本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域關(guān)于藥物制備技術(shù)，特別是涉及一種鹽酸胍法辛的制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸胍法辛屬于抗高血壓藥物，用于治療中度至重度高血壓?；瘜W(xué)名稱為N-脒基-2-（2,6-二氯苯基）乙酰胺單鹽酸鹽，其分子式為：C₉H₉Cl₂N₃O·HCl，分子量為282.55，結(jié)構(gòu)式為：

鹽酸胍法辛為白色至類白色結(jié)晶粉末，難溶于水和乙醇，在甲醇中有相對(duì)較高的溶解度（>30mg/mg）。

鹽酸胍法辛是選擇性α₂-腎上腺素受體增效劑，最早用于治療中度至重度高血壓，以口服給藥的片劑給藥，在美國(guó)的商品名為Tenex，規(guī)格為1mg或2mg。

由于鹽酸胍法辛該藥物具有很強(qiáng)的中樞作用，且該藥物血漿蛋白結(jié)合率高，普通劑型釋放速率過快使得血藥濃度峰值偏高，誘發(fā)其副作用，如倦睡、頭暈、入睡困難、惡心、嘔吐、健忘等。

目前，鹽酸胍法辛的合成報(bào)道不多，文獻(xiàn)報(bào)道的方法主要有以下5種。

方法一：2,6-二氯苯乙腈溶于甲醇，緩慢加入濃硫酸，80℃加熱進(jìn)行醇解，保溫12h，反應(yīng)完畢緩慢加入到含有少量水的甲醇中攪拌30min，蒸餾回收大部分甲醇后，再加入適量水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層干燥旋蒸除去乙酸乙酯，得2,6-二氯苯乙酸甲酯；將2,6-二氯苯乙酸甲酯溶于異丙醇，然后將溶液加入到胍的異丙醇溶液中，室溫?cái)嚢?0h，真空抽濾得胍法辛粗品。向粗品中加入異丙醇調(diào)成漿狀后，用鹽酸乙醇調(diào)pH值約1～2,真空抽濾，除去不溶物，濾液濃縮得鹽酸胍法辛；

該方法以濃硫酸制備2,6-二氯苯乙酸甲酯，而濃硫酸容易殘留。

方法二：2,6-二氯苯乙酸溶于甲苯后加入到胍的甲苯溶液中，120℃加熱回流12h，減壓蒸餾除去甲苯，得胍法辛粗品，將胍法辛粗品加入到異丙醇中調(diào)成漿狀，用鹽酸乙醇調(diào)節(jié)pH值約1～2,真空抽濾，除去不溶物，濾液濃縮得鹽酸胍法辛；

該方法工藝簡(jiǎn)單，但使用了毒性較大的甲苯作為反應(yīng)溶劑。

方法三：2,6-二氯苯乙酰氯溶于丙酮，滴加入到S-甲基異硫脲的丙酮溶液中。室溫?cái)嚢?h，蒸去丙酮得S-甲基-N-（2,6-二氯苯乙酰基）異硫脲，將產(chǎn)物溶于異丙醇，通入氨氣室溫?cái)嚢?h，蒸去部分溶劑，冷卻析晶。真空抽濾得胍法辛粗品。向粗品中加入異丙醇調(diào)成漿狀后，用鹽酸乙醇調(diào)節(jié)pH值約1～2,真空抽濾，除去不溶物，濾液濃縮得鹽酸胍法辛；

該方法使用了丙酮，不易運(yùn)輸、儲(chǔ)存的氨氣。

方法四：將2,6-二氯苯乙腈溶于乙醇，加入乙醇鈉，室溫?cái)嚢?0min，然后加入甲酸乙酯，室溫?cái)嚢?h，得α-醛基-2,6-二氯苯乙腈，溶于乙醇，加入乙醇鈉攪拌30min后，加入鹽酸胍，室溫?cái)嚢?h，真空抽濾除去無機(jī)鹽，得α-胍亞甲基-2,6-二氯苯乙腈溶液，向溶液中加入濃鹽酸，80℃加熱攪拌4h，濃縮，自然冷卻至室溫析晶，真空抽濾得鹽酸胍法辛；

