本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種藥物中間體2-氰基溴芐及其類似物的合成方法。
背景技術(shù)：
2-氰基溴芐是治療Ⅱ型糖尿病的藥物苯甲酸阿格列汀的中間體片段，在現(xiàn)有國內(nèi)外的文獻報道中，大多數(shù)是以2-甲基苯腈為原料，經(jīng)甲基氫溴代反應(yīng)而制得，這種方法在Organic Process Research and Development,vol.2(1998),p.261-269；Chemistry-A European Journal,v ol.8(2002),p.2000-2004；Journal of Organic Chemistry,vol.79(2014),p.11592-11608；WO2009/55437等文獻中有眾多的報道，但這種方法涉及自由基反應(yīng)機理，不可避免的存在二溴取代產(chǎn)物雜質(zhì)，難以分離提純，而影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及一種2-氰基溴芐及其類似物的合成方法，工藝路線簡單，產(chǎn)品的質(zhì)量和收率高。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案予以實現(xiàn)：
針對現(xiàn)有合成2-氰基溴芐及其類似物的反應(yīng)收率低、雜質(zhì)含量高的技術(shù)問題，提供了一種新的合成方法。其反應(yīng)步驟為：
式中R為氫H或氘D。
步驟為：1)以化合物I(2-溴芐醇或2-溴芐醇-d4)為原料，溶解于第一溶劑中，與保護基叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)反應(yīng)，加入縛酸劑，在0-40℃反應(yīng)溫度下反應(yīng)2-3h，生成化合物II。
所述第一溶劑可以是二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷。所述縛酸劑可以是咪唑、三乙胺或吡啶，優(yōu)選為咪唑?；衔颕與TBSCl的摩爾比為1:1-2，化合物I與縛酸劑的摩爾比為1:1.5-2。
2)將化合物II溶解于第二溶劑中，添加鈀催化劑，添加氰化劑，進行氰化反應(yīng)生成化合物III，反應(yīng)溫度80-150℃，優(yōu)選100℃；反應(yīng)時間為2-12h，優(yōu)選6h。
所述第二溶劑可以是二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)。所述氰化試劑為Zn(CN)2或CuCN。所述鈀催化劑為Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2，優(yōu)選為Pd2(dba)3。所述配體為dppf、dpppe、Xphos等，優(yōu)選dppf。鈀催化劑用量為化合物II的1-5％摩爾比；配體用量為化合物II的0.5-2.5％摩爾比；氰化試劑用量為化合物II的1-1.5倍摩爾比。
3)化合物III無需脫去保護基，溶解于第三溶劑中，直接在三溴化磷(PBr3)作用下進行溴化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0-40℃，反應(yīng)時間3-10h，制得化合物IV(2-溴甲基苯甲腈或2-氰基溴芐-d4)。其中第三溶劑為二氯甲烷；三溴化磷用量為化合物III的1-3倍摩爾比，優(yōu)選1.4倍摩爾比。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點和積極效果是：本發(fā)明的2-氰基溴芐的合成方法，反應(yīng)條件溫和，各步驟收率較高，不存在異構(gòu)分離難的問題；反應(yīng)后處理簡單，原料易得。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步詳細(xì)的說明。
實施例1
以如下步驟合成2-氰基溴芐：
1)250mL三口瓶中加入2-溴芐醇(I)18.7g，二氯甲烷60mL，8.2g咪唑，攪拌溶解，控制溫度在20℃以下，慢慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷18g，加完室溫攪拌2-3h，TLC顯示反應(yīng)完畢，過濾除去生成的咪唑鹽酸鹽，將濾液旋干得30g化合物II，該步驟的收率98％；
