本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及到一種具有藥物活性的1，3，4-硒二唑類(lèi)化合物。

背景技術(shù)：

含硒的雜環(huán)具有抗氧化劑，抗炎，抗菌，抗病毒，抗腫瘤功效。硒化合物的抗腫瘤機(jī)制一般包括以下幾個(gè)方面:具有細(xì)胞毒性作用,能夠清除自由基,阻斷癌細(xì)胞分裂增殖的信息傳遞,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,抑制新生血管的生成和改變某些致癌物代謝的過(guò)程等。

有機(jī)硒化合物包括含硒雜環(huán)、二硒醚、硒醚、硒氰、甲基硒酸、含硒氨基酸(蛋白)、硒糖等幾大類(lèi)。含硒雜環(huán)化合物是有機(jī)硒化合物中的一大類(lèi),因其潛在的藥理學(xué)活性引起越來(lái)越多的重視.比如依布硒啉(Ebselen)是最成功模擬谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的小分子化合物，現(xiàn)已經(jīng)進(jìn)入三期臨床研究。硒氰是硒化合物的一類(lèi)，最早的硒氰要數(shù)4-亞苯基雙(亞甲基)硒代氰酸酯(P-XSC)。硒唑呋喃對(duì)小鼠H1210白血病具有明顯的抑制作用，硒唑呋喃也進(jìn)入了I期臨床的研究。1，3，4-硒二唑化合物對(duì)MCF-7人乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出很好的抑制作用。硒形式的毒性較低，對(duì)小鼠的體重，肝毒性和腎毒很少，但卻保留了硒對(duì)癌細(xì)胞的毒副作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

由于硒雜環(huán)的種類(lèi)不多，基于BPTES(噻二唑類(lèi)化合物)具有很強(qiáng)的抑制腫瘤生長(zhǎng)功能，我們用新的合成方法合成了有多種官能團(tuán)取代的硒二唑類(lèi)化合物，并通過(guò)測(cè)試證實(shí)了這些化合物對(duì)腫瘤的抑制作用，抗氧化作用和細(xì)胞保護(hù)功能。使硒二唑可以作為噻二唑的生物電子等排體進(jìn)行取代；目前有很多藥物都含有噻二唑，因此合成帶多種官能團(tuán)的硒二唑衍生物，進(jìn)一步優(yōu)化藥用噻二唑類(lèi)化合物活性，這將為新藥物開(kāi)發(fā)和應(yīng)用等方面具有重要意義；同時(shí)，我們也研究了一系列的取代硒脲化合物與取代羧酸在溫和的條件下合成得到硒二唑的反應(yīng)方法，這些各種不同的取代硒二唑類(lèi)衍生物包括芳香族類(lèi)衍生物等等都有良好的細(xì)胞抗氧化效果

本發(fā)明提供了一種具有藥物活性的1，3，4-硒二唑類(lèi)化合物，所述的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

其中R1、R2每一個(gè)獨(dú)立的取代基包含1～20個(gè)選自C、H、N、O、S、P、Si和鹵素原子的原子，包括芳香環(huán)，芳香類(lèi)雜環(huán)，取代烷基，酰胺，醚，脂類(lèi)，鹵素，硅烷類(lèi)，硫醚，胺類(lèi)，磷酸基團(tuán)，亞砜類(lèi)，磺?；被?，含COOH官能團(tuán)的天然產(chǎn)物；

其中Cn代表1-20個(gè)碳的碳鏈；

其中Cn₁代表0-8個(gè)碳的碳鏈；

其中X為N、O、S、P、Si中的一種。

優(yōu)選地，所述的具有藥物活性的1，3，4-硒二唑類(lèi)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

或者

或者

或者

或者

或者

其中R3、R4、R5、R6、R7、R8每一個(gè)獨(dú)立的取代基包含1～20個(gè)選自C、H、N、O、S、P、Si和鹵素原子的原子，包括氫原子、芳香環(huán)，芳香類(lèi)雜環(huán)，取代烷基，酰胺，羰基，醚，脂類(lèi)，鹵素，硅烷類(lèi)，硫醚，胺類(lèi)，磷酸基團(tuán)，亞砜類(lèi)，磺?；?，氨基酸，含COOH官能團(tuán)的天然產(chǎn)物。

