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一種奈他地爾中間體的制備方法與流程

文檔序號:12811977閱讀:1234來源:國知局

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域,具體而言涉及一種制備奈他地爾關(guān)鍵中間體的方法。



背景技術(shù):

奈他地爾(netarsudil,rhopressa,ar-13324)是aerie制藥公司研究開發(fā)的用于治療青光眼和眼高血壓的一種藥物。專利us2013158015中公開了該化合物的制備方法,具體如下:

合成策略上看,專利us2013158015中對于奈他地爾或者說其關(guān)鍵中間體的合成有兩個(gè),逆合成分析如下所示:

由此得出的合成路線分述如下:

路線一:

如下所示,以4-羥甲基苯乙酸為起始物料經(jīng)羧基甲酯化保護(hù)、芐醇基硅醚化保護(hù)、親核取代引入甲基化的鄰苯二甲酰亞胺、水解反應(yīng)、羧基酰胺化引入6-氨基異喹啉、肼解脫保護(hù)、boc保護(hù)、脫硅醚保護(hù)、酯化反應(yīng)引入2,4-二甲基苯甲酰基、脫boc保護(hù)共10步化學(xué)反應(yīng)得到奈他地爾。

該路線步驟冗長、起始物料價(jià)格較貴且比較難得、保護(hù)基尤其是用于羧基保護(hù)的三甲基硅烷化重氮甲烷不僅昂貴,而且存在易爆的危險(xiǎn)。該條路線顯然不適于大規(guī)模生產(chǎn)。

路線二:

專利us2013158015還給出了另外一個(gè)合成策略,如下所示。該路線以對碘芐醇為起始物料,經(jīng)過硅醚化保護(hù)芐醇基、碘化亞銅催化偶聯(lián)、還原、boc保護(hù)、水解得到關(guān)鍵中間體(方框所示):3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸。

根據(jù)路線一中的合成策略,能很容易的通過將該中間體羧基酰胺化引入6-氨基異喹啉、脫硅醚保護(hù)、酯化反應(yīng)引入2,4-二甲基苯甲?;?、脫boc保護(hù)得到netarsudil。

專利us2013158015中沒有披露詳細(xì)的操作細(xì)節(jié),諸如投料比、后處理等,且使用硼氫化鈉還原氰基的收率較低(只有30%左右),這一限速步驟成為該條路線的短板。

鑒于此,急需開發(fā)一種新的合成奈他地爾關(guān)鍵中間體(路線二中方框所示)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸的方法。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

本申請?zhí)峁┝艘环N制備奈他地爾中間體的方法,包括:

(1)保護(hù)化合物2的芐醇基,得到化合物3;

(2)保護(hù)化合物3的羧基,得到化合物4;

(3)化合物4依次經(jīng)henry反應(yīng)、脫水成烯、烯鍵還原,得到化合物5;

(4)化合物5經(jīng)還原反應(yīng),得到化合物6;

(5)保護(hù)化合物6的氨基,得到化合物7;

(6)脫除化合物7的羧基保護(hù)基,得到化合物1,

其中,r1、r2、r3為官能團(tuán)保護(hù)基。

在一些實(shí)施方案中,步驟(1)中r1為甲基、取代的甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、取代的乙基、取代的芐基、硅基等,優(yōu)選為硅基保護(hù)基。

步驟(1)中,芐醇基的保護(hù)基r1為甲基、取代的甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、取代的乙基、取代的芐基、硅基等,優(yōu)選為硅基保護(hù)基,硅基保護(hù)基選自:三甲基硅基、三乙基硅基、三異丙基硅基、二甲基異丙基硅基、二乙基異丙基硅基、1,1,2-三甲基丙基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三芐基硅基、三對甲芐基硅基、三苯基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、三(三甲基硅基)硅基、2-羥基苯乙烯基-二甲基硅基、2-羥基苯乙烯基-二異丙基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基;優(yōu)選三甲基硅基、三乙基硅基、三異丙基硅基、二甲基異丙基硅基、二乙基異丙基硅基,最優(yōu)選三異丙基硅基。

