本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種多取代吡啶衍生物的制備方法。

背景技術(shù)：

吡啶衍生物是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，具有廣泛的藥物活性，在抗癌癥、抗炎、抗腫瘤、抗老年癡呆藥物中均具有重要的應(yīng)用價(jià)值。因此，吡啶化合物及其衍生物的新合成方法研究具有重要的運(yùn)用價(jià)值，受到相關(guān)領(lǐng)域科研工作者的關(guān)注。

傳統(tǒng)2-雜原子取代的吡啶合成方法通常是以2-鹵素的吡啶化合物為起始原料，通過鈀催化的Buchwald-Hartwig反應(yīng)、銅催化的Ullman反應(yīng)或強(qiáng)堿促進(jìn)的分子間親核取代反應(yīng)來合成。傳統(tǒng)合成方法存在很多局限性，比如反應(yīng)條件苛刻，處理步驟冗長，產(chǎn)率較低，且均需要官能團(tuán)化的吡啶化合物作為起始原料等。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一種多取代吡啶衍生物的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種多取代吡啶衍生物的制備方法，該多取代吡啶衍生物的結(jié)構(gòu)式為：

其中，X＝O或S；R¹為氫、烷基、芳基或取代芳基；R²為苯基、烷基、取代苯基、吡啶、取代吡啶、呋喃、取代呋喃、噻吩或取代噻吩；R³為苯基、取代苯基、吡啶、取代吡啶、呋喃、取代呋喃、噻吩或取代噻吩；

該制備方法的反應(yīng)方程式如下：

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，包括如下步驟：

(1)將所述第一反應(yīng)物、第二反應(yīng)物、堿和溶劑置于反應(yīng)容器中混合進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15～30min，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)結(jié)束后加入適量水或氯化鈉溶液終止反應(yīng)；

(2)將步驟(1)的反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯稀釋后，再經(jīng)水洗，得有機(jī)相；

(3)將步驟(2)所得的有機(jī)相經(jīng)干燥、過濾、濃縮和柱層析純化，即得所述多取代吡啶衍生物。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述堿包括氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化銨、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉和乙醇鈉。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述溶劑包括乙腈、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，每摩爾第二反應(yīng)物對應(yīng)1L溶劑。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一反應(yīng)物、第二反應(yīng)物和堿的摩爾比為2∶1∶1。

本發(fā)明的有益效果：

1、本發(fā)明能夠合成其他方法不易得到的多種多取代吡啶衍生物。

2、本發(fā)明的方法所用堿便宜，收率高，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，底物范圍廣，后處理簡便。

具體實(shí)施方式

以下通過具體實(shí)施方式對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行進(jìn)一步的說明和描述。

實(shí)施例1

2-芐氧基-3-甲基-4，6-二苯基吡啶的制備

將1，3-二苯基-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，苯甲醇2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：白色固體；white solid；yield：(165mg，94％)；m.p.81-82℃；IR(KBr)：v 1597，1555，1345，1159，1012，751，698cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.09-7.97(m，2H)，7.54(d，J＝7.3Hz，2H)，7.48-7.25(m，12H)，5.60(s，2H)，2.20(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ161.85，151.82，150.91，139.95，139.18，138.28，128.81，128.57，128.36，127.75，127.55，126.51，116.86，114.69，67.55，12.80；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₅H₂₂NO(M+H)⁺352.1696，found 352.1700.

實(shí)施例2

2-甲氧基-3-甲基-4，6-二苯基吡啶的制備

將1，3-二苯基-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，甲醇2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：white solid；yield：(118mg，86％)；m.p.69-70℃；IR(KBr)：v 1592，1555，1453，1353，1157，1016，700cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.08-8.04(m，2H)，7.48-7.38(m，5H)，7.38-7.33(m，3H)，7.27(s，1H)，4.11(s，3H)，2.15(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ162.40，151.56，150.88，139.96，139.20，128.78，128.53，128.42，128.29，127.68，126.44，116.67，114.40，53.52，12.71；HRMS m/z(ESI)calcd for C₁₉H₁₈NO(M+H)⁺276.1383，found 276.1386.

實(shí)施例3

2-乙氧基-3-甲基-4，6-二苯基吡啶的制備

將1，3-二苯基-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，乙醇2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：colorless oil；yield：(123mg，85％)；IR(KBr)：v 1595，1435，1339，1160，1040，773，697cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(d，J＝7.3Hz，2H)，7.47-7.38(m，5H)，7.37-7.32(m，3H)，7.25(s，1H)，4.57(q，J＝7.0Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ162.13，151.49，150.82，140.09，139.30，128.77，128.50，128.34，128.27，127.62，126.41，116.66，114.13，61.68，14.84，12.72；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₀H₂₀NO(M+H)⁺290.1539，found 290.1543.