該方法中使用的2,6-二氯苯乙腈價(jià)格較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

方法五：將鹽酸胍、異丙醇鈉和異丙醇200ml，于室溫?cái)嚢?4h后，真空抽濾除去氯化鈉，向?yàn)V液中加入2,6-二氯苯乙酸甲酯的異丙醇溶液，于室溫?cái)嚢?5min后，回收溶劑，冷卻，析出固體。向固體中加入異丙醇調(diào)成漿狀后，用氯化氫的乙醇溶液調(diào)至pH值為1～2,真空抽濾，除去不溶物，濾液濃縮后，加入適量乙醚，析出白色針狀結(jié)晶，真空抽濾，得鹽酸胍法辛粗品；

該方法所使用的氯化氫的乙醇溶液不易購買和儲(chǔ)存，并且使用受管制的乙醚。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種鹽酸胍法辛的制備方法。通過本發(fā)明技術(shù)方案制備鹽酸胍法辛，操作簡(jiǎn)單，與現(xiàn)有技術(shù)相比，減少了操作步驟，降低了總反應(yīng)時(shí)間，減少能耗。整個(gè)制備過程污染物排放很少，污染很小，有利于環(huán)保。

為了解決上述問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

本發(fā)明提供一種鹽酸胍法辛的制備方法，所述制備方法包括以下步驟。

a、甲氧基異脲甲醇溶液的制備：以甲氧基異脲鹽酸鹽（Ⅰ）和強(qiáng)堿為原料，甲醇為溶劑；首先，向反應(yīng)瓶中加入甲醇和強(qiáng)堿，加熱溶解，加入甲氧基異脲鹽酸鹽，50~60℃攪拌反應(yīng)1~3h，降溫至室溫，過濾，取濾液，得甲氧基異脲（Ⅱ）甲醇溶液；

所述的強(qiáng)堿為甲醇鈉、乙醇鈉和異丙醇鈉中的任一一種；所述的甲氧基異脲鹽酸鹽與強(qiáng)堿的摩爾比為1:1~1.5；所述的甲氧基異脲鹽酸鹽與甲醇二者之間加入量的比例為1g：2～5mL。

b、1-（2-（2,6-二氯苯基）乙酰基）-2-甲基異硫脲（Ⅳ）甲醇溶液的制備：以2,6-二氯苯乙酸（Ⅲ）和甲氧基異脲（Ⅱ）為基本原料，以2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（簡(jiǎn)稱HATU）和N，N-二異丙基乙胺（簡(jiǎn)稱DIPEA）為催化劑，甲醇為溶劑；首先將原料2,6-二氯苯乙酸、催化劑和溶劑甲醇加入反應(yīng)容器中，將步驟a制得的甲氧基異脲甲醇溶液加入到反應(yīng)瓶中，在室溫條件下攪拌反應(yīng)1～3h，得1-（2-（2,6-二氯苯基）乙?；?2-甲基異硫脲（Ⅳ）甲醇溶液；

所述2,6-二氯苯乙酸與甲氧基異脲二者之間的摩爾比1:1.0～1.5；所述2,6-二氯苯乙酸與HATU、DIPEA之間的摩爾比為1:0.05~0.1:0.15~0.3；所述2,6-二氯苯乙酸與甲醇二者之間加入量的比例為1g：2~3mL。

c、胍法辛（Ⅴ）的制備：將步驟b得到的1-（2-（2,6-二氯苯基）乙?；?2-甲基異硫脲（Ⅳ）甲醇溶液加至反應(yīng)瓶中，加入25%的氨水，35~60℃攪拌反應(yīng)2~4h，反應(yīng)結(jié)束后，真空度不低于0.085Mpa、40℃下減壓蒸去甲醇，剩余物冷卻至室溫，過濾，濾餅用水漿洗兩次，過濾，用水沖洗兩次，濾餅90~110℃干燥2~5h，得胍法辛（Ⅴ）粗品；

所述的2,6-二氯苯乙酸與25%的氨水的摩爾比為1:1~2；漿洗用水總量為濾餅質(zhì)量的3~5倍，沖洗用水量總量為濾餅質(zhì)量的1~3倍。

d、鹽酸胍法辛（Ⅵ）粗品的制備：將步驟c制得的胍法辛（Ⅴ）粗品完全溶解于質(zhì)量濃度95%的乙醇中，完全溶解后進(jìn)行過濾，所得濾液中加入質(zhì)量濃度為35～37%的鹽酸，調(diào)節(jié)其pH值至1～2，在室溫下攪拌進(jìn)行反應(yīng)20～40min，反應(yīng)結(jié)束后于50℃、真空度0.085Mpa下濃縮除去60%乙醇，然后冷卻至室溫析晶2～3h，抽濾得鹽酸胍法辛（Ⅵ）粗品，經(jīng)重結(jié)晶后得到鹽酸胍法辛精制品，經(jīng)干燥處理后得到成品；