其中X₁為N、O、S中的一種。

優(yōu)選地，所述的具有藥物活性的1，3，4-硒二唑類(lèi)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

其中R9為獨(dú)立的取代基包含1～20個(gè)選自C、H、N、O、S、P、Si和鹵素原子的原子，包括芳香環(huán)，芳香類(lèi)雜環(huán)，取代烷基，酰胺，醚，脂類(lèi)，鹵素，硅烷類(lèi)，硫醚，胺類(lèi)，磷酸基團(tuán)，亞砜類(lèi)，磺酰基，氨基酸，含COOH官能團(tuán)的天然產(chǎn)物。

優(yōu)選地，所述的具有藥物活性的1，3，4-硒二唑類(lèi)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

或者

其中R₁’、R₂’、R₃’、R₄’、R₅’、R₁”、R₂”、R₃”、R₄”、R₅”每一個(gè)獨(dú)立的取代基包含1～50個(gè)選自C、H、N、O、S、P、Si和鹵素原子的原子，包括氫原子、芳香類(lèi)雜環(huán)，取代烷基，酰胺，醚，脂類(lèi)，鹵素，硅烷類(lèi)，硫醚，胺類(lèi)，磷酸基團(tuán)，亞砜類(lèi)，磺?；?，氨基酸，含COOH官能團(tuán)的天然產(chǎn)物。

本發(fā)明還提供了如下具有藥物活性的1，3，4-硒二唑類(lèi)化合物，所述的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

或者

或者

其中R₁’、R₂’、R₃’、R₄’、R₅’、R₁”、R₂”、R₃”、R₄”、R₅”每一個(gè)獨(dú)立的取代基包含1～50個(gè)選自C、H、N、O、S、P、Si和鹵素原子的原子，包括氫原子、芳香類(lèi)雜環(huán)，取代烷基，酰胺，醚，脂類(lèi)，鹵素，硅烷類(lèi)，硫醚，胺類(lèi)，磷酸基團(tuán)，亞砜類(lèi)，磺酰基，氨基酸，含COOH官能團(tuán)的天然產(chǎn)物。

其中Cn₄代表1-20個(gè)碳的碳鏈；

其中X為N、O、S、P、Si中的一種。

本發(fā)明提供了一類(lèi)具有藥物活性的1，3，4-硒二唑類(lèi)化合物，所述的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

上述任一所述的具有藥物活性的1，3，4-硒二唑類(lèi)化合物的抗氧化作用以及細(xì)胞保護(hù)功能。

本發(fā)明還提供了一系列的具有藥物活性的1，3，4-硒二唑類(lèi)化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

該類(lèi)1，3，4-硒二唑類(lèi)化合物的制備方法，制備化學(xué)方程式如下：

制備方法過(guò)程以苯基硒脲為例列舉如下：

取代苯基硒脲(1mmol；或其它硒脲)，帶羧酸基團(tuán)化合物(0.2～4mmol)，與5ml POCl₃混合均勻攪拌。升溫至50-80℃，反應(yīng)0.5-12h，停止油浴加熱，將反應(yīng)液減壓抽干，緩慢倒入冰水，抽濾得濾餅，柱層析分離，干燥。得到0.08g產(chǎn)物，產(chǎn)率87％。

附圖說(shuō)明

為了更清楚地說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹，顯而易見(jiàn)地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的一些實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)性的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。

圖1為本發(fā)明中相關(guān)化合物抗氧化作用示意圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的解釋而本發(fā)明并不局限于以下實(shí)施例。

實(shí)施例：

制備方法過(guò)程以苯基硒脲為例列舉如下：

苯基硒脲(1mmol；或其它硒脲)，帶羧酸基團(tuán)化合物(0.2-4mmol)，與5mlPOCl₃混合均勻攪拌。升溫至50-80℃，反應(yīng)0.5-12h，停止油浴加熱，將反應(yīng)液減壓抽干，緩慢倒入冰水，抽濾得濾餅，柱層析分離，干燥。得到產(chǎn)物，產(chǎn)率40～95％。

