本發(fā)明屬于有機合成及藥物合成技術領域，尤其涉及一種合成4-氟-苯甲酰甲酸哌啶胺的方法。

背景技術：

4-氟-苯甲酰甲酸甲酯及4-氟-苯甲酰甲酸哌啶胺及其衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛的應用價值。目前這兩種化合物的合成方法較為繁瑣，原料較貴且不易操作(以往報導的合成方法需采用格式反應等)收率較低等缺點。目前沒有更好的合成方法，因此需要開發(fā)一個原料廉價易得，工藝操作方便，反應收率較高且適合放大生產的合成方法。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明為解決公知技術中存在的技術問題而提供一種原料廉價易得、工藝操作方便、反應收率較高且適合放大生產的合成4-氟-苯甲酰甲酸哌啶胺的方法。

本發(fā)明為解決公知技術中存在的技術問題所采取的技術方案是：一種合成4-氟-苯甲酰甲酸哌啶胺的方法，該合成方法是按以下步驟進行的，

步驟(一)，以氟苯和草酰氯單甲酯為原料，通過付克?；磻玫?-氟-苯甲酰甲酸甲酯，其反應方程式為：

步驟(二)，4-氟-苯甲酰甲酸甲酯與哌啶進行胺酯交換反應得到4-氟-苯甲酰甲酸哌啶胺，其反應方程式為：

本發(fā)明的優(yōu)點和積極效果是：該方法原料廉價易得，操作簡單易控，總收率高達75％以上，且合成工藝易于放大生產。

優(yōu)選地：所述步驟(一)的具體合成方法為，將無水二氯甲烷、無水三氯化鋁依次加入反應釜中，降溫到-10℃～0℃后，將草酰氯單甲酯滴入反應體系中，控制反應溫度低于20℃，攪拌反應15～30分鐘，生成酰正離子化合物，然后再向反應液中滴加氟苯，并控制溫度低于10℃，繼續(xù)攪拌反應1～3小時，直到TLC監(jiān)測反應完全后，將反應液倒入冰水中淬滅，通過萃取分液、干燥，濃縮得到4-氟-苯甲酰甲酸甲酯。

優(yōu)選地：所述步驟(二)的具體合成方法是，將哌啶滴入甲醇中，然后降溫到-10℃～0℃，將4-氟-苯甲酰甲酸甲酯的二氯甲烷溶液滴入反應體系中，控制溫度在0～5℃之間，攪拌反應1-3小時，TCL顯示原料反應完畢，將反應體系降溫到-15～-5℃，向反應體系中加入冷水及濃鹽酸調節(jié)反應體系PH值為1～2，洗去多余的哌啶，分出有機相，有機相用30％的鹽酸洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干得到4-氟-苯甲酰甲酸哌啶胺。

附圖說明

圖1為化合物2的核磁譜圖

圖2為化合物3的核磁譜圖

具體實施方式

為能進一步了解本發(fā)明的發(fā)明內容、特點及功效，茲例舉以下實施例詳細說明如下：

本發(fā)明反應方程式如下：

實施例1：實驗室合成

實施例1操作：

第一步：4-氟苯甲酰甲酸甲酯的合成

操作步驟：室溫下向5L反應釜中加入無水二氯甲烷3L，無水AlCl3(580g,4.2mol)，降溫到0℃，將化合物2(500g,4.0mol)0℃下滴入反應液中，約50min滴加完畢，反應溫度最高為10℃，反應液變?yōu)樽攸S色溶液，攪拌30分鐘后，向反應液中滴加氟苯(337.5g,3.5mol),放熱明顯，控制溫度低于10度，有HCl氣體放出，反應液顏色變?yōu)樯詈稚?，約0.5h滴加完畢，控制溫度在10度以下，攪拌反應2hr。TLC(PE:EA＝5:1)顯示反應完畢。

后處理：將反應液分批倒入6L的冰水中淬滅(放熱劇烈,大量HCl氣體放出)，補加DCM(1L),分液，水相再萃取1次，合并有機相，有機相用水洗滌，碳酸鈉溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，水泵拉干，得白色固體543g,收率：85％。