實(shí)施例4

2-烯丙氧基-3-甲基-4，6-二苯基吡啶的制備

將1，3-二苯基-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，烯丙醇2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：colorless oil；yield：(104mg，69％)；IR(KBr)：v 1595，1557，1437，1383，1335，1160，1011，773，698cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.08-7.98(m，2H)，7.51-7.29(m，8H)，7.27(s，1H)，6.26-6.14(m，1H)，5.47(dd，J＝17.2，1.5Hz，1H)，5.30-5.21(m，1H)，5.09-5.00(m，2H)，2.17(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ161.61，151.72，150.80，139.93，139.12，134.28，128.75，128.50，128.41，128.28，127.67，126.41，116.75，114.46，66.59，12.69；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₁H₁₀NO(M+H)⁺302.1539，found 302.1542.

實(shí)施例5

2-(噻吩-2-甲氧基)-3-甲基-4，6-二苯基吡啶的制備

將1，3-二苯基-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，噻吩-2-甲醇2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：colorless oil；yield：(161mg，90％)；IR(KBr)：v 1595，1556，1437，1332，1154，1007，772，697cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.09(d，J＝7.5Hz，2H)，7.43(t，J＝7.3Hz，4H)，7.39-7.31(m，4H)，7.30(s，1H)，7.26(d，J＝4.8Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.98(s，1H)，5.76(s，2H)，2.15(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ161.31，151.94，150.68，140.56，139.83，138.94，128.74，128.54，128.49，128.29，127.71，126.95，126.48，126.03，116.90，114.81，62.23，12.73；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₃H₂₀NOS(M+H)⁺358.1260，found 358.1261.

實(shí)施例6

2-(4-甲氧基苯氧基)-3-甲基-4，6-二苯基吡啶的制備

將1，3-二苯基-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，4-甲氧基苯酚2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：white solid；yield：(64mg，35％)；m.p.110-111C；IR(KBr)：v 1502，1362，1211，1036，772，687cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.83(d，J＝6.9Hz，2H)，7.50-7.42(m，3H)，7.42-7.37(m，2H)，7.36(s，1H)，7.35-7.26(m，3H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.30(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ162.01，156.02，152.76，151.14，148.10，139.69，138.51，128.73，128.54，128.49，128.38，127.87，126.34，122.36，117.42，115.75，114.21，55.61，13.00；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₅H₂₂NO₂(M+H)⁺368.1645，found 368.1647.

實(shí)施例7

2-(2-吡啶氧基)-3-甲基-4，6-二苯基吡啶的制備

將1，3-二苯基-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，2-羥基吡啶2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：colorless oil；yield：(113mg，67％)；IR(KBr)：v 1667，1595，1532，1276，769，702cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.08-7.97(m，2H)，7.72(s，1H)，7.60-7.36(m，10H)，6.68(d，J＝9.3Hz，1H)，6.31(t，J＝6.7Hz，1H)，2.15(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ161.87，154.83，153.18，152.74，140.39，138.97，138.13，137.26，129.17，128.85，128.75，128.56，128.35，127.02，126.91，122.03，121.76，106.05，14.94；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₃H₁₉N₂O(M+H)⁺339.1492，found 339.1494.

實(shí)施例8

2-(4-甲基苯硫基)-3-甲基-4，6-二苯基吡啶的制備

將1，3-二苯基-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，4-甲基苯硫酚2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：white solid；yield：(110mg，60％)；m.p.122-123℃；IR(KBr)：v 1576，1535，1491，1414，1078，807，774，699cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.73(d，J＝4.9Hz，2H)，7.54(d，J＝7.5Hz，2H)，7.49-7.40(m，3H)，7.38(s，1H)，7.34(d，J＝7.3Hz，2H)，7.27(t，J＝7.5Hz，5H)，2.44(s，3H)，2.30(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ158.92，152.97，150.14，139.79，138.55，138.40，135.49，129.56，128.76，128.56，128.40，127.87，127.64，126.44，126.29，117.31，21.32，15.67；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₅H₂₂NS(M+H)⁺368.1467，found 368.1471.