2-溴乙基-N-苯基胺基-1,3,4-硒二唑：

m/z 332(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz,)δ10.37(s,1H),7.65–7.53(m,2H),7.35(d,J＝9.0Hz,2H),6.99(dt,J＝7.4,3.7Hz,1H),3.6(t,J＝6.5Hz,2H),3.38-3.29(t,J＝6.5Hz,2H)

2-溴乙基-N-苯基胺基-1,3,4-硒二唑：

取代硒脲(1mmol；或其它硒脲)，與多官能團(tuán)羧酸化合物(0.2-4mmol)，與5ml POCl₃混合均勻攪拌；升溫至50-80℃，反應(yīng)0.5-12h，停止油浴加熱，將反應(yīng)液緩慢倒入冰水、沉淀、柱層析分離，干燥；得到產(chǎn)物，產(chǎn)率40-95％。

m/z 332(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz,)δ10.37(s,1H),7.65–7.53(m,2H),7.35(d,J＝9.0Hz,2H),6.99(dt,J＝7.4,3.7Hz,1H),3.6(t,J＝6.5Hz,2H),3.38-3.29(t,J＝6.5Hz,2H)

為了進(jìn)一步探索各個(gè)反應(yīng)條件對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，選取一組反應(yīng)物在不同的反應(yīng)條件下進(jìn)行了探索，具體反應(yīng)數(shù)據(jù)如下：

各種不同的反應(yīng)物及其反應(yīng)方程式如下，需要特別說(shuō)明的是下述反應(yīng)中的反應(yīng)條件均在前述反應(yīng)所提供的反應(yīng)條件內(nèi)及多官能團(tuán)羧酸化合物(0.2～4mmol)，與5ml POCl₃混合均勻攪拌；升溫至50～80℃，反應(yīng)0.5～12h，停止油浴加熱，將反應(yīng)液緩慢倒入冰水、沉淀、柱層析分離，干燥；得到產(chǎn)物，反應(yīng)產(chǎn)率在40-95％；還有包括說(shuō)明書(shū)中其他未列出的化合物通式也能按此條件進(jìn)行反應(yīng)。

2-溴乙基-N-吡啶基胺基-1,3,4-硒二唑：

m/z 333(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz,)δ10(s,1H),8.9(s,1H),8.1(d,J＝9.0Hz,2H),7.3(m,1H),3.6(t,J＝6.5Hz,2H),3.38-3.29(t,J＝6.5Hz,2H)

2-氯乙基-N-苯基胺基-1,3,4-硒二唑：

Mp:109-110℃

m/z 288(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz,)δ10.37(s,1H),7.65–7.53(m,2H),7.35(d,J＝9.0Hz,2H),6.99(dt,J＝7.4,3.7Hz,1H),3.96(t,J＝6.5Hz,2H),3.38(t,J＝6.5Hz,2H)

2-氯乙基-N-苯基甲胺基-1,3,4-硒二唑：

Mp:109-110℃

m/z 302(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz,)δ9(1H),7.65–7.53(m,2H),7.35(d,J＝9.0Hz,2H),6.99(dt,J＝7.4,3.7Hz,1H),3.96(m,J＝6.5Hz,4H),3.38-3.29(t,J＝6.5Hz,2H)

2-氯乙基-N-苯基乙胺基-1,3,4-硒二唑：

Mp:109-110℃

m/z 316(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz,)δ9(1H),7.65–7.53(m,2H),7.35(d,J＝9.0Hz,2H),6.99(dt,J＝7.4,3.7Hz,1H),3.6(m,J＝6.5Hz,4H),3.38-3.29(t,J＝6.5Hz,4H)

2-氯乙基-N-二乙酸酯基苯基乙胺基-1,3,4-硒二唑：

Mp:109-110℃

m/z 316(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz,)δ9(1H),7.65–7.53(m,3H),3.6(m,J＝6.5Hz,4H),3.38-3.29(t,J＝6.5Hz,4H),2.4(s,6H)

