本申請是申請日為2012年7月6日，申請?zhí)枮?01280032481.3，發(fā)明名稱為“煙堿乙酰膽堿受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑”的申請的分案申請。
本發(fā)明涉及可用于治療的化合物、涉及包含所述化合物的組合物和涉及包括施用所述化合物的治療疾病的方法。提及的化合物是煙堿乙酰膽堿α7受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(pam)。
背景技術(shù)：
煙堿乙酰膽堿受體(nachr)屬于配體門控離子通道的超家族，并且門控陽離子(包括鈣)的流動。nachr被乙酰膽堿(ach)內(nèi)源地活化，并且可以分為神經(jīng)肌肉接頭的煙堿樣受體和神經(jīng)元煙堿樣受體(nnr)。所述nnr在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(pns)中廣泛表達(dá)。已經(jīng)提議，所述nnr通過調(diào)節(jié)許多神經(jīng)遞質(zhì)(例如，ach、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和gaba，以及其它)的釋放而在cns功能中起重要作用，從而導(dǎo)致寬范圍的生理作用。
迄今為止，已經(jīng)報道了17種nachr亞基，它們被鑒定為α2-α10、β1-β4、γ、δ和ε。在這些亞基中，9種亞基(α2至α7以及β2至β4)主要存在于哺乳動物腦中。存在許多功能上不同的nachr復(fù)合物，例如五種α7亞基可以形成作為同聚功能性五聚體形式的受體，或者不同亞基的組合可以形成異聚受體，諸如α4β2和α3β4受體(gotti,c.等人,prog.neurobiol.,2004,74:363-396；gotti,c.等人,biochemicalpharmacology,2009,78:703-711)。
同聚的α7受體與α4β2受體一起是腦中最豐富的nnr之一，其中它在海馬、皮質(zhì)、丘腦核、腹側(cè)被蓋區(qū)和黑質(zhì)中大量表達(dá)(broad,l.m.等人,drugsofthefuture,2007,32(2):161-170,poorthuisrb,biochempharmacol.2009,1；78(7):668-76)。
已經(jīng)活躍地研究了α7nnr在神經(jīng)元信號傳遞中的作用。已經(jīng)證實，α7nnr調(diào)節(jié)中間神經(jīng)元興奮性以及調(diào)節(jié)興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。另外，已經(jīng)報道，α7nnr在細(xì)胞損傷實驗?zāi)Ｐ椭猩婕吧窠?jīng)保護(hù)作用(shimohama,s.,biolpharmbull.2009,32(3):332-6)。
研究已經(jīng)證實，當(dāng)重組體外表達(dá)時，α7亞基迅速被激活和脫敏，并且表現(xiàn)出與其它nnr組合相比相對更高的鈣滲透性(papke,r.l.等人,jpharmacolexpther.2009,329(2):791-807)。
一般而言，所述nnr涉及各種認(rèn)知功能，例如學(xué)習(xí)、記憶和注意力，并因此涉及cns障礙，即，阿爾茨海默氏病(ad)、帕金森病(pd)、注意力缺陷伴多動障礙(adhd)、圖雷特綜合征、精神分裂癥、雙相型障礙、疼痛和煙草依賴(keller,j.j.等人,behav.brainres.2005,162:143-52；haydar,s.n.等人,currtopmedchem.2010；10(2):144-52)。
特別地，還已經(jīng)將α7nnr與認(rèn)知障礙相關(guān)聯(lián)，所述認(rèn)知障礙包括，例如，adhd、孤獨癥譜群疾病、ad、輕度認(rèn)知缺損(mci)、年齡有關(guān)的記憶缺陷(aami)、老年性癡呆、額顳葉退化、hiv有關(guān)的癡呆(had)、hiv有關(guān)的認(rèn)知缺損(hiv-ci)、皮克病、與露易小體有關(guān)的癡呆、與多發(fā)性硬化有關(guān)的認(rèn)知缺損、血管性癡呆、癲癇中的認(rèn)知缺損、與脆性x染色體有關(guān)的認(rèn)知缺損、與弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)有關(guān)的認(rèn)知缺損和與唐氏綜合征有關(guān)的癡呆、以及與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知缺損。另外，已經(jīng)證實，α7-nnr在體外(jonnala,r.b.等人,j.neurosci.res.,2001,66:565-572)和在體內(nèi)(shimohama,s.,brainres.,1998,779:359-363)涉及煙堿的神經(jīng)保護(hù)作用以及涉及疼痛信號傳遞。更特別地，神經(jīng)變性是幾種進(jìn)行性cns障礙的基礎(chǔ)，所述進(jìn)行性cns障礙包括、但不限于，ad、pd、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓病、與露易小體有關(guān)的癡呆、以及由外傷性腦損傷引起的cns功能減退。例如，已經(jīng)提議，將與ad相關(guān)的由β-淀粉樣蛋白肽導(dǎo)致的α7nnr的受損功能，作為與該疾病有關(guān)的認(rèn)知缺陷的發(fā)展的關(guān)鍵因素(liu,q.-s.,等人,pnas,2001,98:4734-4739)。因而，調(diào)節(jié)α7nnr的活性表現(xiàn)出預(yù)防或治療上面指出的多種疾病(諸如ad、其它癡呆、其它神經(jīng)變性疾病、精神分裂癥和神經(jīng)變性)的有前途的潛力，所述疾病具有涉及認(rèn)知功能(包括，例如，學(xué)習(xí)、記憶和注意力的方面)的基礎(chǔ)病理學(xué)(thomsen,m.s.等人,currpharmdes.2010年1月；16(3):323-43；olincy,a.等人,archgenpsychiatry.2006,63(6):630-8；deutsch,s.i.,clinneuropharmacol.2010,33(3):114-20；feuerbach,d.,neuropharmacology.2009,56(1):254-63)。
nnr配體(包括α7配體)還已經(jīng)涉及體重控制、糖尿病炎癥、強迫癥(ocd)、血管生成和作為潛在鎮(zhèn)痛藥(marrero,m.b.等人,j.pharmacol.exp.ther.2010,332(1):173-80；vincler,m.,exp.opin.invest.drugs,2005,14(10):1191-1198；rosas-ballina,m.,j.internmed.2009265(6):663-79；arias,h.r.,int.j.biochem.cellbiol.2009,41(7):1441-51；tizabi,y.,biolpsychiatry.2002,51(2):164-71)。
已知當(dāng)施用煙堿時，煙堿會提高注意力和認(rèn)知性能，減少焦慮，提高感覺門控，以及鎮(zhèn)痛和神經(jīng)保護(hù)作用。這些作用由煙堿對多種煙堿樣受體亞型的非選擇性作用介導(dǎo)。但是，煙堿也會產(chǎn)生不利事件，諸如心血管問題和胃腸問題(karaconji,i.b.等人,arhhigradatoksikol.2005,56(4):363-71)。因此，需要鑒別亞型選擇性的化合物，其保留煙堿或nnr配體的有益作用，同時消除或減少不良反應(yīng)。
報道的nnr配體的例子是α7nnr激動劑，諸如dmxb-a、ssr180711和abt-107，它們已經(jīng)在嚙齒類動物和人類中表現(xiàn)出對認(rèn)知處理的一些有益效果(h312:1213-22；olincy,a.等人,archgenpsychiatry.200663(6):630-8；pichat,p.,等人,neuropsychopharmacology.200732(1):17-34；bitner,r.s.,jpharmacolexpther.20101；334(3):875-86)。另外，已經(jīng)報道，α7nnr的調(diào)節(jié)會改善精神分裂癥患者中的陰性癥狀(freedman,r.等人,amjpsychiatry.2008165(8):1040-7)。
盡管nnr配體具有有益作用，仍然不確定的是，由于nnr(尤其是α7nnr亞型)的持續(xù)活化和脫敏，用影響nnr的激動劑長期治療是否可以提供最適度以下的益處。與激動劑相反，施用正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(pam)可以增強內(nèi)源性的膽堿能傳輸，而沒有直接地刺激靶受體。煙堿樣pam可以選擇性地調(diào)節(jié)ach在nnr的活性，從而保留所述受體的活化和滅活動力學(xué)。因此，已經(jīng)出現(xiàn)了α7nnr-選擇性的pam(faghih,r.,recentpatcnsdrugdiscov.2007,2(2):99-106)。
因此，有益的是，通過經(jīng)由pam提高內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的作用，增加α7nnr功能。這可以增強內(nèi)源性膽堿能神經(jīng)傳遞，而沒有直接地活化α7nnr，如激動劑。實際上，對于gabaa受體來說，用于提高通道活性的pam已經(jīng)在臨床上被證明是成功的，其中苯二氮雜
迄今為止，只有少數(shù)nnrpam是已知的，諸如5-羥基吲哚(5-hi)、伊維菌素、加蘭他敏和slurp-1，所述slurp-1是一種衍生自乙酰膽堿酯酶(ache)的肽。還報道，染料木黃酮(一種激酶抑制劑)會增加α7應(yīng)答。據(jù)報道，pnu-120596(一種脲衍生物)會提高ach效能以及改善由苯丙胺在大鼠中誘發(fā)的聽覺選通缺乏(auditorygatingdeficits)。并且，已經(jīng)報道，ns1738、jnj-1930942和化合物6會在嚙齒類動物的感覺和認(rèn)知處理的實驗?zāi)Ｐ椭性鰪奱ch的應(yīng)答和產(chǎn)生有益效果。其它nnrpam包括奎寧環(huán)、吲哚、苯并吡唑、噻唑和苯并異噻唑的衍生物(hurst,r.s.等人,j.neurosci.2005,25:4396-4405；faghih,r.,recentpatcnsdrugdiscov.2007,2(2):99-106；timmermann,d.b.,j.pharmacol.exp.ther.2007,323(1):294-307；ng,h.j.等人,proc.natl.acad.sci.usa.2007,8；104(19):8059-64；dinklo,t.,j.pharmacol.exp.ther.2011,336(2):560-74.)。
wo2009/043784描述了以下總結(jié)構(gòu)的化合物
所述化合物被描述為α7nnr的pam。
目前已知的α7nnrpam通常顯示出弱活性，具有一定程度的非特異性作用，或者僅僅可以實現(xiàn)有限的對α7nnr在其中豐富表達(dá)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的接近。因此，有益的是，鑒別和提供α7nnr的新的pam化合物和組合物，其用于治療在其中涉及α7nnr的疾病和障礙。如果這樣的化合物可以提供提高的治療功效，同時通過選擇性地調(diào)節(jié)α7nnr而減少與靶向神經(jīng)元煙堿樣受體的化合物有關(guān)的不良反應(yīng)，則將會是進(jìn)一步特別有益的。
wo2010/137351描述了以下總結(jié)構(gòu)的化合物
作為鈣或鈉通道阻斷劑。本發(fā)明無意包括在wo2010/137351中公開的化合物實施例。
特別地，本發(fā)明不要求保護(hù)在wo2010/137351中公開的化合物(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸{(s)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺、(1s,2s)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸{(s)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺和(1s,2s)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷甲酸{(s)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是，提供作為煙堿乙酰膽堿受體亞型α7的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(pam)的化合物。
本發(fā)明的化合物由下式[i]定義：
其中r1、r2、r3、r4和r5彼此獨立地選自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、氰基和鹵素，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自氯和氟；
r6選自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基和c1-6烷氧基，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基、c1-6烷氧基和氟；
a7是c-r7或n，a8是c-r8或n，且a9是c-r9或n，前提條件是，a7、a8或和9中的至少一個是n，且a7、a8和a9中的不超過2個是n；