實(shí)施例9

2-芐氧基-3-甲基-6-苯基-4-鄰甲苯基吡啶的制備

將1-(2-甲基苯基)-3-苯基-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，芐醇2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：白色固體；white solid；yield：(120mg，66％)；IR(KBr)：v 1559，1436，1344，1159，1005，695cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(d，J＝7.4Hz，2H)，7.55(d，J＝7.3Hz，2H)，7.48-7.31(m，6H)，7.28(t，J＝11.6Hz，3H)，7.19(s，1H)，7.12(d，J＝7.1Hz，1H)，5.67-5.52(m，2H)，2.12(s，3H)，2.01(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ161.65，151.84，150.79，139.51，139.11，138.21，135.33，130.01，128.59，128.54，128.44，128.37，127.80，127.73，127.53，126.43，125.72，117.49，114.41，67.48，19.71，12.38；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₆H₂₄NO(M+H)⁺366.1852，found 366.1857.

實(shí)施例10

2-芐氧基-3-甲基-6-苯基-4-對甲苯基吡啶的制備

將1-(4-甲基苯基)-3-苯基-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，芐醇2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：white solid；yield：(137mg，75％)；m.p.92-94℃；IR(KBr)：v 1452，1344，1158，1013，753，696cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.06-7.99(m，2H)，7.54(d，J＝7.4Hz，2H)，7.46-7.34(m，5H)，7.34-7.29(m，1H)，7.26(d，J＝6.9Hz，5H)，5.59(s，2H)，2.41(s，3H)，2.20(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ161.81，151.78，150.83，139.22，138.30，137.51，136.99，129.00，128.69，128.52，128.39，128.35，127.70，127.50，126.46，116.83，114.74，67.50，21.21，12.81；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₆H₂₄NO(M+H)⁺366.1852，found 366.1855.

實(shí)施例11

2-芐氧基-3-甲基-6-苯基-4-對叔丁基苯基吡啶的制備

將1-(4-叔丁基苯基)-3-苯基-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，芐醇2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：white solid；yield：(153mg，75％)；IR(KBr)：v 2961，1597，1437，1344，1159，1007，695cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.03(d，J＝7.5Hz，2H)，7.54(d，J＝7.3Hz，2H)，7.49-7.35(m，7H)，7.31(d，J＝7.9Hz，4H)，5.59(s，2H)，2.22(s，3H)，1.37(s，9H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ161.82，151.71，150.79，150.70，139.23，138.30，136.91，128.51，128.35，127.71，127.50，126.45，125.20，116.85，114.80，67.50，34.62，31.36，29.68，12.87；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₉H₃₀NO(M+H)⁺408.2322，found 408.2324.

實(shí)施例12

2-芐氧基-3-甲基-6-苯基-4-對甲氧基苯基吡啶的制備

將1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，芐醇2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：white solid；yield：(152mg，80％)；m.p.104-106℃；IR(KBr)：v 1513，1345，1244，1155，1001，695cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.03(d，J＝7.5Hz，2H)，7.54(d，J＝7.3Hz，2H)，7.46-7.34(m，5H)，7.33-7.25(m，4H)，6.97(d，J＝7.9Hz，2H)，5.59(s，2H)，3.84(s，3H)，2.21(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ161.83，159.24，151.41，150.81，139.21，138.29，132.21，130.00，128.51，128.38，128.34，127.68，127.48，126.44，116.80，114.76，113.73，67.48，55.28，12.84；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₆H₂₄NO₂(M+H)⁺382.1802，found 382.1806.

實(shí)施例13

2-芐氧基-3-甲基-6-苯基-4-對氟苯基吡啶的制備

將1-(4-氟苯基)-3-苯基-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，芐醇2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：white solid；yield：(151mg，82％)；m.p.107-108℃；IR(KBr)：v 1603，1511，1345，1159，1013，833，697cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.07-7.98(m，2H)，7.53(d，J＝7.2Hz，2H)，7.46-7.35(m，5H)，7.34-7.29(m，3H)，7.24(s，1H)，7.13(t，J＝8.7Hz，2H)，5.59(s，2H)，2.18(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ162.40(d，J＝247.1Hz)，161.81，151.0，150.74，139.02，138.17，135.83，130.45(d，J＝8.0Hz，12H)，128.55，128.53，128.37，127.70，127.55，126.46，116.86，115.29(d，J＝21.5Hz)，114.55，67.56，12.74；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₅H₂₁FNO(M+H)⁺370.1602，found 370.1605.

