本發(fā)明涉及一種聯(lián)苯乙酸的簡便制備方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：聯(lián)苯乙酸是日本Lederle于1986年以“Napageln”軟膏開發(fā)上市的藥物，分子式為C14H12O2，它是一種非甾體抗炎藥，是布洛芬的有效代謝產(chǎn)物，其抗炎活性類似布洛芬。目前，國內(nèi)制劑已有生產(chǎn)，主要適應(yīng)癥為：變型性關(guān)節(jié)炎，肩周炎，腱鞘炎，腱周炎，肌肉痛，外傷腫脹，疼痛等。文獻(xiàn)已有多種合成方法的報(bào)道，目前為止，合成聯(lián)苯乙酸的工藝路線主要有以下幾種：(1)專利CN104086394A公開了以對(duì)溴苯乙酸、苯硼酸為原料為起始原料制備的合成路線：上述合成方法中，反應(yīng)步驟較短，總收率較高；但原料生產(chǎn)成本較高，并且在制備過程中需要柱層析，操作繁瑣，不易于工業(yè)化生產(chǎn)。(2)中國專利文件CN102993001A鈀催化羰基化制備聯(lián)苯乙酸提供了一種聯(lián)苯乙酸的合成方法，該方法為：以4-氯甲基聯(lián)苯為原料，在催化劑二氯化鈀、配體三苯基膦、堿、溶劑存在下，和一氧化碳經(jīng)發(fā)生羰基化反應(yīng)，再經(jīng)酸化、分離得到聯(lián)苯乙酸。該方法由于使用三苯基膦，加熱分解時(shí)，會(huì)生成有毒的磷化氫和POx煙霧，且操作在通風(fēng)櫥中進(jìn)行，作為反應(yīng)試劑，使其工業(yè)化應(yīng)用受到一定的限制。因此，需要尋找一種更加高效、環(huán)境友好、具有工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值的方法來合成聯(lián)苯乙酸，為此提出本發(fā)明。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種聯(lián)苯乙酸的簡便制備方法。該方法的中間體不需分離，操作簡便、環(huán)境友好、總收率高、具有工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。本發(fā)明的技術(shù)方案如下：一種聯(lián)苯乙酸的簡便制備方法，包括如下步驟：(1)以聯(lián)苯和草酰氯單乙酯為初始原料，在三氯化鋁作用下發(fā)生傅克反應(yīng)，在低溫條件下生成聯(lián)苯乙酮酸乙酯；(2)加堿水解為聯(lián)苯乙酮酸鹽，在堿性條件下與肼作用，經(jīng)黃鳴龍反應(yīng)還原、酸化得到目標(biāo)化合物聯(lián)苯乙酸；根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)中所述的低溫為-5～5℃，進(jìn)一步優(yōu)選為-5～0℃。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)中反應(yīng)時(shí)間在6～10h，進(jìn)一步優(yōu)選為6h。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)中所用聯(lián)苯、草酰氯單乙酯與三氯化鋁摩爾比為1:1～2:2，進(jìn)一步優(yōu)選為1:1.2:2。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中所述的堿是氫氧化鈉。本發(fā)明更為詳細(xì)的，一種聯(lián)苯乙酸的簡便制備方法，包括如下步驟：(1)在四口燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入二氯乙烷180ml，聯(lián)苯27.8g和無水三氯化鋁36g，快速攪拌降溫至-5℃，于1小時(shí)內(nèi)滴加草酰氯單乙酯29.5g，滴加時(shí)控制溫度為-5～5℃；滴畢，于0℃反應(yīng)6h～10h，反應(yīng)完畢將反應(yīng)溶液倒入500mL濃鹽酸冰水溶液中，濃鹽酸/冰水體積比為1～2：1；攪拌、分液，有機(jī)相層分別用飽和氯化鈉水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液及純化水洗滌至中性畢，無水硫酸鈉干燥；過濾，蒸除有機(jī)溶劑，得化合物聯(lián)苯乙酮酸乙酯；(2)向步驟(1)所得的化合物中加入1mol/LNaOH溶液80mL，在室溫下攪拌2-3小時(