r7、r8、r9、r10和r11彼此獨立地選自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、氰基、nr12r13、c1-6烷基磺?；?、鹵素和or14，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6烷氧基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氯、氟、c1-6烷氧基、氰基和nr12r13；
r12和r13獨立地表示氫、c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基；
r14表示具有4-6個環(huán)原子的單環(huán)飽和環(huán)基團(tuán)，其中所述環(huán)原子之一是o，且其它為c；
或者r9和r10可以連接到一起以形成下面指示的基團(tuán)
其中n是1、2或3；
及其藥學(xué)上可接受的鹽；
前提條件是，式[i]的化合物不是
(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸{(s)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺；
(1s,2s)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸{(s)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺；(1s,2s)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷甲酸{(s)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及用作藥物的根據(jù)式[i]的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療的根據(jù)式[i]的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療疾病或障礙的根據(jù)式[i]的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述疾病或障礙選自：精神病；精神分裂癥；認(rèn)知障礙；與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知缺損；注意力缺陷多動障礙(adhd)；孤獨癥譜系障礙、阿爾茨海默氏病(ad)；輕度認(rèn)知缺損(mci)；年齡有關(guān)的記憶缺陷(aami)；老年性癡呆；aids癡呆；皮克??；與露易小體有關(guān)的癡呆；與唐氏綜合征有關(guān)的癡呆；亨廷頓?。慌两鹕?pd)；強迫癥(ocd)；外傷性腦損傷；癲癇；創(chuàng)傷后應(yīng)激；韋尼克-科爾薩科夫綜合征(wks)；創(chuàng)傷后遺忘癥(post-traumaticamnesia)；與抑郁癥有關(guān)的認(rèn)知缺陷；糖尿病、體重控制、炎癥性障礙、血管生成減少；肌萎縮性側(cè)索硬化和疼痛。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含根據(jù)式[i]的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種試劑盒，其包含根據(jù)式[i]的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽以及選自以下的化合物：乙酰膽堿酯酶抑制劑；谷氨酸受體拮抗劑；多巴胺運輸抑制劑；去甲腎上腺素運輸抑制劑；d2拮抗劑；d2部分激動劑；pde10拮抗劑；5-ht2a拮抗劑；5-ht6拮抗劑；kcnq拮抗劑；鋰；鈉通道阻斷劑和gaba信號傳遞增強劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種用于治療疾病或障礙的方法，所述疾病或障礙選自：精神??；精神分裂癥；認(rèn)知障礙；與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知缺損；注意力缺陷多動障礙(adhd)；孤獨癥譜系障礙、阿爾茨海默氏病(ad)；輕度認(rèn)知缺損(mci)；年齡有關(guān)的記憶缺陷(aami)；老年性癡呆；aids癡呆；皮克??；與露易小體有關(guān)的癡呆；與唐氏綜合征有關(guān)的癡呆；亨廷頓??；帕金森病(pd)；強迫癥(ocd)；外傷性腦損傷；癲癇；創(chuàng)傷后應(yīng)激；韋尼克-科爾薩科夫綜合征(wks)；創(chuàng)傷后遺忘癥；與抑郁癥有關(guān)的認(rèn)知缺陷；糖尿病、體重控制、炎癥性障礙、血管生成減少；肌萎縮性側(cè)索硬化和疼痛，所述方法包括：施用治療有效量的根據(jù)式[i]的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)式[i]的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療選自以下的疾病或障礙：精神病；精神分裂癥；認(rèn)知障礙；與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知缺損；注意力缺陷多動障礙(adhd)；孤獨癥譜系障礙、阿爾茨海默氏病(ad)；輕度認(rèn)知缺損(mci)；年齡有關(guān)的記憶缺陷(aami)；老年性癡呆；aids癡呆；皮克?。慌c露易小體有關(guān)的癡呆；與唐氏綜合征有關(guān)的癡呆；亨廷頓病；帕金森病(pd)；強迫癥(ocd)；外傷性腦損傷；癲癇；創(chuàng)傷后應(yīng)激；韋尼克-科爾薩科夫綜合征(wks)；創(chuàng)傷后遺忘癥；與抑郁癥有關(guān)的認(rèn)知缺陷；糖尿病、體重控制、炎癥性障礙、血管生成減少；肌萎縮性側(cè)索硬化和疼痛。
定義
在本發(fā)明的上下文中，“任選地被取代的”是指，指定的基團(tuán)可以被取代或可以未被取代，且當(dāng)被取代時，是被例如1、2或3個取代基單-、二-、或三-取代。在某些情況下，所述取代基獨立地選自：c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、c1-6烷氧基、羥基和鹵素。應(yīng)當(dāng)理解，在沒有為“任選地被取代的”基團(tuán)指定取代基的情況下，所述位置被氫原子占據(jù)。
在本發(fā)明的上下文中，“烷基”意圖表示，直鏈、支鏈和/或環(huán)狀飽和烴。具體地，“c1-6烷基”意圖表示，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的這樣的烴。c1-6烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)丙基、2-甲基-丙基和叔丁基。被取代的c1-6烷基的例子包括例如氟甲基和羥基甲基。
在本發(fā)明的上下文中，“烯基”意圖表示，包含至少一個碳-碳雙鍵的非芳族、直鏈、支鏈和/或環(huán)狀烴。具體地，“c2-6烯基”意圖表示，具有2、3、4、5或6個碳原子的這樣的烴。c2-6烯基的例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基和環(huán)己烯基。
在本發(fā)明的上下文中，“炔基”意圖表示，包含至少一個碳-碳三鍵且任選地還包含一個或多個碳-碳雙鍵的非芳族、直鏈、支鏈和/或環(huán)狀烴。具體地，“c2-6炔基”意圖表示，具有2、3、4、5或6個碳原子的這樣的烴。c2-6炔基的例子包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和5-丁-1-烯-3-炔基。
在本發(fā)明的上下文中，“羥基”意圖表示-oh。
在本發(fā)明的上下文中，“烷氧基”意圖表示式-or’的基團(tuán)，其中r’指示如上定義的烷基。具體地，“c1-6烷氧基”意圖表示這樣的基團(tuán)，其中烷基部分具有1、2、3、4、5或6個碳原子。“c1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
在本發(fā)明的上下文中，“烷基磺?；币鈭D表示-s(o)2烷基。具體地，c1-6烷基磺?；鈭D表示這樣的基團(tuán)，其中烷基部分具有1、2、3、4、5或6個碳原子。特別提及甲基磺?；?/p>
在本發(fā)明的上下文中，“單環(huán)基團(tuán)”意圖表示僅包含一個環(huán)的環(huán)狀基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)可以是飽和的或不飽和的。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“鹵代”和“鹵素”互換使用，且表示氟、氯、溴或碘。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“氰基”指示基團(tuán)-c≡n，其由與氮原子形成三鍵的碳原子組成。
在本發(fā)明的上下文中，“環(huán)原子”意圖表示構(gòu)成環(huán)的原子，且環(huán)原子選自c、n、o和s。作為一個例子，苯和甲苯都具有6個碳作為環(huán)原子，而吡啶具有5個碳和1個氮作為環(huán)原子。
在本發(fā)明的上下文中，“雜原子”是指氮、氧或硫原子。
在本發(fā)明的上下文中，“氘”指示氫的原子同位素，其在它的核中由一個質(zhì)子和一個中子組成，且因而具有2的近似重量。氘被表示為d、d或2h。包含氘的取代基的一個例子是(2,2,2-d3)-乙氧基，其中乙氧基中的3個氫是2h同位素。
在本發(fā)明的上下文中，“對映體過量”表示化合物對映異構(gòu)體的混合物中的化合物的過量百分比。例如，如果對映體過量是90％，那么化合物與它的對映異構(gòu)體的比例是95:5，如果對映體過量是95％，那么化合物與它的對映異構(gòu)體的比例是97.5:2.5。同樣地，“非對映異構(gòu)體過量”表示化合物非對映異構(gòu)體的混合物中的化合物的過量百分比。
在本發(fā)明的上下文中，藥學(xué)上可接受的鹽包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、藥學(xué)上可接受的金屬鹽、銨和烷基化的銨鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸的鹽。
合適的無機酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。
合適的有機酸的例子包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、羥乙酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲酸、二亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、edta、羥乙酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶堿乙酸、以及8-鹵代茶堿，例如8-溴茶堿等。藥學(xué)上可接受的無機或有機酸加成鹽的其它例子包括在berge,s.m.等人,j.pharm.sci.1977,66,2(其通過引用并入本文)中列出的藥學(xué)上可接受的鹽。
金屬鹽的例子包括鋰、鈉、鉀、鎂鹽等。
銨和烷基化的銨鹽的例子包括銨、甲基-、二甲基-、三甲基-、乙基-、羥乙基-、二乙基-、正丁基-、仲丁基-、叔丁基-、四甲基-銨鹽等。
在本發(fā)明的上下文中，藥用載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和不同的有機溶劑。固體載體的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素的低級烷基醚。液體載體的例子包括、但不限于：糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。類似地，所述載體可以包括本領(lǐng)域已知的任意緩釋材料，諸如單獨的或與蠟混合的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語化合物的“治療有效量”是指，在包含施用所述化合物的治療干預(yù)中，足以治愈、減輕或部分地阻止給定疾病和它的并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)的量。足以實現(xiàn)該目的的量被定義為“治療有效量”。針對每個目的的有效量取決于疾病或損傷的嚴(yán)重程度以及對象的重量和總體狀況。應(yīng)該理解，使用例行實驗，通過構(gòu)建值的矩陣并試驗矩陣中的不同點(這都屬于經(jīng)過訓(xùn)練的醫(yī)師的普通技能)，可以確定適當(dāng)?shù)膭┝俊?/p>
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“治療”是指，為了抵抗病癥(諸如疾病或障礙)的目的而處置和護(hù)理患者。該術(shù)語意圖包括，患者正在遭受的給定病癥的全譜治療，諸如施用活性化合物以減輕癥狀或并發(fā)癥，以延遲疾病、障礙或病癥的進(jìn)展，以減輕或緩解癥狀和并發(fā)癥，和/或以治愈或消除疾病、障礙或病癥，以及以預(yù)防病癥，其中預(yù)防應(yīng)理解為抵抗疾病、病癥或障礙的目的而處置和護(hù)理患者，且包括施用活性化合物以阻止癥狀或并發(fā)癥的發(fā)作。盡管如此，預(yù)防性的(預(yù)防的)和治療性的(治愈的)治療是本發(fā)明的2個單獨的方面。要治療的患者優(yōu)選地是哺乳動物，尤其是人類。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“認(rèn)知障礙”意圖指示以知覺、問題解決、語言、學(xué)習(xí)、工作記憶、記憶、社會識別、注意力和注意前處理方面的異常為特征的障礙，例如但不限于：注意力缺陷多動障礙(adhd)、孤獨癥譜系障礙、阿爾茨海默氏病(ad)、輕度認(rèn)知缺損(mci)、年齡有關(guān)的記憶缺陷(aami)、老年性癡呆、血管性癡呆、額顳葉癡呆、皮克病、與露易小體有關(guān)的癡呆和與唐氏綜合征有關(guān)的癡呆、與多發(fā)性硬化有關(guān)的認(rèn)知缺損、癲癇中的認(rèn)知缺損、與脆性x染色體有關(guān)的認(rèn)知缺損、與神經(jīng)纖維瘤病有關(guān)的認(rèn)知缺損、與弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)有關(guān)的認(rèn)知缺損、進(jìn)行性核上性麻痹(psp)、hiv有關(guān)的癡呆(had)、hiv有關(guān)的認(rèn)知缺損(hiv-ci)、亨廷頓病、帕金森病(pd)、強迫癥(ocd)、外傷性腦損傷、癲癇、創(chuàng)傷后應(yīng)激、韋尼克-科爾薩科夫綜合征(wks)、創(chuàng)傷后遺忘癥、與抑郁癥有關(guān)的認(rèn)知缺陷以及與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知缺損。