在一個(gè)具體的實(shí)施例中,步驟(1)中,芐醇基的保護(hù)基r1為三異丙基硅基。

步驟(2)中羧基保護(hù)基r2為含碳數(shù)1~10的直鏈或含有支鏈的烷基、芳基或是取代的芳基,優(yōu)選為含碳數(shù)1~10的直鏈或含有支鏈的烷基。

步驟(2)中羧基保護(hù)基r2為含碳數(shù)1~10的直鏈或含有支鏈的烷基、芳基或是取代的芳基,優(yōu)選為含碳數(shù)1~10的直鏈或含有支鏈的烷基,更優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基,最優(yōu)選為甲基。

在一個(gè)具體的實(shí)施例中,步驟(2)中羧基保護(hù)基r2為甲基。

步驟(5)中,r3為氨基保護(hù)基,選自甲氧羰基、乙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-三甲硅基乙氧羰基、2-苯乙氧羰基、2-氯乙氧羰基、叔丁氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、芐氧羰基,優(yōu)選叔丁氧羰基。

在一個(gè)具體的實(shí)施例中,步驟(5)中,r3為叔丁氧羰基。

步驟(3)化合物4經(jīng)下述反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?。

步驟(1)中,芐醇基的保護(hù)過程中,選擇有機(jī)堿為縛酸劑,選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、咪唑等,優(yōu)選咪唑。

在一個(gè)具體的實(shí)施例中,步驟(1)中,芐醇基的保護(hù)過程中,有機(jī)堿縛酸劑為咪唑。

步驟(1)中,芐醇基的保護(hù)過程中,2-[4-(羥甲基)苯基]-2-氧代乙酸(化合物2)與硅醚化試劑的摩爾比為:1:1~1:2,優(yōu)選:1:1~1:1.5,最優(yōu)選為:1:1.2。

在一個(gè)具體的實(shí)施例中,步驟(1)中,芐醇基的保護(hù)過程中,2-[4-(羥甲基)苯基]-2-氧代乙酸(化合物2)與硅醚化試劑的摩爾比為:1:1.2。

優(yōu)勢:

該條路線原料價(jià)廉易得,反應(yīng)溫和,可控性高,總收率能達(dá)到32%,具有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。為后續(xù)制備netarsudil多了一種方法選擇。

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行具體的描述,有必要再次指出的是以下實(shí)施例只用于對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明,不能理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。

2-氧代-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]乙酸(3)的合成

將2-[4-(羥甲基)苯基]-2-氧代乙酸(100.00g,555.07mmol,1.0eq)、三異丙基氯硅烷(tipscl)(128.42g,666.08mmol,1.2eq)、咪唑(83.13g,1.22mol,2.2eq)、二氯甲烷(600ml)加入到1000ml單口瓶中,室溫下攪拌過夜,將反應(yīng)液倒入500ml水中,分出有機(jī)層,鹽水洗后,無水硫酸鈉干燥,得到2-氧代-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]乙酸(150.33g,80.5%)。ms:[m]+=336.18,[m+na]+=359.26。

2-氧代-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]乙酸甲酯(4)的合成

1000ml三口瓶中,往其中加入2-氧代-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]乙酸(145.00g,430.90mmol,1.0eq)、甲醇(700ml)、濃硫酸2滴,開啟加熱,回流攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后,旋干,往其中加入水(400ml),乙酸乙酯(2×500ml)萃取,合并有機(jī)相,水洗,鹽水洗后,無水硫酸鈉干燥,過濾,旋干,得到2-氧代-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]乙酸甲酯(136.00g,90.0%)。ms:[m]+=350.19。

3-硝基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸甲酯(5)的合成

步驟1:henry反應(yīng)

500ml三口瓶中,往其中加入2-氧代-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]乙酸甲酯(130.00g,370.87mmol,1.0eq)、硝基甲烷(250ml)、三乙胺(7.51g,74.17mmol,0.2eq),氮?dú)獗Wo(hù),室溫?cái)嚢?。反?yīng)結(jié)束后,旋干直接用于下步反應(yīng)。