2-胍基-N-苯胺基-1,3,4-硒二唑：

Mp:109-110℃

m/z 296(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz,)δ10.6(1H),7.65–7.53(m,2H),7.35(d,J＝9.0Hz,2H),6.99(dt,J＝7.4,3.7Hz,1H),3.2(2H)

5,5’-二乙基硫醚-二苯氨基-1,3,4-硒二唑

Mp＝172-174℃，m/z 534.4(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.37(d,J＝70.4Hz,2H),7.65–7.53(m,4H),7.35(d,J＝9.0Hz,4H),6.99(dt,J＝7.4,3.7Hz,2H),3.24(t,J＝7.2Hz,2H),3.06(t,J＝7.2Hz,2H),2.88(dt,J＝27.2,7.2Hz,4H)

二苯氨基-1,3,4-硒二唑

m/z 447(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz,)δ10.26(s,2H),7.58(dd,J＝30.9,7.6Hz,4H),7.33(t,J＝7.9Hz,4H),6.99(t,J＝7.3Hz,2H),

5,5’-甲基-二苯氨基-1,3,4-硒二唑

Mp＝130-132℃

m/z 461(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz,)δ10.15(s,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,4H),7.24–7.17(m,4H),6.90(t,J＝5.6Hz,2H),3.45–3.35(s,2H).

5,5’-乙烷基-二苯氨基-1,3,4-硒二唑

Mp＝160-161℃

m/z 475(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz,)δ10.25(s,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,4H),7.34–7.27(m,4H),6.98(t,J＝5.6Hz,2H),1.32–1.20(m,4H).

5,5’-丙基-二苯氨基-1,3,4-硒二唑

Mp:198-201℃

m/z 489(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz,)δ9.97(s,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,4H),7.33(t,J＝7.5Hz,4H),6.99(t,J＝7.0Hz,2H),3.02(t,J＝7.2Hz,4H),2.15–2.07(m,2H).

5,5’-丁烷基-二苯氨基-1,3,4-硒二唑

Mp＝205-208℃

m/z 503(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz,)δ10.35(s,2H),7.61(d,J＝7.9Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(t,J＝7.6Hz,4H),6.99(t,J＝6.9Hz,2H),3.402.96-2.79(m,4H),1.77-1.67(m,4H).

5,5’-戊烷基-二苯氨基-1,3,4-硒二唑

Mp＝165-171℃

m/z 517(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz,)δ10.34(s,2H),7.61(d,J＝7.8Hz,4H),7.32(t,J＝7.9Hz,4H),6.98(t,J＝7.3Hz,2H),2.91-2.77(t,J＝7.4Hz,4H),1.77–1.67(m,4H),1.51–1.40(m,2H).

2-丁酸甲酯基-5-苯氨基-1,3,4-硒二唑

m/z 325(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz,)δ10.34(s,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,2H),7.32(t,J＝7.9Hz,2H),6.98(t,J＝7.3Hz,1H),3.65(s,3H),2.32(t,J＝7.2Hz,2H),1.9(m,2H),1.5(t,J＝7.2Hz,2H)

2-水楊酰胺戊烷基5-苯胺基-1,3,4-硒二唑

m/z 472(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz,)δ10.34(s,1H),7.61-6.98(m,9H),2.4(s,3H),3.18-1.3(m,10H),,

苯乙酰胺戊烷基5-苯胺基-1,3,4-硒二唑

m/z 428(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz,)δ10.34(s,1H),7.61-6.98(m,10H),3.18-1.3(m,10H),,

2-叔丁氧羰基氨基戊烷基-5-萘胺基-1,3,4-硒二唑

m/z 460(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz,)δ10.34(s,1H),7.61-6.98(m,7H),3.18-1.3(m,10H),,1.4(s,9H).

2-叔丁氧羰基氨基戊烷-5-二硝基苯胺基-1,3,4-硒二唑

m/z 500(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz,)δ10.34(s,1H),8.5-6.98(m,3H),3.18-1.3(m,10H),,1.4(s,9H).