通過例如注意力定勢轉(zhuǎn)換范例，可以評估化合物的認(rèn)知增強性能，所述注意力定勢轉(zhuǎn)換范例是允許經(jīng)由維內(nèi)(id)相對于維外(ed)轉(zhuǎn)換辨別學(xué)習(xí)來評估執(zhí)行功能的動物模型。如在rodefer,j.s.等人,eur.j.neurosci.2005,21:1070-1076中所述，通過試驗化合物是否減弱由亞長期pcp施用在大鼠中誘導(dǎo)的“注意力表現(xiàn)缺損”，可以進(jìn)行該研究。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“孤獨癥譜群疾病”意圖指示這樣的障礙：其特征在于社會關(guān)系以及言語和非言語交流的普遍異常、以及受限的興趣、重復(fù)的行為和注意力，例如但不限于：孤獨癥、阿斯佩格綜合征、非典型全身性發(fā)育遲緩(pdd-nos)、雷特綜合征、安琪兒綜合征、脆性x染色體、迪格奧爾格綜合征和童年瓦解性障礙。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“炎癥性障礙”意圖表示，以免疫系統(tǒng)異常為特征的障礙，例如但不限于變態(tài)反應(yīng)和導(dǎo)致異常炎癥的肌病，以及在炎癥性過程中具有病因?qū)W起源的非免疫疾病，后者被認(rèn)為包括但不限于癌癥、動脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和缺血性心臟病。
具體實施方式
本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些新的化合物是nnr的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(pam)，且因此可以用于治療不同的障礙。
為了在某些患者群體中實現(xiàn)更有效的治療，可以與其它藥物聯(lián)合施用nnr的pam。α7nnrpam可以與另一種藥物協(xié)同地起作用，這已經(jīng)在動物中針對影響煙堿樣受體(包括α7nnr)和d2拮抗作用的化合物的組合進(jìn)行了描述(wiker,c.,int.j.neuropsychopharmacol.2008,11(6):845-50)。
因而，本發(fā)明的化合物與例如選自以下的另一種藥物的組合可以是有用的治療：乙酰膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑、多巴胺運輸抑制劑、去甲腎上腺素運輸抑制劑、d2拮抗劑、d2部分激動劑、pde10拮抗劑、5-ht2a拮抗劑、5-ht6拮抗劑和kcnq拮抗劑、鋰、鈉通道阻斷劑、gaba信號傳遞增強劑。
在一個實施方案中，將本發(fā)明的化合物用于治療患者，所述患者已經(jīng)在用選自上面列表的另一種藥物進(jìn)行治療。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物適合用于與所述其它藥物同時施用。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物適合用于與所述其它藥物先后施用。在一個實施方案中，將本發(fā)明的化合物用作治療患者的唯一藥物。在一個實施方案中，將本發(fā)明的化合物用于治療患者，所述患者尚未用選自上面列表的另一種藥物進(jìn)行治療。
根據(jù)本發(fā)明的實施方案
在下面公開了本發(fā)明的實施方案。第一個實施方案被表示為e1，第二個實施方案被表示為e2，以此類推。
e1.根據(jù)式[i]的化合物
其中r1、r2、r3、r4和r5彼此獨立地選自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、氰基和鹵素，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自氯和氟；
r6選自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基和c1-6烷氧基，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基、c1-6烷氧基和氟；
a7是c-r7或n，a8是c-r8或n，且a9是c-r9或n，前提條件是，a7、a8或和9中的至少一個是n，且a7、a8和a9中的不超過2個是n；
r7、r8、r9、r10和r11彼此獨立地選自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、氰基、nr12r13、c1-6烷基磺?；Ⅺu素和or14，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6烷氧基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氯、氟、c1-6烷氧基、氰基和nr12r13；
r12和r13獨立地表示氫、c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基；
r14表示具有4-6個環(huán)原子的單環(huán)飽和環(huán)基團(tuán)，其中所述環(huán)原子之一是o，且其它為c；
或者r9和r10可以連接到一起以形成下面指示的基團(tuán)
其中n是1、2或3；
及其藥學(xué)上可接受的鹽；
前提條件是，式[i]的化合物不是
(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸{(s)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺；
(1s,2s)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸{(s)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺；(1s,2s)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-環(huán)丙烷甲酸{(s)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-乙基}-酰胺。
e2.根據(jù)實施方案1所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4和r5彼此獨立地選自h、甲基、氟和氯；
r6選自甲基、羥基甲基、甲氧基甲基和氟甲基；
r7、r8、r9、r10和r11彼此獨立地選自h、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氰基、-n(ch3)2、甲基磺?；⒎?、氯和or14，其中所述c1-4烷基或c1-4烷氧基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氟、c1-4烷氧基和氰基；
r14表示具有4-6個環(huán)原子的單環(huán)飽和環(huán)基團(tuán)，其中所述環(huán)原子之一是o，且其它為c；
或者r9和r10可以連接到一起以形成下面指示的基團(tuán)
其中n是1或2。
e3.根據(jù)實施方案1-2中的任一個所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4和r5彼此獨立地選自h、甲基、氟和氯。
e4.根據(jù)實施方案1-3中的任一個所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4和r5中的4個或更多個是h。
e5.根據(jù)實施方案4所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4和r5全部是h。
e6.根據(jù)實施方案1-5中的任一個所述的化合物，其中r6選自甲基、羥基甲基、甲氧基甲基和氟甲基。
e7.根據(jù)實施方案6所述的化合物，其中r6是甲基。
e8.根據(jù)實施方案6所述的化合物，其中r6是羥基甲基。
e9.根據(jù)實施方案6所述的化合物，其中r6是甲氧基甲基。
e10.根據(jù)實施方案6所述的化合物，其中r6是氟甲基。
e11.根據(jù)實施方案1-10中的任一個所述的化合物，其中r7、r8、r9、r10和r11彼此獨立地選自h、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氰基、-n(ch3)2、甲基磺酰基、氟、氯和or14，其中所述c1-4烷基或c1-4烷氧基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氟、c1-4烷氧基和氰基；
r14表示具有4-6個環(huán)原子的單環(huán)飽和環(huán)基團(tuán)，其中所述環(huán)原子之一是o，且其它為c；
或者r9和r10可以連接到一起以形成下面指示的基團(tuán)
其中n是1或2；
e12.根據(jù)實施方案1和3-11中的任一個所述的化合物，其中r7、r8、r9、r10和r11獨立地選自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、氰基或鹵素，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-6烷氧基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氟、c1-6烷氧基和氰基。
e13.根據(jù)實施方案1-12中的任一個所述的化合物，其中r7、r8、r9、r10和r11獨立地選自h、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、氰基和鹵素，其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或c1-4烷氧基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氟和c1-4烷氧基。
e14.根據(jù)實施方案1-13中的任一個所述的化合物，其中所述氫原子中的一個或多個用氘表示。
e15.根據(jù)實施方案14所述的化合物，其中r7、r8、r9、r10和r11中的一個或多個氫原子用氘表示。
e16.根據(jù)實施方案14-15中的任一個所述的化合物，其中至少約85％的化合物在每個被命名為氘的位置具有氘原子，且未命名為氘的任意原子以大約它的天然同位素豐度存在。
e17.根據(jù)實施方案16所述的化合物，其中至少約90％的化合物在每個被命名為氘的位置具有氘原子，且未命名為氘的任意原子以大約它的天然同位素豐度存在。
e18.根據(jù)實施方案1-17中的任一個所述的化合物，其中a7、a8或a9中的不超過一個是n。
e19.根據(jù)實施方案1-18中的任一個所述的化合物，其中a7是n，a8是c-r8，且a9是c-r9。
e20.根據(jù)實施方案19所述的化合物，其中r8、r10和r11都表示h。
e21.根據(jù)實施方案1-18中的任一個所述的化合物，其中a8是n，a7是c-r7，且a9是c-r9。
e22.根據(jù)實施方案21所述的化合物，其中r7、r10和r11都表示h。
e23.根據(jù)實施方案19-22中的任一個所述的化合物，其中r9選自甲基、c1-4烷氧基或氰基，其中所述甲基任選地被c1-4烷氧基或者一個或多個氟取代。
e24.根據(jù)實施方案23所述的化合物，其中r9表示c1-4烷氧基，且所述c1-4烷氧基中的一個或多個氫原子用氘表示。
e25.根據(jù)實施方案19-22中的任一個所述的化合物，其中r9是or14，其中r14表示具有4-6個環(huán)原子的單環(huán)飽和環(huán)基團(tuán)，其中所述環(huán)原子之一是o，且其它為c。
e26.根據(jù)實施方案1-18中的任一個所述的化合物，其中a9是n，a7是c-r7，且a8是c-r8。
e27.根據(jù)實施方案26所述的化合物，其中r7、r8和r11都表示h。
e28.根據(jù)實施方案26-27中的任一個所述的化合物，其中r10選自甲基、c1-4烷氧基或氰基，其中所述甲基任選地被c1-4烷氧基或者一個或多個氟取代。
e29.根據(jù)實施方案28所述的化合物，其中r10表示c1-4烷氧基，且所述c1-4烷氧基中的一個或多個氫原子用氘表示。
e30.根據(jù)實施方案1-17中的任一個所述的化合物，其中a7、a8或a9中的2個是n。
e31.根據(jù)實施方案1-30中的任一個所述的化合物，其具有至少80％、諸如至少85％、諸如至少90％、諸如至少95％的非對映異構(gòu)體過量。
e32.根據(jù)實施方案1所述的化合物，其選自
1:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
2:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；
3:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
4:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
5:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-氰基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
6:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
7:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
8:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-乙基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
9:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
10:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸{(s)-1-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺；
11:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸{(s)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺；
12:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；
13:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸((s)-1-{6-[(s)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-酰胺；
14:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸((s)-1-{6-[(r)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-酰胺；
15:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸((s)-1-[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-b]吡啶-6-基-乙基)-酰胺；
16:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-乙基]-酰胺；
17:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
18:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
19:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸{(s)-1-[6-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺；
20:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-氰基甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
21:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-2-羥基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
22:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-2-羥基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
23:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基]-酰胺；
24:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-2-羥基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
25:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-2-羥基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
26:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-2-羥基-1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
27:(1s,2s)-2-(3-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺；
28:(1s,2s)-2-(4-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺；
29:(1s,2s)-2-(3-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-2-羥基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
30:(1s,2s)-2-(4-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-2-羥基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
31:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-(2,2,2-d3)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺；
32:(1s,2s)-2-(3-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-(1,1-d2)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺；
33:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺；
34:(1s,2s)-2-(4-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-(1,1,2,2,2-d5)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺；
35:(1s,2s)-2-(4-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-(2,2,2-d3)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺；
36:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-(1,1-d2)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺；
37:(1s,2s)-2-(4-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-(1,1-d2)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺；
38:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-(1,1,2,2,2-d5)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺；39:(1s,2s)-2-(3-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-(2,2,2-d3)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺；
40:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-環(huán)丁氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺；
41:(1s,2s)-2-(3-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-環(huán)丁氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺；
42:(1s,2s)-2-(4-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-環(huán)丁氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺；
43:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸((r)-2-羥基-1-{6-[(r)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-酰胺；
44:(1s,2s)-n-[(1r)-2-羥基-1-[6-[(3s)-四氫呋喃-3-基]氧基-3-吡啶基]乙基]-2-苯基-環(huán)丙烷甲酰胺；
45:(1s,2s)-2-((z)-1-亞甲基-戊-2,4-二烯基)-環(huán)丙烷甲酸{(r)-2-羥基-1-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺；
46:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺；
47:(1s,2s)-n-[(1r)-2-甲氧基-1-[6-[(3r)-四氫呋喃-3-基]氧基-3-吡啶基]乙基]-2-苯基-環(huán)丙烷甲酰胺；
48:(1s,2s)-n-[(1r)-2-甲氧基-1-[6-[(3s)-四氫呋喃-3-基]氧基-3-吡啶基]乙基]-2-苯基-環(huán)丙烷甲酰胺；
49:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸{(r)-2-甲氧基-1-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺；
50:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸{(s)-1-[6-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺；
51:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-乙磺?；?吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
52:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(5-乙氧基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基]-酰胺；
和這些化合物中的任一種的藥學(xué)上可接受的鹽。
e33.用作藥物的根據(jù)實施方案1-32中的任一個所述的化合物。
e34.用于治療的根據(jù)實施方案1-32中的任一個所述的化合物。
e35.用于治療選自以下的疾病或障礙的根據(jù)實施方案1-32中的任一個所述的化合物：精神病；精神分裂癥；認(rèn)知障礙；與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知缺損；注意力缺陷多動障礙(adhd)；孤獨癥譜系障礙、阿爾茨海默氏病(ad)；輕度認(rèn)知缺損(mci)；年齡有關(guān)的記憶缺陷(aami)；老年性癡呆；aids癡呆；皮克病；與露易小體有關(guān)的癡呆；與唐氏綜合征有關(guān)的癡呆；亨廷頓?。慌两鹕?pd)；強迫癥(ocd)；外傷性腦損傷；癲癇；創(chuàng)傷后應(yīng)激；韋尼克-科爾薩科夫綜合征(wks)；創(chuàng)傷后遺忘癥；與抑郁癥有關(guān)的認(rèn)知缺陷；糖尿病、體重控制、炎癥性障礙、血管生成減少；肌萎縮性側(cè)索硬化和疼痛。
e36.根據(jù)實施方案35所述的化合物，其中所述疾病或障礙選自：精神分裂癥；ad；adhd；孤獨癥譜群疾?。籶d；肌萎縮性側(cè)索硬化；亨廷頓病；與露易小體有關(guān)的癡呆和疼痛。
e37.根據(jù)實施方案36所述的化合物，其中所述疾病或障礙選自：精神分裂癥；ad；adhd和孤獨癥譜群疾病。
e38.根據(jù)實施方案37所述的化合物，其中所述疾病或障礙選自：精神分裂癥的陰性癥狀和/或認(rèn)知癥狀。
e39.根據(jù)實施方案1-32中的任一個所述的化合物，其與治療有效量的選自以下的化合物伴隨地或先后地用于治療根據(jù)實施方案35-38中的任一個所述的疾病或障礙：乙酰膽堿酯酶抑制劑；谷氨酸受體拮抗劑；多巴胺運輸抑制劑；去甲腎上腺素運輸抑制劑；d2拮抗劑；d2部分激動劑；pde10拮抗劑；5-ht2a拮抗劑；5-ht6拮抗劑；kcnq拮抗劑；鋰；鈉通道阻斷劑和gaba信號傳遞增強劑。
e40.一種藥物組合物，其包含根據(jù)實施方案1-32中的任一個所述的化合物、以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
e41.根據(jù)實施方案40所述的組合物，所述組合物另外包含選自以下的第二種化合物：乙酰膽堿酯酶抑制劑；谷氨酸受體拮抗劑；多巴胺運輸抑制劑；去甲腎上腺素運輸抑制劑；d2拮抗劑；d2部分激動劑；pde10拮抗劑；5-ht2a拮抗劑；5-ht6拮抗劑；kcnq拮抗劑；鋰；鈉通道阻斷劑和gaba信號傳遞增強劑。
e42.根據(jù)實施方案41所述的組合物，其中所述第二種化合物是乙酰膽堿酯酶抑制劑。
e43.一種試劑盒，其包含根據(jù)實施方案1-32中的任一個所述的化合物、以及選自以下的第二種化合物：乙酰膽堿酯酶抑制劑；谷氨酸受體拮抗劑；多巴胺運輸抑制劑；去甲腎上腺素運輸抑制劑；d2拮抗劑；d2部分激動劑；pde10拮抗劑；5-ht2a拮抗劑；5-ht6拮抗劑；kcnq拮抗劑；鋰；鈉通道阻斷劑和gaba信號傳遞增強劑。