步驟2:脫水成烯反應(yīng)

用1.5l干燥的二氯甲烷將步驟1制備旋干得到的殘余物轉(zhuǎn)移至3l三口瓶中,氮?dú)獗Wo(hù)下,將體系內(nèi)溫降至0~5℃,此時(shí)往其中滴加甲磺酰氯(mscl)(127.44g,1.11mol,3.0eq),控制滴加速度以保證內(nèi)溫≤10℃,滴加完畢后往其中加入三乙胺(112.59g,1.11mol,3.0eq),加入完畢后,自然升至室溫?cái)嚢瑁敝练磻?yīng)完全。反應(yīng)完全后,再將體系降溫至0~5℃,往其中加入飽和碳酸氫鈉1.5l以淬滅反應(yīng),分出有機(jī)相后,水相再用二氯甲烷(2×500ml)萃取,合并有機(jī)相,水洗鹽水洗后,無水硫酸鈉干燥,過濾,旋干得到殘余物,直接用于下步反應(yīng)。

步驟2:烯鍵還原

用二氯甲烷/甲醇(700ml,二氯甲烷/甲醇=1/1,v/v)將步驟2制備旋干得到的殘余物轉(zhuǎn)移至1l三口瓶中,氮?dú)獗Wo(hù)下,將體系內(nèi)溫降至0~5℃,此時(shí)往其中分批加入nabh4(21.05g,556.31mol,1.5eq),保溫反應(yīng),直至反應(yīng)完全。往其中飽和氯化銨水溶液(100ml),減壓旋蒸除去有機(jī)溶劑后,往殘余物中加入水(100ml),二氯甲烷(2×500ml)萃取,合并有機(jī)相,水洗鹽水洗后,無水硫酸鈉干燥,過濾,旋干得到殘余物,重新用二氯甲烷500ml溶清后,加入100~200目硅膠,過濾,再用二氯甲烷(200ml)沖洗硅膠層,濾液旋干,得到3-硝基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸甲酯(90.58g,三步合計(jì)收率61.7%)。ms:[m]+=395.21。

3-氨基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸甲酯(6)的合成

1000ml三口瓶中,往其中加入3-硝基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸甲酯(85.00g,214.88mmol,1.0eq),甲醇(400ml),將體系用氮?dú)庵脫Q三遍后,再用氫氣置換三次,之后在40℃下,氣球加氫,反應(yīng)結(jié)束后,過濾,旋干,得到3-氨基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸甲酯(77.00g,98.0%)。ms:[m+h]+=366.25。

3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸甲酯(7)的合成

1000ml三口瓶中,往其中加入3-氨基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸甲酯(75.00g,205.15mmol,1.0eq)、三乙胺(51.90g,512.87mmol,2.5eq)、二氯甲烷(400ml),將體系降溫至0~5℃,此時(shí)往其中滴加(boc)2o的二氯甲烷溶液(49.25g,225.66mmol,1.1eq,用50ml二氯甲烷稀釋),滴加過程中控制內(nèi)溫在10℃以下,加完后,室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液用1m氯化氫水溶液洗滌(2×200ml),飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(2×200ml),無水硫酸鈉干燥有機(jī)層,過濾,濾液過硅膠漏斗,再用二氯甲烷(100ml)沖洗硅膠層,合并旋干后,得到3-(叔丁氧羰基)氨基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸乙酯(78.63g,82.3%)。ms:[m]+=479.31。

3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸(1)的合成

1000ml三口瓶中,往其中加入3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸甲酯(75.00g,161.05mmol,1.0eq),甲醇(400ml),水(40ml),氫氧化鈉(7.73g,193.25mmol,1.2eq),室溫下攪拌3小時(shí)后,45℃水浴中濃縮反應(yīng)液,往其中加入水(200ml),然后冰水浴下,用1m的氯化氫水溶液,調(diào)ph3~5,乙酸乙酯(3×200ml)萃取,合并有機(jī)層,水洗,鹽水洗,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,得到3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸(65.97g,90.7%)。ms:[m-h]-=450.26;[m+na]+=474.31。

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