所述胍法辛粗品與乙醇二者之間加入量的比例為1g：10~20mL。

根據(jù)上述的鹽酸胍法辛的制備方法，步驟d中所述所得重結(jié)晶操作如下：將步驟d得到的鹽酸胍法辛粗品加入質(zhì)量濃度為95%的乙醇中，加熱至回流，熱過濾，濾液冷卻至室溫后析晶2～3h，抽濾。

根據(jù)上述的鹽酸胍法辛的制備方法，步驟d中所述的干燥處理，其干燥溫度為105℃，干燥時(shí)間為5h，干燥后所得產(chǎn)品的含水率≤0.5%。

本發(fā)明的積極有益效果。

1、本發(fā)明以2，6-二氯苯乙酸和甲氧基異脲為原料，制備鹽酸胍法辛。本發(fā)明技術(shù)方案制備鹽酸胍法辛，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，與現(xiàn)有技術(shù)相比，減少了操作步驟，降低了總反應(yīng)時(shí)間，減少能耗。整個(gè)制備過程污染物排放很少，污染很小，有利于環(huán)保。

2、本發(fā)明制備過程中采用甲醇做溶劑，幾乎完全回收，降低了環(huán)境污染，節(jié)省成本。

3、本發(fā)明制備過程中通過水洗，除去催化劑、溶劑及無機(jī)鹽，減少在成品中的殘留。

4、本發(fā)明制備過程中重結(jié)晶采用95%乙醇做溶劑，可回收循環(huán)利用，無污染，并且成本較低，能夠降低溶劑的殘留，提高藥用級(jí)的鹽酸胍法辛質(zhì)量。

5、本發(fā)明整個(gè)制備過程中，污染物排放很少，藥物中有機(jī)殘留幾乎沒有；利用本發(fā)明技術(shù)方案合成的藥物質(zhì)量好，環(huán)境污染很小，符合綠色環(huán)保。

四、附圖說明：

圖1 發(fā)明工藝反應(yīng)方程式

圖2 本發(fā)明實(shí)施例1所得產(chǎn)品的液相色譜分析圖。

五、具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。

實(shí)施例1：

a、甲氧基異脲甲醇溶液的制備

取三口反應(yīng)瓶，加入100ml甲醇，15.7g甲醇鈉，加熱溶解。加入32.3g甲氧基異脲鹽酸鹽即化合物Ⅰ，60℃攪拌反應(yīng)2h，降溫至室溫，過濾，取濾液，得甲氧基異脲即化合物Ⅱ的甲醇溶液；

b、1-（2-（2,6-二氯苯基）乙?；?2-甲基異硫脲甲醇溶液的制備

取250ml三口反應(yīng)瓶，加入50g2,6-二氯苯乙酸即化合物Ⅲ，加入100ml甲醇，4.6gHATU和4.7gDIPEA，加入步驟a制得的甲氧基異脲甲醇溶液，30℃攪拌反應(yīng)2h，停止反應(yīng)，得1-（2-（2,6-二氯苯基）乙?；?2-甲基異硫脲即化合物Ⅳ的甲醇溶液；

c、胍法辛粗品的制備

向步驟b制得的1-（2-（2,6-二氯苯基）乙?；?2-甲基異硫脲溶液中加入51.2g 25%氨水，45℃攪拌反應(yīng)3h，真空度0.085Mpa，40℃減壓蒸出甲醇，剩余物冷卻至室溫。過濾，濾餅用200ml水漿洗兩次，過濾，并用100ml水沖洗2次，濾餅100℃干燥3h，得胍法辛粗品及化合物Ⅴ47g；

d、鹽酸胍法辛的制備

將制得的胍法辛粗品溶于700ml 95%乙醇中，濾去不溶物。向?yàn)V液中加入濃鹽酸至pH=1，攪拌30 min。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，于50℃，真空度0.085Mpa下，濃縮除去60%溶劑，剩余物冷卻至30℃，析晶3小時(shí)，過濾得鹽酸胍法辛粗品即化合物Ⅵ53g；

鹽酸胍法辛粗品溶于 550ml 95%乙醇中，加熱至回流，熱過濾，濾液冷卻至30℃，析晶2小時(shí)，過濾， 105℃烘干5小時(shí)得成品32.6 g。