e44.根據(jù)實施方案43所述的試劑盒，其中所述第二種化合物是乙酰膽堿酯酶抑制劑。
e45.一種用于治療疾病或障礙的方法，所述疾病或障礙選自：精神?。痪穹至寻Y；認(rèn)知障礙；與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知缺損；注意力缺陷多動障礙(adhd)；孤獨癥譜系障礙、阿爾茨海默氏病(ad)；輕度認(rèn)知缺損(mci)；年齡有關(guān)的記憶缺陷(aami)；老年性癡呆；aids癡呆；皮克?。慌c露易小體有關(guān)的癡呆；與唐氏綜合征有關(guān)的癡呆；亨廷頓??；帕金森病(pd)；強迫癥(ocd)；外傷性腦損傷；癲癇；創(chuàng)傷后應(yīng)激；韋尼克-科爾薩科夫綜合征(wks)；創(chuàng)傷后遺忘癥；與抑郁癥有關(guān)的認(rèn)知缺陷；糖尿病、體重控制、炎癥性障礙、血管生成減少；肌萎縮性側(cè)索硬化和疼痛，所述方法包括：給有此需要的患者施用治療有效量的根據(jù)實施方案1-32中的任一個所述的化合物。
e46.根據(jù)實施方案45所述的方法，其中所述疾病或障礙選自：精神分裂癥；ad；adhd；孤獨癥譜群疾??；pd；肌萎縮性側(cè)索硬化；亨廷頓??；與露易小體有關(guān)的癡呆和疼痛。
e47.根據(jù)實施方案46所述的方法，其中所述疾病或障礙選自：精神分裂癥；ad；adhd和孤獨癥譜群疾病。
e48.根據(jù)實施方案47所述的方法，其中所述治療包括治療精神分裂癥的陰性癥狀和/或認(rèn)知癥狀。
e49.根據(jù)實施方案45-48中的任一個所述的方法，其中所述治療進(jìn)一步包括，施用治療有效量的選自以下的第二種化合物：乙酰膽堿酯酶抑制劑；谷氨酸受體拮抗劑；多巴胺運輸抑制劑；去甲腎上腺素運輸抑制劑；d2拮抗劑；d2部分激動劑；pde10拮抗劑；5-ht2a拮抗劑；5-ht6拮抗劑；kcnq拮抗劑；鋰；鈉通道阻斷劑和gaba信號傳遞增強劑。
e50.根據(jù)實施方案49所述的方法，其中所述第二種化合物是乙酰膽堿酯酶抑制劑。
e51.根據(jù)實施方案1-32中的任一個所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療選自以下的疾病或障礙：精神??；精神分裂癥；認(rèn)知障礙；與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知缺損；注意力缺陷多動障礙(adhd)；孤獨癥譜系障礙、阿爾茨海默氏病(ad)；輕度認(rèn)知缺損(mci)；年齡有關(guān)的記憶缺陷(aami)；老年性癡呆；aids癡呆；皮克??；與露易小體有關(guān)的癡呆；與唐氏綜合征有關(guān)的癡呆；亨廷頓病；帕金森病(pd)；強迫癥(ocd)；外傷性腦損傷；癲癇；創(chuàng)傷后應(yīng)激；韋尼克-科爾薩科夫綜合征(wks)；創(chuàng)傷后遺忘癥；與抑郁癥有關(guān)的認(rèn)知缺陷；糖尿病、體重控制、炎癥性障礙、血管生成減少；肌萎縮性側(cè)索硬化和疼痛。
e52.根據(jù)實施方案51所述的用途，其中所述疾病或障礙選自：精神分裂癥；ad；adhd；孤獨癥譜群疾病；pd；肌萎縮性側(cè)索硬化；亨廷頓?。慌c露易小體有關(guān)的癡呆和疼痛。
e53.根據(jù)實施方案52所述的用途，其中所述疾病或障礙選自：精神分裂癥；ad；adhd和孤獨癥譜群疾病。
e54.根據(jù)實施方案53所述的用途，其中所述疾病是精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀和/或認(rèn)知癥狀。
e55.根據(jù)實施方案51-54中的任一個所述的用途，其中所述制備進(jìn)一步包括使用選自以下的第二種化合物：乙酰膽堿酯酶抑制劑；谷氨酸受體拮抗劑；多巴胺運輸抑制劑；去甲腎上腺素運輸抑制劑；d2拮抗劑；d2部分激動劑；pde10拮抗劑；5-ht2a拮抗劑；5-ht6拮抗劑；kcnq拮抗劑；鋰；鈉通道阻斷劑和gaba信號傳遞增強劑。
e56.根據(jù)實施方案55所述的用途，其中所述第二種化合物是乙酰膽堿酯酶抑制劑。
本發(fā)明的化合物可以以未溶劑化形式以及以溶劑化形式存在，其中溶劑分子選自藥學(xué)上可接受的溶劑諸如水、乙醇等。通常，對于本發(fā)明的目的而言，認(rèn)為這樣的溶劑化形式與未溶劑化形式等效。
在本發(fā)明中還包括同位素標(biāo)記的化合物，其與在式[i]中要求保護(hù)的那些相同，其中一個或多個原子用其原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于在自然界中常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的相同元素的原子(例如，2h、3h、11c、13c、15n、18f等)來表示。特別提及2h取代的化合物，即其中一個或多個h原子用氘表示的化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，式[i]化合物的一個或多個氫原子用氘表示。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，元素在大部分合成化合物中以天然同位素豐度存在，并導(dǎo)致氘的固有摻入。但是，與本文中指出的化合物的穩(wěn)定同位素取代程度相比，諸如氘等氫同位素的天然同位素豐度是微不足道的(約0.015％)。因而，如本文中使用的，將某個位置處的原子指示為氘表示，氘的豐度顯著大于氘的天然豐度。如普通技術(shù)人員顯而易見的，沒有指示為特定同位素的任意原子意圖表示表示該原子的任意穩(wěn)定同位素。
在一個實施方案中，將化合物中的某個位置指示為“d”，具有在該位置的大于約60％，諸如在該位置的大于約70％，諸如在該位置的大于約80％，諸如在該位置的大于約85％的最小氘摻入。在另一個實施方案中，將化合物中的某個位置指示為“d”，具有在該位置的大于約90％，諸如在該位置的大于約95％，諸如在該位置的大于約97％，諸如在該位置的大于約99％的最小氘摻入。
本發(fā)明的化合物具有3個不對稱中心，所述不對稱中心具有下面箭頭指示的固定立體化學(xué)。
如下面的實施例所解釋的，可以從分別具有1個和2個不對稱中心的2種手性中間體制備本發(fā)明的化合物。
在該背景下，應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)指定中間體的對映異構(gòu)形式時，那么所述中間體是處于對映體過量，例如基本上處于純的單對映異構(gòu)形式。因此，得到的本發(fā)明的化合物具有至少80％的非對映異構(gòu)體過量。本發(fā)明的一個實施方案涉及就上面指出的3個不對稱中心而言具有至少80％(諸如至少85％，諸如至少90％，優(yōu)選至少95％或至少97％)的非對映異構(gòu)體過量的本發(fā)明化合物。
取決于單個取代基r1-r14，本發(fā)明的化合物此外可以具有一個或多個額外不對稱中心。在本發(fā)明的范圍內(nèi)意圖包括，由于在取代基r1-r14中的任一個中的不對稱中心而出現(xiàn)的任何光學(xué)異構(gòu)體(即對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體)，所述光學(xué)異構(gòu)體呈分離的、純的或部分地純化的光學(xué)異構(gòu)體和它們的任意混合物(包括外消旋混合物，即立體異構(gòu)體的混合物)的形式。
可以通過已知方法將外消旋形式拆分為光學(xué)對映體，例如用光學(xué)活性酸分離其非對映異構(gòu)鹽，并通過用堿處理釋放出光學(xué)活性胺化合物。另一種將外消旋體拆分成光學(xué)對映體的方法是基于光學(xué)活性基體(opticallyactivematrix)的色譜法。也可通過形成非對映異構(gòu)衍生物來拆分本發(fā)明化合物?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它拆分光學(xué)異構(gòu)體的方法。這類方法包括j.jaques、a.collet和s.wilen在“enantiomers,racemates,andresolutions”,johnwileyandsons,newyork(1981)中討論的那些方法。光學(xué)活性化合物也可以用光學(xué)活性起始原料制備。
此外，當(dāng)雙鍵或完全或部分飽和環(huán)系統(tǒng)存在于分子中時，可以形成幾何異構(gòu)體。在本發(fā)明范圍內(nèi)意圖包括任何幾何異構(gòu)體，如分離的、純的或部分地純化的幾何異構(gòu)體或其混合物。同樣，具有限制旋轉(zhuǎn)鍵的分子可以形成幾何異構(gòu)體。在本發(fā)明范圍內(nèi)意圖包括這些幾何異構(gòu)體。
此外，本發(fā)明的一些化合物可以以不同的互變異構(gòu)形式存在，在本發(fā)明范圍內(nèi)意圖包括所述化合物能夠形成的任何互變異構(gòu)形式。
可以以單劑量或多劑量單獨施用(作為純的化合物)或與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑組合施用本發(fā)明的化合物。按照常規(guī)技術(shù),例如在remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第19版,gennaro,編,mackpublishingco.,easton,pa,1995中公開的那些技術(shù)，可以用藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及任意其它已知助劑和賦形劑配制根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。
可以將藥物組合物特別地配制用于通過任何合適的途徑施用，所述途徑例如口服、直腸、鼻、肺、局部(包括含服和舌下)、透皮、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、陰道和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))途徑，優(yōu)選口服途徑。應(yīng)當(dāng)理解，優(yōu)選的途徑將取決于要治療的對象的一般狀況和年齡、要治療的病癥的性質(zhì)和所選擇的活性成分。
用于口服施用的藥物組合物包括固體劑型，諸如膠囊劑、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、散劑和顆粒劑。在適當(dāng)?shù)那闆r下，它們可以制備成具有包衣。
用于口服施用的液體劑型包括溶液、乳劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。
用于胃腸外施用的藥物組合物包括無菌水性和非水性可注射溶液、分散體、混懸劑或乳劑以及要在使用前在無菌可注射溶液或分散體中重構(gòu)的無菌粉末。
其它合適的給藥形式包括栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼劑、植入劑等。
在一個實施方案中，以每天約0.001mg/kg體重至約100mg/kg體重的量施用本發(fā)明的化合物。具體地，日劑量可以是在每天0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重的范圍內(nèi)。確切劑量將取決于：給藥的頻率和模式，要治療的對象的性別、年齡、體重和一般狀況，要治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、要治療的任何伴隨的疾病、期望的治療效果，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素。
對于成年人而言，典型的口服劑量是在0.1-1000mg本發(fā)明的化合物/天的范圍內(nèi)，諸如1-500mg/天，諸如1-100mg/天或1-50mg/天。
方便地，以約0.1-500mg(諸如10mg、50mg100mg、150mg、200mg或250mg)本發(fā)明的化合物的量，在含有所述化合物的單位劑型中施用本發(fā)明的化合物。
對于胃腸外施用，可以使用本發(fā)明的化合物在無菌水溶液、丙二醇水溶液、維生素e水溶液或芝麻油或花生油中的溶液。如果必要的話，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)?shù)鼐彌_這類水溶液，并且應(yīng)當(dāng)首先用足量的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。水溶液尤其適用于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)施用。使用的無菌水性介質(zhì)都可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)容易地獲得。
合適的藥用載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和各種有機溶劑。固體載體的例子為乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素的低級烷基醚。液體載體的例子為糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。然后容易地以適用于公開的施用途徑的多種劑型施用通過使本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體組合而形成的藥物組合物。
可以使適用于口服施用的本發(fā)明制劑呈現(xiàn)為不連續(xù)的單位諸如膠囊劑或片劑，每個單位含有預(yù)定量的活性成分，并且可以包括合適的賦形劑。此外，可口服利用的制劑可以呈下述形式：散劑或顆粒劑，在水性或非水性液體中的溶液或混懸液，或水包油型或油包水型液體乳劑。
如果使用固體載體進(jìn)行口服施用，該制劑可以是片劑，例如以粉末或小丸形式裝入硬明膠膠囊中，或為糖錠劑或錠劑形式。固體載體的量可以變化，但通常為約25mg至約1g。
如果使用液體載體，該制劑可以呈下述形式：糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊劑或無菌可注射液體，諸如水性或非水性液體混懸液或溶液。