2)250mL三口瓶中，氮氣保護下加化合物II 30g，加入溶劑DMF(二甲基甲酰胺)50mL，氰化鋅6.8g，鈀催化劑Pd2(dba)3 0.9g，配體dppf(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)0.27g，加入催化輔料鋅粉3.0g，升溫至100℃保溫6h，反應(yīng)完畢，降至室溫，抽濾濾除不溶物，濾液中加入60mL水稀釋，用100mL×2的乙酸乙酯萃取，合并有機相，飽和食鹽水60×2洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑，得到化合物III約21g，該步驟的收率85％；
3)250mL三口瓶中，加入化合物III 21g，溶劑二氯甲烷約100mL，慢慢滴加三溴化磷27.5g，滴畢，升溫至40℃回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完成后，滴加75mL水淬滅，靜置分液，有機相用5％的碳酸氫鈉水溶液50mL洗一次，水50mL洗一次，有機相加無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑得產(chǎn)品15.5g，該步驟的收率92％。
實施例2
以如下步驟合成2-氰基溴芐：
1)500mL三口瓶中2-溴芐醇(I)65g，二氯甲烷200mL，8.2g咪唑，攪拌溶解，控制溫度在20℃以下，慢慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷62.5g，加完室溫攪拌2.5h，TLC顯示反應(yīng)完畢，過濾除去生成的咪唑鹽酸鹽，濾液旋干得100g化合物II，該步驟的收率96％；
2)1000mL三口瓶中，氮氣保護下加化合物II 100g，加入溶劑DMF 200mL，氰化鋅48.5g，催化劑Pd2(dba)3 3.0g，配體dppf 0.9g，鋅粉10.0g，升溫至100℃保溫8h，反應(yīng)完畢，降至室溫，抽濾濾除不溶物，濾液加入220mL水稀釋，用400mL×2乙酸乙酯萃取，合并有機相，飽和食鹽水200×2洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑，得到化合物III約72.2g，該步驟的收率84％；
3)500mL三口瓶中，加入化合物III 70g，溶劑二氯甲烷約350mL，，慢慢滴加三溴化磷94.6g，滴畢，升溫至40℃回流反應(yīng)8h，反應(yīng)完成后，滴加200mL水淬滅，靜置分液，有機相用5％的碳酸氫鈉水溶液100mL洗一次，水150mL洗一次，有機相加無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑得產(chǎn)品52.0g，該步驟的收率93％。
實施例3
以如下步驟合成2-氰基溴芐-d4：
1)500mL三口瓶中2-溴芐醇-d4(I)65g，二氯甲烷200mL，8.2g咪唑，攪拌溶解，控制溫度在20℃以下，慢慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷62.5g，加完室溫攪拌2.5h，TLC顯示反應(yīng)完畢，過濾除去生成的咪唑鹽酸鹽，濾液旋干得99.0g化合物II，該步驟的收率95％；
2)1000mL三口瓶中，氮氣保護下加化合物II 99.0g，加入溶劑DMF 200mL，氰化鋅48.5g，催化劑Pd2(dba)3 3.0g，配體dppf 0.9g，鋅粉10.0g，升溫至100℃保溫7h，反應(yīng)完畢，降至室溫，抽濾濾除不溶物，濾液加入220mL水稀釋，用400mL×2乙酸乙酯萃取，合并有機相，飽和食鹽水200×2洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑，得到化合物III約71.0g，該步驟的收率83％。
3)500mL三口瓶中，加入化合物III 70g，溶劑二氯甲烷約350mL，慢慢滴加三溴化磷94.6g，滴畢，升溫至40℃回流反應(yīng)8h，反應(yīng)完成后，滴加200mL水淬滅，靜置分液，有機相用5％的碳酸氫鈉水溶液100mL洗一次，水150mL洗一次，有機相加無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑得產(chǎn)品53.0g，該步驟的收率93.5％。
以上實施例僅是本發(fā)明若干種優(yōu)選實施方式中的幾種，應(yīng)當(dāng)指出，本發(fā)明不限于上述實施例；對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，依然可以對前述實施例所記載的技術(shù)方案進行修改，或者對其中部分技術(shù)特征進行等同替換；而這些修改或替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明所要求保護的技術(shù)方案的精神和范圍。