實(shí)施例14

2-芐氧基-3-甲基-6-苯基-4-對氯苯基吡啶的制備

將1-(4-氯苯基)-3-苯基-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，芐醇2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：white solid；yield：(146mg，76％)；m.p.110-111℃；IR(KBr)：v 1493，1345，1159，1089，1012，828，754，698cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.06-7.99(m，2H)，7.53(d，J＝7.3Hz，2H)，7.47-7.35(m，7H)，7.34-7.26(m，3H)，7.23(s，1H)，5.59(s，2H)，2.18(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ161.82，151.12，150.53，138.96，138.28，138.13，133.86，130.13，128.57，128.38，127.71，127.57，126.46，116.78，114.34，67.59，12.74；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₅H₂₁C1NO(M+H)⁺386.1306，found 386.1310.

實(shí)施例15

2-芐氧基-3-甲基-6-苯基-4-對三氟甲基苯基吡啶的制備

將1-(4-三氟甲基苯基)-3-苯基-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，芐醇2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：white solid；yield：(157mg，75％)；m.p.118-119℃；IR(KBr)：v 1334，1163，1124，1070，1011，696cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.03(d，J＝7.2Hz，2H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(d，J＝7.0Hz，2H)，7.49-7.34(m，7H)，7.31(t，J＝7.3Hz，1H)，7.24(s，1H)，5.60(s，2H)，2.17(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ161.83，151.29，150.33，143.55，138.85，138.05，129.99(d，J＝32.5Hz)，129.17，128.66，128.61，128.40，127.74，127.62，126.48，125.34(q，J＝3.6Hz，7H)，124.13(d，J＝272.1Hz)，116.79，114.14，67.66，12.71；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₆H₂₁F₃NO(M+H)⁺420.1570，found 420.1574.

實(shí)施例16

2-芐氧基-3-甲基-6-苯基-4-(1-奈基)吡啶的制備

將1-(1-奈基)-3-苯基-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，芐醇2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：white solid；yield：(170mg，85％)；m.p.136-137℃；IR(KBr)：v 1552，1330，1148，1022，752，696cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.06(dd，J＝5.2，3.4Hz，2H)，7.92-7.83(m，3H)，7.80(s，1H)，7.55(d，J＝7.1Hz，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.48-7.34(m，7H)，7.34-7.29(m，1H)，5.62(s，2H)，2.23(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ161.84，151.74，150.97，139.14，138.25，137.39，133.16，132.67，128.55，128.47，128.37，128.09，127.89，127.70，127.52，126.86，126.49，126.43，126.32，117.04，114.82，67.55，12.88；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₉H₂₄NO(M+H)⁺402.1852，found 402.1856.

實(shí)施例17

2-芐氧基-3-甲基-6-苯基-4-(2-噻吩基)吡啶的制備

將1-(2-噻吩基)-3-苯基-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，芐醇2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：white solid；yield：(130mg，73％)；m.p.101-103℃；IR(KBr)：v 1558，1348，1133，1009，750，698em^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.06-8.01(m，2H)，7.53(d，J＝7.2Hz，2H)，7.45-7.30(m，8H)，7.21-7.17(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，5.58(s，2H)，2.37(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ162.03，151.11，143.99，140.82，138.95，138.14，128.56，128.37，127.71，127.61，127.55，127.34，126.49，126.31，117.06，114.75，67.65，13.07；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₃H₂₀NOS(M+H)⁺358.1260，found 358.1264.

實(shí)施例18

2-芐氧基-3-甲基-4-苯基-6-鄰甲基苯基吡啶的制備

將1-苯基-3-(2-甲基苯基)-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，芐醇2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：colorless oil；yield：(139mg，76％)；IR(KBr)：v 1559，1436，1344，1159，1006，695cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.07-8.00(m，2H)，7.55(d，J＝7.4Hz，2H)，7.46-7.34(m，5H)，7.33-7.22(m，4H)，7.20(d，J＝5.2Hz，1H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，5.66-5.54(m，2H)，2.12(s，3H)，2.01(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ161.65，151.84，150.79，139.52，139.11，138.21，135.33，130.01，128.59，128.54，128.44.128.37.127.80，127.73，127.53，126.43，125.72，117.49，114.41，67.48，19.71，12.38；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₆H₂₄NO(M+H)⁺366.1852，found 366.1855.

實(shí)施例19

2-芐氧基-3-甲基-4-苯基-6-對氟苯基吡啶的制備

將1-苯基-3-(4-氟苯基)-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，芐醇2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：white solid；yield：(142mg，77％)；m.p.111-113℃；IR(KBr)：v 1443，1351，1221，1161，1022，838，730cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04-7.95(m，2H)，7.53(d，J＝7.3Hz，2H)，7.48-7.42(m，2H)，7.42-7.28(m，6H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，5.57(s，2H)，2.19(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ163.19(d，J＝247.7Hz)，161.80，151.89，149.92，139.81，138.17，135.27，128.73，128.3，128.23，128.18(d，J＝8.1Hz)，127.77，127.6，127.56，116.79，115.38(d，J＝21.5Hz)，114.31，67.56，12.74；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₅H₂₁FNO(M+H)⁺370.1602，found 370.1605.