可以如下制備片劑：將活性成分與普通佐劑和/或稀釋劑混合，隨后在常規(guī)壓片機中壓制所述混合物。佐劑或稀釋劑的例子包括：玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等?？梢允褂猛ǔＳ糜谶@樣的目的的任意其它佐劑或添加劑，諸如著色劑、芳香劑、防腐劑等，前提條件是，它們與活性成分相容。
在本文中引用的所有參考文獻(xiàn)(包括出版物、專利申請和專利)特此通過引用整體并入，且其程度如同單獨地且明確地指出將每篇參考文獻(xiàn)通過引用并入和在本文中全部闡述(達(dá)到法律許可的最大程度)，不考慮在本文中別處說明的特定文件的任意分別提供的并入。
在描述本發(fā)明的上下文中使用的術(shù)語“一個”、“一種”和“所述的”和類似的指示物應(yīng)當(dāng)解釋為包括單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非本文中另有說明或與上下文明顯矛盾。例如，短語“所述化合物”應(yīng)理解為是指本發(fā)明的多種“化合物”或特定的描述的方面，除非另外指出。
在本文中關(guān)于一個或多個要素使用諸如“包含”、“具有”、“包括”或“含有”等術(shù)語對本發(fā)明的任意一個或多個方面的描述，意圖提供對“由所述一個或多個特定要素組成”、“基本上由所述一個或多個特定要素組成”或“基本上包含所述一個或多個特定要素”的本發(fā)明的一個或多個類似方面的支持，除非另有說明或與上下文明顯矛盾(例如，本文描述為包括一種特定組分的組合物應(yīng)當(dāng)理解為也描述了由所述組分組成的組合物，除非另有說明或與上下文明顯矛盾)。
應(yīng)當(dāng)理解，在本文中提及的本發(fā)明的不同方面、實施方案、實施和特征可以單獨地或以任意組合要求保護(hù)。
通過下述的方法，以及有機化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法，或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的改進(jìn)，可以制備式i的化合物。在本文中使用的起始原料是商購可得的，或可以通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法來制備，所述方法例如在諸如“compendiumoforganicsyntheticmethods,第i-xii卷”(wiley-interscience出版)等標(biāo)準(zhǔn)參考書中描述的那些方法。優(yōu)選的方法包括、但不限于下述的那些。
以下路線圖代表了可用于合成本發(fā)明的化合物的方法。它們不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明的化合物的制備方法
如路線圖1所示，可以從中間體iii和ii制備具有式i的本發(fā)明的化合物。
路線圖1。
如果x是羥基，使用標(biāo)準(zhǔn)的肽偶聯(lián)化學(xué)法，例如如在教科書syntheticpeptidesauser’sguide(gregorya.grant編,w.h.freemanandcompany(1992)isbn0-7167-7009-1)中所述，或如在教科書houben-weyl第e22a卷synthesisofpeptides(georgethiemesverlagstuttgart(2003)第4版)中所述，可以使羧酸ii和胺iii縮合以形成酰胺i。該酰胺形成的一個例子是使用偶聯(lián)劑hatu(o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)。通常，在有2當(dāng)量的叔胺(例如三乙胺)存在下，在合適的溶劑(例如dmf)中使1當(dāng)量的ii與1當(dāng)量的hatu反應(yīng)。在短時間段(例如5分鐘)以后，使該混合物與1當(dāng)量的iii反應(yīng)以形成i。該酰胺形成的另一個例子使用在合適的溶劑(例如thf)中的1-羥基苯并三唑以及水溶性的碳二亞胺edc(cas25952-53-8)和三乙胺。這些反應(yīng)通常在室溫或在0℃至50℃之間進(jìn)行。
如果x是氯代(例如使用亞硫酰氯從羧酸ii(x＝oh)制備)，可以在有叔胺存在下在合適的溶劑中使iii與ii反應(yīng)以形成i。可替換地，可以使羧酸酰基氯(ii,x＝cl)與n-羥基琥珀酰亞胺反應(yīng)以產(chǎn)生hosu酯，可以分離所述酯然后使其與iii反應(yīng)以產(chǎn)生i。
本發(fā)明的中間體的制備方法
具有式ii的本發(fā)明的中間體是商購可得的，或可以如在路線圖2中所述進(jìn)行制備。
路線圖2.式ii的(1s,2s)對映異構(gòu)體的制備。
可以使重氮乙酸乙酯與在路線圖ii中的苯乙烯反應(yīng)以產(chǎn)生外消旋的-反式ii乙酯。然后可以將該酯水解成外消旋的反式ii，然后可以使用sfc將后者分離成2種對映異構(gòu)體?？商鎿Q地，通過如在教科書“enantiomers,racematesandresolutions”(j.jaques,等人,johnwileyandsons,newyork(1981))中所述的已知方法，可以將外消旋的反式ii拆分成2種對映異構(gòu)體。
在路線圖3中描述了具有式ii的化合物的另一種制備方法。該方法已經(jīng)詳細(xì)地描述在wo2012/037258中。
路線圖3.式ii的(1s,2s)對映異構(gòu)體的制備。
可以使在路線圖3中顯示的苯甲醛與(二乙氧基-磷酰基)-乙酸叔丁酯的陰離子反應(yīng)以產(chǎn)生顯示的不飽和的酯。然后環(huán)丙烷化，隨后水解，產(chǎn)生外消旋的反式ii，其可以如上所述分離。
具有式iii的本發(fā)明的中間體是商購可得的，或可以如在路線圖4中所述制備，其中r6是ch2oh。
路線圖4.式iii的手性胺的制備，其中r6＝ch2oh。所述方法描述在：barrow,j.c.等人.tetrahedronletters(2001)2051。
可以如在文獻(xiàn)(barrow,j.c.等人.tetrahedronletters(2001)2051)中所述使(r)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺與(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛反應(yīng)，以產(chǎn)生路線圖4中所示的亞磺酰亞胺(sulfinimine)。有機金屬(例如格氏試劑或芳基鋰試劑(顯示在路線圖4中)試劑向該亞磺?；鶃啺返?,2-加成，然后產(chǎn)生2種非對映異構(gòu)的受保護(hù)的氨基醇(顯示在路線圖4中)。這些異構(gòu)體可以通過例如硅膠色譜法來分離，然后在酸性條件下除去保護(hù)基。
在路線圖5中顯示了使用對映異構(gòu)純的叔丁烷亞磺酰胺的另一種方法(robak,m.,herbage,m.,ellman,chem.rev.2010,110,3600-3740和其中引用的參考文獻(xiàn))。為簡潔起見，僅針對r6＝ch3來例示該方法，但是該方法不限于r6＝ch3。
路線圖5.式iii的手性胺的制備，其中r6＝ch3。所述方法描述在：robak,m.,herbage,m.,ellman,chem.rev.2010,110,3600-3740和其中引用的參考文獻(xiàn)。
可以在加熱條件下使(r)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺與合適的酮和乙醇鈦(iv)在合適的溶劑(例如thf)中反應(yīng)，以產(chǎn)生路線圖5所示的亞磺?；鶃啺?。使用還原劑(例如三仲丁基硼氫化鋰)，在合適的溫度(例如-70℃)，在合適的溶劑(例如thf)中，可以在一定選擇性下還原該亞胺，以產(chǎn)生路線圖5所示的主要異構(gòu)體和次要異構(gòu)體。所述主要異構(gòu)體可以通過例如硅膠色譜法來分離，然后可以用酸(例如hcl水溶液)除去手性助劑，以產(chǎn)生iii。
實施例
本發(fā)明將通過下述非限制性實施例來例示。
縮寫
acoh＝乙酸。αd＝比旋光度。aq＝水性的。bbr3＝三溴化硼(作為dcm溶液使用；aldrich17,893-4)。boc2o＝boc酸酐/二碳酸二叔丁酯(例如aldrich19,913-3)。鹽水＝飽和氯化鈉水溶液。cdcl3＝氘化氯仿(例如aldrich225789)。celite＝助濾劑。ch3i＝碘代甲烷/碘甲烷(例如aldrich28,956-6)。cs2co3＝碳酸銫(aldrich441902)。dcm＝二氯甲烷。dmf＝二甲基甲酰胺。dmso＝二甲亞砜。d6-dmso＝氘化二甲亞砜(例如aldrich296147)。elsd＝蒸發(fā)光散射檢測。et3n＝三乙胺。etoac＝乙酸乙酯。99％etoh＝純乙醇。et2o＝乙醚。h＝小時。hatu＝o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽。hbtu＝2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽。i＝異。k2co3＝碳酸鉀(例如aldrich20,961-9)。lda＝二異丙基氨基鋰(作為thf/庚烷/乙基苯溶液使用；fluka62491)。lc/ms＝高效液相色譜法/質(zhì)譜儀。lah＝氫化鋁鋰(作為1mthf溶液使用；aldrich21,277-6)。meoh＝甲醇。min＝分鐘。nacnbh3＝氰基硼氫化鈉(aldrich15,615-9)。nah＝氫化鈉(作為60％分散體使用；aldrich45,291-2)。naoh＝氫氧化鈉水溶液。pd/c＝木炭載鈀(例如aldrich20,569-9)。ptsa＝對甲苯磺酸水合物(例如aldrich40,288-5)。rt＝室溫。rt＝保留時間。飽和nahco3＝飽和碳酸氫鈉水溶液。飽和nh4cl＝飽和氯化銨水溶液。sfc＝超臨界快速色譜法。tfa＝三氟乙酸。thf＝四氫呋喃(在
使用得自mdl信息系統(tǒng)的軟件mdlisis/draw2.5，獲得化學(xué)名稱。
光譜方法
方法a：
在配有appi-源(以陽離子模式運行)的sciexapi150ex上運行l(wèi)c-ms。hplc由shimadzulc10-advplc泵、spd-m20apda檢測器(在254nm運行)和scl-10a系統(tǒng)控制器組成。自動采樣器是gilson215，柱溫箱是joneschromatography7990r，且els檢測器是sederesedex85。
lc-條件：柱為waterssymmetryc-18,4.6x30mm,3.5μm，其在60℃運行，使用3.0ml/min的由水+0.05％tfa(a)和甲醇+0.05％tfa(b)組成的二元梯度。
梯度：
基于在254nm的紫外掃描，以分鐘為單位表示保留時間(tr)。
方法b：
在watersacquityuplc-ms上運行l(wèi)c-ms，所述watersacquityuplc-ms由watersacquity(包括柱管理器、二元溶劑管理器、樣品組織器)、pda檢測器(在254nm運行)、els檢測器和配有appi-源(以陽離子模式運行)的sqd-ms組成。
lc-條件：柱為acquityuplcbehc181.7μm；2.1x50mm，其在60℃運行，使用1.2ml/min的由水+0.05％三氟乙酸(a)和乙腈+5％水+0.035％三氟乙酸(b)組成的二元梯度。
梯度：
基于在254nm的紫外掃描，以分鐘為單位表示保留時間(tr)。
方法c：
使用堆疊注射，在運行于50ml/min、35℃和100巴反壓力的bergermultigramii上進(jìn)行制備型超臨界流體色譜法(sfc)。柱為chiralpakad5u,250x21mm。洗脫液為co2(70％)和乙醇(30％)。
方法d：
使用堆疊注射，在運行于60g/min、35℃和140巴反壓力的tharsfc-80上進(jìn)行制備型超臨界流體色譜法(sfc)。柱為chiralpakad-h(250x30mm)。洗脫液為co2(88％)和乙醇(12％)。
方法e：
使用堆疊注射，在運行于100g/min、35℃和140巴反壓力的tharsfc-200上進(jìn)行制備型超臨界流體色譜法(sfc)。柱為chiralpakad-h(250x30mm)。洗脫液為co2(90％)和乙醇(10％)。
方法f：
在運行于3ml/min、40℃和100巴反壓力的aurorafusiona5sfc系統(tǒng)上確定對映體過量(ee)。柱為chiralpakad(150x4.6mm)。洗脫液為co2(70％)和乙醇+0.1％二乙胺(30％)。
在t＝303.3k在brukeravancedrx-500儀器上在500.13mhz，或在brukeravanceav-iii-600儀器上在600mhz，記錄1hnmr譜。除非另外指出，否則以相對于四甲基硅烷的ppm-值表示化學(xué)位移值。將下述縮寫或它們的組合用于nmr信號的多重態(tài)：s＝單峰，d＝雙峰，m＝多重峰，且br＝寬峰。
中間體的制備
溴吡啶的制備
im1:5-溴-2-異丙氧基-吡啶
在室溫，在n2下，將60％的nah在油中的溶液(1.5:1,氫化鈉:礦物油,5.20g)分成2部分加入異丙醇(150ml)中。將混合物在60℃攪拌30min。將5-溴-2-氯吡啶(10.00g，51.96mmol)分成2部分加入，并將混合物回流攪拌4h，然后在80℃攪拌過夜。在真空中濃縮溶液。加入水(50ml)和etoac(50ml)，并分離各層。用etoac(50ml)萃取水層。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾，并在真空中除去溶劑。對粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜法(硅膠(silica)，0-50％的etoac在庚烷類中的溶液)，得到作為澄清油的標(biāo)題化合物(8.74g，78％)。1hnmr(600mhz,dmso)δ8.17(s,1h),7.61(dd,1h),6.59(d,1h),5.23(m,1h),1.33(s,6h)。