shí)，有大量白色鈉鹽析出，加入80mL水溶解，待固體完全溶解后，得聯(lián)苯乙酮酸鹽水溶液，待用；在聯(lián)苯乙酮酸鹽水溶液中，加入質(zhì)量濃度75～85％水合肼18.8g和15g氫氧化鈉固體，加熱到80℃～85℃，保溫3-4h，然后加熱升溫，2h內(nèi)升到100℃，并于100℃保溫6-8h；冷卻反應(yīng)液到25℃以下，開始，滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH值，滴加終點(diǎn)以pH值為3計(jì)，大量白色固體析出，過濾，濾餅用純化水洗滌，洗至濾出液呈中性，得聯(lián)苯乙酸粗品；粗品用異丙醇精制得聯(lián)苯乙酸精品。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)中所述的濃鹽酸/冰水體積比為1:1。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)中所述的滴加草酰氯單乙酯時(shí)控制溫度為-5℃～0℃。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中所述的水合肼的質(zhì)量濃度濃度為80％。以上制備方法中本發(fā)明未特別說明的均按照現(xiàn)有常規(guī)技術(shù)。本發(fā)明以聯(lián)苯和草酰氯單乙酯為初始原料，在三氯化鋁作用下發(fā)生傅克反應(yīng)，在低溫條件下生成聯(lián)苯乙酮酸乙酯，再堿水解為聯(lián)苯乙酮酸鹽，經(jīng)黃鳴龍反應(yīng)還原、酸化得聯(lián)苯乙酸。本發(fā)明合成路線如下：本發(fā)明提供了一種聯(lián)苯乙酸全新的制備方法。該方法原料易得，化合物反應(yīng)中間體不需分離，而是以水或其他溶劑的混合溶液直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，與中間體分離的步驟相比，本發(fā)明收率高，達(dá)到76％；操作周期短，總之，本發(fā)明操作簡便、環(huán)境友好、總收率高、具有工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明。實(shí)施例1：一種聯(lián)苯乙酸的簡便制備方法，包括如下步驟：(1)聯(lián)苯乙酮酸鹽的制備在500mL四口燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入二氯乙烷180ml聯(lián)苯27.8g(0.18mol)和無水三氯化鋁36g(0.27mol)，快速攪拌降溫至-5℃，于1小時(shí)內(nèi)滴加草酰氯單乙酯29.5g(0.25mol)，滴加時(shí)控制溫度-5℃～5℃。滴畢，于0℃反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢將反應(yīng)溶液倒入濃鹽酸/冰水500mL中，V(濃鹽酸)/V(冰水)＝1：1；攪拌、分液，有機(jī)相層分別用飽和氯化鈉水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液及純化水溶液洗滌至中性畢，無水硫酸鈉干燥；過濾，蒸除有機(jī)溶劑，得化合物聯(lián)苯乙酮酸乙酯；(2)聯(lián)苯乙酸的合成向步驟(1)所得的化合物中加入1mol/LNaOH溶液80mL，在室溫下攪拌2小時(shí)，有大量白色鈉鹽析出，加入80mL水溶解，待固體完全溶解后，得聯(lián)苯乙酮酸鹽水溶液，待用；在聯(lián)苯乙酮酸鹽水溶液中，加入80％水合肼18.8g(0.19mol)和15g氫氧化鈉固體，加熱到80℃～85℃，保溫3h，然后慢慢加熱升溫，2h內(nèi)升到100℃，并于100℃保溫6h；冷卻反應(yīng)液到25℃以下，開始慢慢滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH值，滴加終點(diǎn)以pH值為3計(jì)，大量白色固體析出，過濾，濾餅用純化水洗滌，洗至濾出液呈中性，得聯(lián)苯乙酸粗品29.3g，以上粗品總收率76.8％。粗品用異丙醇精制得聯(lián)苯乙酸精品24.9g，精制收率85.1％。