實(shí)施例20

2-芐氧基-3-甲基-4-苯基-6-對氯苯基吡啶的制備

將1-苯基-3-(4-氯苯基)-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，芐醇2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：white solid；yield：(175mg，91％)；m.p.110-120℃；IR(KBr)：v 1350，1160，1012，672cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.00(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(d，J＝7.3Hz，2H)，7.52-7.32(m，10H)，7.28(s，1H)，5.61(s，2H)，2.24(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ161.82，151.87，149.65，139.71，138.11，137.57，134.38，128.71，128.67，128.38，128.34，127.79，127.70，127.65，127.56，117.26，114.47，67.59，12.79；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₅H₂₁ClNO(M+H)⁺386.1306，found 386.1310.

實(shí)施例21

2-芐氧基-3-甲基-4-苯基-6-對溴苯基吡啶的制備

將1-苯基-3-(4-溴苯基)-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，芐醇2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：white solid；yield：(157mg，73％)；m.p.108-110℃；IR(KBr)：v 1558，1441，1349，1162，1012，696cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57-7.49(m，4H)，7.47-7.41(m，2H)，7.41-7.27(m，6H)，7.23(s，1H)，5.56(s，2H)，2.19(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ161.83，151.88，149.68，139.69，138.09，138.03，131.63，128.71，128.38，128.34，128.05，127.80，127.65，127.57，122.69，117.36，114.45，67.60，12.81；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₅H₂₁BrNO(M+H)⁺430.0801，found 430.0803.

實(shí)施例22

2-芐氧基-3-甲基-4-苯基-6-(2-噻吩基)吡啶的制備

將1-苯基-3-(2-噻吩基)-3-炔丙胺基-2-烯烴-1-酮1mmol，芐醇2mmol，二甲基亞砜1mL加入5mL的反應(yīng)管中，室溫反應(yīng)15～30min；加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na₂SO₄干燥，過濾，濃縮，柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/石油醚)純化目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的表征如下：white solid；yield：(143mg，80％)；m.p.92-93℃；IR(KBr)：v 1594，1450，1351，1161，1020，703cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.56(d，J＝7.1Hz，2H)，7.51(dd，J＝3.6，1.0Hz，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.40-7.27(m，7H)，7.16(s，1H)，7.05(dd，J＝5.0，3.7Hz，1H)，5.54(s，2H)，2.15(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ161.45，151.74，146.41，145.23，139.65，138.07，128.69，128.32，128.01，127.81，127.76，127.58，126.41，123.64，116.67，113.05，67.62，12.79；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₃H₂₀NOS(M+H)⁺358.1260，found 358.1265.

本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可知，本發(fā)明的技術(shù)方案在下述范圍內(nèi)變化時(shí)，仍然能夠得到與上述實(shí)施例相同或相近的技術(shù)效果，仍然屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍：

一種多取代吡啶衍生物的制備方法，其特征在于：該多取代吡啶衍生物的結(jié)構(gòu)式為：

其中，X＝O或S；R¹為氫、烷基、芳基或取代芳基；R²為苯基、烷基、取代苯基、吡啶、取代吡啶、呋喃、取代呋喃、噻吩或取代噻吩；R³為苯基、取代苯基、吡啶、取代吡啶、呋喃、取代呋喃、噻吩或取代噻吩；

該制備方法的反應(yīng)方程式如下：

包括如下步驟：

(1)將所述第一反應(yīng)物、第二反應(yīng)物、堿和溶劑置于反應(yīng)容器中混合進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15～30min，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)結(jié)束后加入適量水或氯化鈉溶液終止反應(yīng)；

(2)將步驟(1)的反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯稀釋后，再經(jīng)水洗，得有機(jī)相；

(3)將步驟(2)所得的有機(jī)相經(jīng)干燥、過濾、濃縮和柱層析純化，即得所述多取代吡啶衍生物。

所述堿包括氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化銨、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉和乙醇鈉。所述溶劑包括乙腈、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。

以上所述，僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，故不能依此限定本發(fā)明實(shí)施的范圍，即依本發(fā)明專利范圍及說明書內(nèi)容所作的等效變化與修飾，皆應(yīng)仍屬本發(fā)明涵蓋的范圍內(nèi)。