實(shí)施例2：

a、甲氧基異脲甲醇溶液的制備

取三口反應(yīng)瓶，加入150ml甲醇，23.8g乙醇鈉，加熱溶解。加入32.3g甲氧基異脲鹽酸鹽即化合物Ⅰ，50℃攪拌反應(yīng)3h，降溫至室溫，過濾，取濾液，得甲氧基異脲即化合物Ⅱ的甲醇溶液；

b、1-（2-（2,6-二氯苯基）乙?；?2-甲基異硫脲甲醇溶液的制備

取500ml三口反應(yīng)瓶，加入2,6-二氯苯乙酸即化合物Ⅲ 50g，加入150ml甲醇，9.2gHATU和9.4gDIPEA加入步驟a制得的甲氧基異脲甲醇溶液，25℃攪拌反應(yīng)3h，停止反應(yīng)，得1-（2-（2,6-二氯苯基）乙?；?2-甲基異硫脲即化合物Ⅳ的甲醇溶液；

c、胍法辛粗品的制備

向步驟b制得的1-（2-（2,6-二氯苯基）乙酰基）-2-甲基異硫脲溶液中加入68.4g 25%氨水，35℃攪拌反應(yīng)4h，真空度0.085Mpa，40℃減壓蒸出甲醇，剩余物冷卻至室溫。過濾，濾餅用200ml水漿洗兩次，過濾，并用100ml水沖洗2次，濾餅110℃干燥2h，得胍法辛粗品即化合物Ⅴ 45g；

d、鹽酸胍法辛的制備

將制得的胍法辛溶于900ml 95%乙醇中，濾去不溶物。向?yàn)V液中加入濃鹽酸至pH=1，攪拌30 min。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀于50℃，真空度0.085Mpa下，濃縮除去60%溶劑，剩余物冷卻至30℃，析晶2h。過濾得鹽酸胍法辛即化合物Ⅵ粗品48g；

鹽酸胍法辛粗品溶于 500ml 95%乙醇中，加熱至回流，熱過濾，濾液冷卻至30℃，析晶2小時(shí)，過濾， 105 ℃烘干5小時(shí)得成品30.4 g 。

實(shí)施例3：

a、甲氧基異脲甲醇溶液的制備

取三口反應(yīng)瓶，加入65ml甲醇，20g異丙醇鈉，加熱溶解。加入32.3g甲氧基異脲鹽酸鹽即化合物Ⅰ，55℃攪拌反應(yīng)1h，降溫至室溫，過濾，取濾液，得甲氧基異脲即化合物Ⅱ的甲醇溶液；

b、1-（2-（2,6-二氯苯基）乙?；?2-甲基異硫脲甲醇溶液的制備

取500ml三口反應(yīng)瓶，加入50g 2,6-二氯苯乙酸即化合物Ⅲ，加入100ml甲醇，6.9gHATU和7.0g DIPEA加入步驟a制得的甲氧基異脲甲醇溶液，30℃攪拌反應(yīng)1h，停止反應(yīng)，得1-（2-（2,6-二氯苯基）乙酰基）-2-甲基異硫脲即化合物Ⅳ的甲醇溶液；

c、胍法辛粗品的制備

向步驟b制得的1-（2-（2,6-二氯苯基）乙?；?2-甲基異硫脲溶液中加入34.2g 25%氨水，60℃攪拌反應(yīng)2h，真空度0.085Mpa，40℃減壓蒸出甲醇，剩余物冷卻至室溫。過濾，濾餅用200ml水漿洗兩次，過濾，并用100ml水沖洗2次，濾餅100℃干燥3h，得胍法辛即化合物Ⅴ粗品43g；

d、鹽酸胍法辛的制備

將制得的胍法辛溶于650ml 95%乙醇中，濾去不溶物。向?yàn)V液中加入濃鹽酸至pH=1，攪拌30 min。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，于50℃，真空度0.085Mpa下，濃縮除去60%溶劑，剩余物冷卻至室溫，析晶5小時(shí)，過濾得鹽酸胍法辛即化合物Ⅵ粗品55g；

鹽酸胍法辛粗品溶于 800ml 95%乙醇中，加熱至回流，熱過濾，濾液冷卻至30℃，析晶2小時(shí)，過濾， 105℃烘干5小時(shí)得成品30.5 g。