化合物2的H-NMR(見附圖1)：δ:3.97(s,3H),7.20(t,2H),8.10(t,2H)。

第二步：4-氟苯甲酰甲酸哌啶胺的合成

操作步驟：將無水甲醇(750mL)加入5L反應瓶中，緩慢加入將哌啶(265g，3.1mol),放熱最高35℃，將化合物3(375g，2.0mol)的500mL二氯甲烷溶液滴入反應瓶中，滴加過程放熱，控制溫度在0-5℃之間，約0.5h滴加完畢，然后保持反應在0-5度之間攪拌反應2h，TLC(PE:EA＝5:1)顯示原料(Rf＝0.6)仍有部分剩余，產品(Rf＝0.3)生成，補加哌啶(265g，3.1mol)繼續(xù)攪拌反應2h,TLC(PE:EA＝5:1)顯示原料(Rf＝0.6)反應完畢。

后處理：向反應釜中加入1L二氯甲烷，然后加水1.5L,加水放熱，溫度從2度上升到10度，加冰水控制溫度在15度以下，向反應釜中加入濃鹽酸，調節(jié)PH＝1-2，洗去多余的哌啶，分出有機相，水相再用300mL二氯甲烷洗滌，合并有機相共2L,有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干得淡黃色液體447.5g，收率：93％。

化合物3的H-NMR(見附圖2)：δ:1.56-1.69(m,6H),3.28(t,2H),3.70(t,2H),7.16(t,2H),8.98(t,2H)。

實施例2：中試工藝

實施例2操作：

第一步：4-氟苯甲酰甲酸甲酯的合成

操作步驟：室溫下向100L反應釜中加入無水二氯甲烷，無水AlCl3(11.5Kg,84.3mol)，可以快速加入幾乎不放熱，降溫到0℃，將化合物2(10Kg,81.6mol)于0℃下滴入反應液中，約50min滴加完畢，反應溫度最高為10℃，反應液變?yōu)樽攸S色溶液，攪拌30分鐘后，向反應液中滴加氟苯(6.75g,70.2mol),放熱明顯，控制溫度低于10度，有HCl氣體放出，反應液顏色變?yōu)樯詈稚s1.5h滴加完畢，控制溫度在10℃以下，攪拌反應4hr。TLC(PE:EA＝5:1，Rf＝0.6)顯示反應完畢。

后處理：將反應液分批倒入120L的冰水中淬滅(放熱劇烈,大量HCl氣體放出)，補加DCM(20L),分液萃取1次，合并有機相，有機相用水洗滌，5％的碳酸鈉水溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干得淡黃色油狀液體11.0kg,靜置為白色固體，收率：86％。

第二步：4-氟苯甲酰甲酸哌啶胺的合成

操作步驟：將無水甲醇(15L)加入100L反應瓶中，緩慢加入將哌啶(5.3Kg，61.7mol),放熱最高35度，將化合物3(7.5Kg，41.2mol)的10L二氯甲烷溶液滴入反應瓶中，滴加過程放熱，控制溫度在0-5度之間，約1.5h滴加完畢，然后保持反應在0-5度之間攪拌反應2h，TLC(PE:EA＝5:1)顯示原料(Rf＝0.6)仍有部分剩余，，產品(Rf＝0.3)生成，補加哌啶(500g，5.87mol，0.15eq)繼續(xù)攪拌反應2h,TLC(PE:EA＝5:1)顯示原料(Rf＝0.6)有微量剩余。

后處理：向反應釜中加入20L二氯甲烷，然后加水30L,加水放熱，溫度從2℃上升到15℃，開啟冷機控制溫度在15℃以下，向反應釜中加入濃鹽酸，調節(jié)PH＝1-2，洗去多余的哌啶，分出有機相，水相再用8L二氯甲烷洗滌，合并有機相共40L,有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干得淡黃色液體8.9Kg，收率92％。

該方法原料廉價易得，操作簡單易控，總收率高達75％以上，且合成工藝易于放大生產。