜質(zhì)引起的質(zhì)量問(wèn)題，保證了制劑產(chǎn)品與原研產(chǎn)品臨床療效的一致性。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
將6g格列吡嗪晶型I加入盛有300mL丙酮和水混合溶劑（體積比為17:3）的結(jié)晶器中，在20℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌30分鐘后，向溶液中加入0.05mol/L的NaOH水溶液，調(diào)節(jié)溶液pH至7，過(guò)濾脫色后將濾液移入結(jié)晶器中，加入0.5mol/L乙酸水溶液調(diào)節(jié)溶液pH至6，此時(shí)有晶體析出，在此溫度下保溫?cái)嚢?h，之后向結(jié)晶器中流加510mL的丙酮，流加速率為2mL/min。之后在此狀態(tài)下恒溫養(yǎng)晶1h。之后繼續(xù)加入0.5mol/L乙酸水溶液調(diào)節(jié)溶液pH至5，在此溫度下保溫?cái)嚢?h；然后進(jìn)行過(guò)濾，用水洗滌濾餅，在60℃下，常壓干燥8h。最終產(chǎn)品收率為91.2%，HPLC純度為99.97%。
實(shí)施例2
將12g格列吡嗪晶型I加入盛有300mL丙酮和水混合溶劑（體積比為9:1）的結(jié)晶器中，在25℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌60分鐘后，向溶液中加入0.08mol/L的NaOH水溶液，調(diào)節(jié)溶液pH至7.5，過(guò)濾脫色后將濾液移入結(jié)晶器中，加入0.8mol/L乙酸水溶液調(diào)節(jié)溶液pH至6.5，此時(shí)有晶體析出，在此溫度下保溫?cái)嚢?h，之后向結(jié)晶器中流加810mL的丙酮，流加速率為5mL/min。之后在此狀態(tài)下恒溫養(yǎng)晶3h。之后繼續(xù)加入0.8mol/L乙酸水溶液調(diào)節(jié)溶液pH至5，在此溫度下保溫?cái)嚢?h；然后進(jìn)行過(guò)濾，用水洗滌濾餅，在50℃下，常壓干燥10h。最終產(chǎn)品收率為93.3%，HPLC純度為99.96%。
實(shí)施例3
將24g格列吡嗪晶型I加入盛有300mL丙酮和水混合溶劑（體積比為19:1）的結(jié)晶器中，在35℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌50分鐘后，向溶液中加入0.2mol/L的NaOH水溶液，調(diào)節(jié)溶液pH至8，過(guò)濾脫色后將濾液移入結(jié)晶器中，加入1.8mol/L乙酸水溶液調(diào)節(jié)溶液pH至7，此時(shí)有晶體析出，在此溫度下保溫?cái)嚢?h，之后向結(jié)晶器中流加570mL的丙酮，流加速率為4mL/min。之后在此狀態(tài)下恒溫養(yǎng)晶2h。之后繼續(xù)加入1.8mol/L乙酸水溶液調(diào)節(jié)溶液pH至6，在此溫度下保溫?cái)嚢?h；然后進(jìn)行過(guò)濾，用水洗滌濾餅，在40℃下，常壓干燥10h。最終產(chǎn)品收率為93.6%，HPLC純度為99.96%。
實(shí)施例4
將15g格列吡嗪晶型I加入盛有300mL丙酮和水混合溶劑（體積比為9:1）的結(jié)晶器中，在30℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌40分鐘后，向溶液中加入0.1mol/L的NaOH水溶液，調(diào)節(jié)溶液pH至7.5，過(guò)濾脫色后將濾液移入結(jié)晶器中，加入1.1mol/L乙酸水溶液調(diào)節(jié)溶液pH至6，此時(shí)有晶體析出，在此溫度下保溫?cái)嚢?h，之后向結(jié)晶器中流加600mL的丙酮，流加速率為3mL/min。之后在此狀態(tài)下恒溫養(yǎng)晶1.5h。之后繼續(xù)加入1.1mol/L乙酸水溶液調(diào)節(jié)溶液pH至5，在此溫度下保溫?cái)嚢?h；然后進(jìn)行過(guò)濾，用水洗滌濾餅，在60℃下，常壓干燥9h。最終產(chǎn)品收率為92.6%，HPLC純度為99.97%。
實(shí)施例5
將10g格列吡嗪晶型I加入盛有150mL丙酮和水混合溶劑（體積比為23:2）的結(jié)晶器中，在30℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌60分鐘后，向溶液中加入0.15mol/L的NaOH水溶液，調(diào)節(jié)溶液pH至7.5，過(guò)濾脫色后將濾液移入結(jié)晶器中，加入1.0mol/L乙酸水溶液調(diào)節(jié)溶液pH至6，此時(shí)有晶體析出，在此溫度下保溫?cái)嚢?h，之后向結(jié)晶器中流加552mL的丙酮，流加速率為2mL/min。之后在此狀態(tài)下恒溫養(yǎng)晶1h。繼續(xù)加入1.0mol/L乙酸水溶液調(diào)節(jié)溶液pH至5.5，在此溫度下保溫?cái)嚢?h；然后進(jìn)行過(guò)濾，用水洗滌濾餅，在50℃下，常壓干燥8h。最終產(chǎn)品收率為91.1 %，HPLC純度為99.97%。