2-叔丁氧羰基氨基戊烷基5-鄰氟基苯胺基-1,3,4-硒二唑

m/z 428(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz)δ10.34(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(m,2H),7.46(m,1H),7.37(d,J＝8.0,1H),3.18-1.3(m,10H),1.4(s,9H).

2-叔丁氧羰基氨基戊烷基5-間甲氧基苯胺基-1,3,4-硒二唑

m/z 440(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz)δ10.34(s,1H),8.06(s,J＝7.8Hz,1H),7.59(m,2H),7.46(d,J＝8.0,1H),7.37(d,J＝8.0,1H),3.8(s,3H),3.18-1.3(m,10H),1.4(s,9H).

2-叔丁氧羰基氨基戊烷基-5-對(duì)三氟甲基苯胺基-1,3,4-硒二唑

m/z 478(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz)δ10.34(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,2H),7.59(m,1H),7.46(d,J＝7.8,2H),3.18-1.3(m,10H),1.4(s,9H).

2-(N-叔丁氧羰基吡咯烷基5-苯胺基)-1,3,4-硒二唑

m/z 394(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz)δ10.34(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,2H),7.59-7.46(m,3H),3.4(m,3H),1.7-1.5(m,4H),1.4(s,9H).

2-(N-叔丁氧羰基氨基戊烷基苯乙基)-5-苯胺基-1,3,4-硒二唑

m/z 444(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz)δ10.34(s,1H),8.06(m,J＝7.8Hz,4H),7.59-7.46(m,7H),4-3.2(m,3H),1.4(s,9H).

2-(N-叔丁氧羰基氨基戊烷基)對(duì)三甲基硅氧基苯乙基-5-苯胺基-1,3,4-硒二唑

m/z 532(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz)δ10.34(s,1H),8.06(m,J＝7.8Hz,4H),7.59-7.46(m,6H),4-3.2(m,3H),1.4(s,9H),0.2(s,9H)

2-(N-叔丁氧基羰基氨基咪唑乙基)-5-苯胺基-1,3,4-硒二唑

m/z 434(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz)δ10.34(s,1H),8.06(m,J＝7.8Hz,5H),7.59-7.46(m,3H),4-3(m,3H),1.4(s,9H)

間二苯氨基-1,3,4-硒二唑基苯

m/z 523(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz)δ9.97(s,2H),8.4(s,1H),8.1(d,J＝7.5,2H),7.62(m,5H),7.33(t,J＝7.5Hz,4H),6.99(t,J＝7.0Hz,2H)

鄰二苯氨基-1,3,4-硒二唑基苯

m/z 523(100％,M+H⁺)

¹H NMR(500MHz)δ9.97(s,2H),8.1(d,J＝7.5,2H),7.62(m,6H),7.33(t,J＝7.5Hz,4H),6.99(t,J＝7.0Hz,2H)

所述1,3,4-硒二唑的相關(guān)衍生化合物的抗氧化作用：

上述的1,3,4-硒二唑的相關(guān)衍生化合物都具有抗氧化作用，保護(hù)各類(lèi)細(xì)胞生長(zhǎng)：PC12細(xì)胞(1000個(gè)每孔)在雙氧水環(huán)境或無(wú)氧條件下，加1,3,4-硒二唑類(lèi)化合物(10000nM)，生長(zhǎng)3天，觀察細(xì)胞生長(zhǎng)，加化合物可以生長(zhǎng)，不加化合物的細(xì)胞不存活；具體效果見(jiàn)附圖1。

此外，需要說(shuō)明的是，本說(shuō)明書(shū)中所描述的具體實(shí)施例，其化合物等所取名稱(chēng)等可以不同。凡依本發(fā)明專(zhuān)利構(gòu)思及原理所做的等效或簡(jiǎn)單變化，均包括于本發(fā)明專(zhuān)利的保護(hù)范圍內(nèi)。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)所描述的具體實(shí)施例做各種各樣的修改或補(bǔ)充或采用類(lèi)似的方式替代，只要不偏離本發(fā)明的結(jié)構(gòu)或者超越本權(quán)利要求書(shū)所定義的范圍，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。