im2:5-溴-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶
與im1類似地制備，得到作為無色液體的標(biāo)題化合物(2.78g，54％)，其純度足以用于下一步。
im3:5-溴-2-丙氧基-吡啶
將叔丁醇鉀(1.85g，16.5mmol)加入5-溴-2-氯吡啶(2.89g，15.0mmol)和1-丙醇(1.230ml,16.5mmol)在thf(15ml)中的混合物中。在微波反應(yīng)器中將反應(yīng)混合物在120℃加熱30分鐘。將混合物倒入水(50ml)和etoac(100ml)的混合物中。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，并蒸發(fā)至干燥。快速色譜法(硅膠(silica)，0-20％的etoac在庚烷類中的溶液)得到作為黃色油的標(biāo)題化合物(3.13g，97％)，其純度足以用于下一步。
im4:5-溴-2-(2,2,2-d3)-乙氧基-吡啶
使用商購可得的2,2,2-d3-乙醇(sigma-aldrich，目錄號329347)與im3類似地制備，得到作為無色油的標(biāo)題化合物(2.53g，82％)，其純度足以用于下一步。
im5:5-溴-2-(1,1,2,2,2-d5)-乙氧基-吡啶
使用商購可得的1,1,2,2,2-d5-乙醇(sigma-aldrich，目錄號489336)與im3類似地制備，得到作為無色油的標(biāo)題化合物(1.16g，87％)，其純度足以用于下一步。
im6:5-溴-2-(1,1-d2)-乙氧基-吡啶
使用商購可得的1,1-d2-乙醇(sigma-aldrich，目錄號347434)與im3類似地制備，得到作為無色油的標(biāo)題化合物(2.61g，85％)，其純度足以用于下一步。
im7:5-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶
將2-甲氧基乙醇(5.12ml,65.0mmol)溶解在1,4-二噁烷(125ml)中。在n2下加入叔丁醇鉀(7.00g，62.4mmol)。將混合物攪拌10分鐘。加入5-溴-2-氯吡啶(10.0g，52.0mmol)，并將得到的混合物回流2小時。將混合物倒入鹽水中，并用etoac萃取。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，并蒸發(fā)至干燥。通過快速色譜法(硅膠(silica)，庚烷類/etoac4:1)進(jìn)行純化，得到作為無色油的標(biāo)題化合物(8.74g，73％)，其純度足以用于下一步。
im8:5-溴-2-甲氧基甲基-吡啶
向5-溴吡啶-2-甲醛(5.00g，26.9mmol)溶解在乙醇(75ml)和thf(25ml)的混合物中的溶液中，分成小份加入硼氫化鈉(0.407g，10.8mmol)。在45分鐘以后，加入0.5ml水，并將混合物蒸發(fā)至干燥。對油狀殘余物進(jìn)行快速色譜法(硅膠(silica)，etoac/etoh/et3n90:5:5)，得到作為淺黃色油的(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇(4.81g，86％)。
在0℃在n2下，歷時5分鐘，將該(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇(4.80g，23.0mmol)在dmf(25ml)中的溶液逐滴加入氫化鈉(1.10g，27.6mmol)在dmf(50ml)中的料漿中。將混合物攪拌15分鐘，然后逐滴加入碘代甲烷(1.57ml,25.3mmol)在dmf(25ml)中的溶液。使混合物達(dá)到室溫，然后攪拌過夜。將混合物倒入鹽水中，并用etoac萃取。將合并的有機層用鹽水徹底洗滌，經(jīng)mgso4干燥，并蒸發(fā)至干燥，得到作為黃色油的標(biāo)題化合物(4.77g，98％)，其純度足以用于下一步。
im9:5-溴-2-環(huán)丁氧基-吡啶
使用商購可得的環(huán)丁醇與im3類似地制備，得到作為澄清油的標(biāo)題化合物(2.72g，80％)，其純度足以用于下一步。
im10:5-溴-2-[(r)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶
向5-溴-2-氯吡啶(10g，52.1mmol)在100mldmf中的溶液中，加入商購可得的(r)-(-)-3-羥基四氫呋喃(6.87g，78.1mmol)和cs2co3(33.85g，0.104mol)，將得到的混合物在90℃加熱36小時。濃縮溶劑，并將殘余物用etoac(500ml)萃取，用水(200ml)洗滌。將有機層經(jīng)na2so4干燥，濃縮，并通過硅膠上的色譜法(用石油醚:etoac＝100:1洗脫)進(jìn)行純化，得到作為固體的5-溴-2-[(r)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶(5.9g，收率：47％)。1hnmr(cdcl3400mhz):δ8.15(d,j＝2.4hz,1h),7.61-7.64(m,1h),6.64(d,j＝8.8hz,1h),5.47-5.50(m,1h),3.85-4.02(m,4h),2.07-2.28(m,2h)。[α]d20＝+18.5(c＝0.189,chcl3)。
im11:5-溴-2-[(s)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶
使用商購可得的(s)-(+)-3-羥基四氫呋喃與im10類似地制備，得到作為固體的5-溴-2-[(s)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶(9.62g，收率：51％)。1hnmr(cdcl3400mhz):δ8.16(d,j＝2.4hz,1h),7.62-7.65(m,1h),6.64-6.66(m,1h),5.48-5.52(m,1h),3.99-4.03(m,2h),3.86-3.97(m,2h),2.20-2.29(m,1h),2.08-2.15(m,1h)。[α]d20＝-20.7(c＝0.21,chcl3)。
im12:5-溴-2-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶
使用商購可得的四氫-4-吡喃醇與im3類似地制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步。
im13:6-溴-[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-b]吡啶
向5-溴-吡啶-2,3-二醇(10.0g，52.63mmol，商購可得，cas34206-49-0)在nmp(100ml)中的混懸液中，加入k2co3(21.97g，158mmol)和二溴甲烷(10.97g，63.16mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至90℃保持16h。加入etoac，并濾出鹽。加入水，分離各相，并用更多的乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機層經(jīng)無水na2so4干燥，并在真空下濃縮，得到粗制的化合物。通過硅膠色譜法(洗脫液為5％的乙酸乙酯在石油醚中的溶液)純化粗制的化合物。得到2.2g(21％)純的6-溴-[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-b]吡啶。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.71(d,1h,j＝2hz),7.55(d,1h,j＝2hz),6.20(s,2h)。熔點69-71c。
im14:7-溴-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2,3-b]吡啶
向5-溴-吡啶-2,3-二醇(10.0g，52.63mmol，商購可得，cas34206-49-0)在dmf(150ml)中的混懸液中，加入k2co3(21.78g，158mmol)和1,2-二溴乙烷(11.87g，63.2mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至100℃保持5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并倒入冰冷的水中。加入etoac，并分離各相，并用更多的乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機層經(jīng)無水na2so4干燥，并在真空下濃縮，得到粗制的化合物。通過硅膠色譜法(洗脫液為10％的乙酸乙酯在石油醚中的溶液)純化粗制的化合物。得到2.2g(18％)純的6-溴-[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-b]吡啶。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.85(d,1h,j＝2hz),7.59(d,1h,j＝2hz),4.41(m,2h),4.27(m,2h)。
吡啶的乙?；?/u>
im15:1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酮
在n2下給圓底燒瓶裝入在thf中的5-溴-2-氯吡啶(5.30g，27.6mmol)，并在0℃冷卻。歷時15min，逐滴加入1m異丙基氯化鎂-氯化鋰復(fù)合物在thf(40ml)中的溶液。70min后，逐滴加入n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(4.1ml,38mmol)。在0℃攪拌5min以后，除去冷卻浴。將混合物攪拌過夜，然后通過加入100ml飽和nh4cl水溶液進(jìn)行淬滅。用3x100mletoac萃取混合物。將合并的有機層用水洗滌，隨后用鹽水洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。在80℃、10毫巴蒸發(fā)揮發(fā)物1h，得到標(biāo)題化合物(3.596g，84)，其純度足以用于下一步。
im16:1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙酮
在n2下，給圓底燒瓶裝入在thf(100)中的5-溴-2-異丙氧基吡啶(im1)(5.00g，23.1mmol)，并在丙酮/干冰浴中冷卻至-66℃(內(nèi)部溫度)。歷時10分鐘逐滴加入2.5m正丁基鋰在己烷中溶液(10.1ml,25.3mmol)，同時保持內(nèi)部溫度低于-55℃。將混合物在-65℃攪拌15分鐘。然后歷時10分鐘逐滴加入溶解在thf(10ml)中的n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(3.07ml,28.9mmol)，同時保持內(nèi)部溫度低于-65℃。攪拌1h以后，使混合物達(dá)到室溫。將混合物倒入飽和nh4cl水溶液中，并用etoac萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，并蒸發(fā)至干燥?？焖偕V法(硅膠(silica)，庚烷類/etoac4:1)得到作為無色油的標(biāo)題化合物(3.20g，77％)，其純度足以用于下一步。
im17:1-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-乙酮
與im16類似地從im8制備，得到作為無色液體的標(biāo)題化合物(0.379g，17％)，其純度足以用于下一步。
im18:1-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙酮
與im16類似地從im2制備，得到作為無色液體的標(biāo)題化合物(1.234g，48％)，其純度足以用于下一步。
im19:1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙酮
與im16類似地從im7制備，得到作為無色液體的標(biāo)題化合物(2.13g，57％)，其純度足以用于下一步。
im20:1-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-乙酮
與im16類似地從商購可得的4-溴-2-乙氧基-吡啶(synchemohg目錄號ct091)制備，得到作為無色液體的標(biāo)題化合物(1.20g，49％)，其純度足以用于下一步。
im21:1-[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-b]吡啶-6-基-乙酮
在n2下，給圓底燒瓶裝入在dmf(25ml)中的6-溴-[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-b]吡啶im13(1.74g，8.61mmol)，并加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(3.65ml,10.8mmol)。加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.50g，0.43mmol)，并將溶液在65℃攪拌過夜。將混合物加入水和etoac中，并分離各相。將有機相用鹽水洗滌，干燥(mgso4)，過濾，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。將殘余物溶解在thf(100ml)中，并加入水(15ml)和濃hcl(2.5ml)的混合物，將溶液在室溫攪拌5min。將溶液加入鹽水中，并加入飽和nahco3溶液，直到溶液為弱堿性。用etoac萃取有機相，并分離各相。將有機相用鹽水洗滌，干燥(mgso4)，過濾，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。將殘余物再溶解在thf(10ml)、etoac(20ml)和庚烷類(20ml)中。將混合物濃縮，直到剩余25ml，并在冰中冷卻。將固體沉淀，并通過過濾進(jìn)行收集。產(chǎn)量：0.942g(66％)im21。1h-nmr(500mhz,dmso)δ8.47(s,1h),8.54(s,1h),6.27(s,2h),2.53(s,3h)。