實(shí)施例2：一種聯(lián)苯乙酸的簡便制備方法，包括如下步驟：(1)聯(lián)苯乙酮酸鹽的制備在300mL四口燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入二氯乙烷1080ml聯(lián)苯172.8g(1.08mol)和無水三氯化鋁230g(1.72mol)，快速攪拌降溫至-4℃，于4小時(shí)內(nèi)滴加草酰氯單乙酯192g(1.62mol)，滴加時(shí)控制溫度-3℃～5℃；滴畢，于0℃反應(yīng)9h，反應(yīng)畢將反應(yīng)溶液倒入濃鹽酸/冰水3000mL中，V(濃鹽酸)/V(冰水)＝1.2：1；攪拌、分液，有機(jī)相層分別用飽和氯化鈉水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液及純化水溶液洗滌至中性畢，無水硫酸鈉干燥；過濾，蒸除有機(jī)溶劑，得化合物聯(lián)苯乙酮酸乙酯；(2)聯(lián)苯乙酸的合成向步驟(1)所得的化合物中加入1mol/LNaOH溶液500mL，在室溫下攪拌4小時(shí)，有大量白色鈉鹽析出，加入500mL水溶解，待固體完全溶解后，得聯(lián)苯乙酮酸鹽水溶液，待用；在聯(lián)苯乙酮酸鹽水溶液中，加入85％水合肼122g(1.23mol)和100g氫氧化鈉固體，加熱到80℃～85℃，保溫5h，然后慢慢加熱升溫，4h內(nèi)升到100℃，并于100℃保溫8h；冷卻反應(yīng)液到25℃以下，開始慢慢滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH值，滴加終點(diǎn)以pH值為3計(jì)，大量白色固體析出，過濾，濾餅用純化水洗滌，洗至濾出液呈中性，得聯(lián)苯乙酸粗品179g，以上粗品總收率78.3％。粗品用異丙醇精制得聯(lián)苯乙酸精品156.4g，精制收率87.4％。對(duì)比例1：一種聯(lián)苯乙酸的簡便制備方法，包括如下步驟：(1)聯(lián)苯乙酮酸乙酯的制備在500mL四口燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入二氯乙烷180ml聯(lián)苯27.8g(0.18mol)和無水三氯化鋁36g(0.27mol)，快速攪拌降溫至-5℃，于1小時(shí)內(nèi)滴加草酰氯單乙酯29.5g(0.25mol)，滴加時(shí)控制溫度-5℃～5℃。滴畢，于0℃反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢將反應(yīng)溶液倒入濃鹽酸/冰水500mL中，V(濃鹽酸)/V(冰水)＝1：1；攪拌、分液，有機(jī)相層分別用飽和氯化鈉水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液及純化水溶液洗滌至中性畢，無水硫酸鈉干燥；過濾，蒸除有機(jī)溶劑，得化合物聯(lián)苯乙酮酸乙酯；(2)聯(lián)苯乙酮酸鹽的制備向步驟(1)所得的化合物中加入1mol/LNaOH溶液80mL，在室溫下攪拌2小時(shí)，有大量白色鈉鹽析出，過濾，濾餅用純化水洗滌，洗至濾出液呈中性，濾餅真空干燥，得聯(lián)苯乙酮酸鹽35.6g，備用；(3)聯(lián)苯乙酸的合成向步驟(2)所得的化合物中，加入80mL水，攪拌，加入80％水合肼18.8g(0.19mol)和15g氫氧化鈉固體，加熱到80℃～85℃，保溫3h，然后慢慢加熱升溫，2h內(nèi)升到100℃，并于100℃保溫6h；冷卻反應(yīng)液到25℃以下，開始慢慢滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH值，滴加終點(diǎn)以pH值為3計(jì)，大量白色固體析出，過濾，濾餅用純化水洗滌，洗至濾出液呈中性，得聯(lián)苯乙酸粗品26.6g，以上粗品總收率69.8％。粗品用異丙醇精制得聯(lián)苯乙酸精品22.6g，精制收率85.1％。將對(duì)比例1中間體分離的制備方法和本發(fā)明實(shí)施例1的制備方法所得收率和操作周期等進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果如下：表1對(duì)比例1和實(shí)施例1的對(duì)比結(jié)果表分組收率操作周期實(shí)施例176.8％不需過濾，直接下一步操作對(duì)比例169.8％增加過濾、水洗及干燥過程結(jié)論：增加中間體分離，增加過濾、水洗及干燥過程，使操作周期延長，增大了人力、物力和能源耗費(fèi)，同時(shí)給周圍環(huán)境造成不友好，同時(shí)過濾、水洗可造成部分中間體損耗，收率偏低。當(dāng)前第1頁1 2 3