im22:1-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-乙酮
與im21類似地從7-溴-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2,3-b]吡啶(3.00g，13.9mmol)制備，得到作為白色粉末的標(biāo)題化合物(1.84g，74％)。1h-nmr(500mhz,dmso)δ8.47(s,1h),8.54(s,1h),6.27(s,2h),2.53(s,3h)。
im23:1-(6-乙基-吡啶-3-基)-乙酮
在n2下，給干燥的圓底燒瓶裝入在thf(100ml)中的1-(6-氯-3-吡啶基)-1-乙酮(im15)(3.596g，23.11mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(ii)(1.694g，2.315mmol)。將1m的二乙基鋅在己烷中的溶液(35ml,35mmol)逐滴加入該混合物中，隨后加入n,n-二甲基氨基乙醇(0.50ml,5.0mmol)。將混合物加熱至回流保持30分鐘。將混合物冷卻至室溫，然后通過加入飽和nh4cl水溶液(100ml)進(jìn)行淬滅。將混合物穿過硅藻土(celite)填料過濾。用etoac(3x100ml)萃取水層。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，然后經(jīng)mg2so4干燥。快速色譜法(120g硅膠(silica)，0-40％的etoac在庚烷類中的溶液)得到作為黃色油的標(biāo)題化合物(0.699g，20％)，其純度足以用于下一步。
手性胺的制備
如果不可商購得到的話，根據(jù)關(guān)于亞磺?；鶃啺返?,2-立體選擇性還原或有機金屬試劑向亞磺?；鶃啺返?,2-立體選擇性加成充分描述的操作，制備手性胺。這些方法已經(jīng)由下述文獻(xiàn)描述：chellucci,g.,baldino,s.,chessa,s.,pinna,g.,soccolini,s.,tetrahedronasymmetry2006,17,3163-3169,evans,j.,ellman,j.,j.org.chem.2003,68,9948-9957和robak,m.,herbage,m.,ellman,j.,chem.rev.2010,110,3600-3740，以及其中引用的參考文獻(xiàn)。
im24:(s)-1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙胺
步驟1：亞磺?；鶃啺返男纬桑?/u>
在n2下，將1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙酮im16(3.20g，17.8mmol)溶解在thf(55ml)中。加入r(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺(2.21g，18.2mmol)和乙醇鈦(iv)(7.40ml,35.7mmol)。將混合物回流24小時。使混合物達(dá)到室溫。用etoac(200ml)稀釋混合物，并倒入冰/鹽水中。將得到的料漿穿過硅藻土(celite)過濾。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，并蒸發(fā)至干燥?？焖偕V法(硅膠(silica)，庚烷類/etoac2:1)得到作為黃色油的(r)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-亞乙基]-酰胺(4.04g，80％)，其純度足以用于下一步。
步驟2：亞胺的還原：
在n2下，給圓底燒瓶裝入在thf(50ml)中的(r)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-亞乙基]-酰胺(4.00g，14.2mmol)，并冷卻至-66℃(內(nèi)部溫度)。歷時15分鐘逐滴加入1.00m的三仲丁基硼氫化鋰在thf中的溶液(29.0ml,29.0mmol)。將混合物在-70℃攪拌1小時。將冷混合物倒入飽和nh4cl水溶液中。用etoac萃取混合物。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，并蒸發(fā)至干燥?？焖偕V法(硅膠(silica)，etoac)得到作為無色粉末的(r)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(s)-1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺(2.91g，72％)?；?sup>1hnmr，非對映異構(gòu)體過量>95％。
步驟3：手性助劑的除去：
將(r)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(s)-1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺(2.90g，10.2mmol)溶解在甲醇(48ml)中。歷時3分鐘逐滴加入12.0m的hcl水溶液(4.25ml)和水(4.25ml)的混合物。將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)至干燥。對油狀殘余物進(jìn)行在短柱上的快速色譜法(硅膠(silica)，etoac/etoh/三乙胺90:5:5)，得到作為淺黃色油的(s)-1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙胺im24(1.71g，93％)，其純度足以用于下一步。從1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙酮im16開始的總收率為54％。
im25:(s)-1-(6-乙基-吡啶-3-基)-乙胺
與im24類似地從im23制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步。
im26:(s)-1-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-乙胺
與im24類似地制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步。
im27:(s)-1-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙胺
與im24類似地制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步。
im28:(s)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙胺
與im24類似地制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步。
im29:(s)-1-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-乙胺
與im24類似地制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步。
im30:(s)-1-{6-[(s)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙胺
與im24類似地制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步。
im31:(s)-1-{6-[(r)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙胺
與im24類似地制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步。
im32:(s)-1-[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-b]吡啶-6-基-乙胺
與im24類似地制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步。
im33:(s)-1-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-乙胺
與im24類似地制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步。
im34:(s)-1-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-乙胺
與im24類似地制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步。
im35:2-[5-((s)-1-氨基-乙基)-吡啶-2-基氧基]-乙醇
與im24類似地制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步。
im36:(r)-2-氨基-2-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙醇
步驟1：
在-78℃在ar下，將1.7m的叔丁基鋰在戊烷中的溶液(15.2ml,25.8mmol)逐滴加入5-溴-2-丙氧基吡啶im3(2.54g，11.8mmol)溶解在干燥的thf(29.4ml)中的攪拌溶液中。隨后將溶液在該溫度攪拌30min。然后在-78℃逐滴加入(r)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亞乙基]-酰胺im49(3.26g，11.8mmol)在干燥的thf(15ml)中的溶液，并將溶液在該溫度攪拌30min。除去冷卻浴，并使混合物達(dá)到室溫過夜。將混合物用飽和nh4cl水溶液(75ml)和etoac(150ml)淬滅。分離各相，并將有機層用鹽水洗滌，然后經(jīng)mgso4干燥?？焖偕V法(硅膠(silica)，10-100％的etoac在庚烷類中的溶液)得到(r)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(r)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺，即最快洗脫的異構(gòu)體，為澄清油(2.33g，48％)，其純度足以用于下一步?；?sup>1hnmr，非對映異構(gòu)體過量>95％。
步驟2：
在0℃在ar下，將2.00m的氯化氫在乙醚中的溶液(28ml,56mmol)加入[(r)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺(2.33g，5.62mmol)溶解在meoh(11ml)中的攪拌溶液中。加入結(jié)束后，除去冷卻浴，并將溶液在室溫攪拌過夜。然后將混合物蒸發(fā)至干燥，并將殘余物懸浮于二氯甲烷中，并轉(zhuǎn)移至短硅膠柱。用etoac:etoh:et3n(90:5:5)洗脫后，得到作為油的(r)-2-氨基-2-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙醇，im36(0.813g，74％)。從5-溴-2-丙氧基吡啶im3開始的總收率為36％。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.61(s,1h),8.60(dd,1h),7.71(d,1h),4.22(t,2h),4.06(m,1h),3.72(m,1h),3.60(m,1h),1.78(m,2h),1.24(m,1h),1.02(m,4h)。
im37:(r)-2-氨基-2-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙醇
與im36類似地制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步(1.07g，從im1開始的總收率為36％)。
im38:(r)-2-氨基-2-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-乙醇
與im36類似地制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步(0.360g，從商購可得的5-溴-2-乙氧基-吡啶(apollo目錄號or13065)開始的總收率為35％)。
im39:(r)-2-氨基-2-(6-(1,1,2,2,2-d5)-乙氧基-吡啶-3-基)-乙醇
與im36類似地制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步(0.500g，從im5開始的總收率為22％)。
im40:(r)-2-氨基-2-(6-(2,2,2-d3)-乙氧基-吡啶-3-基)-乙醇
與im36類似地制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步(0.647g，從im4開始的總收率為30％)。
im41:(r)-2-氨基-2-(6-(1,1-d2)-乙氧基-吡啶-3-基)-乙醇
與im36類似地制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步(0.380g，從im6開始的總收率為18％)。
im42:(r)-2-氨基-2-{6-[(s)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙醇
與im36類似地制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步。
im43:(r)-2-氨基-2-{6-[(r)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙醇
與im36類似地制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步。
im44:(r)-2-氨基-2-(6-環(huán)丁氧基-吡啶-3-基)-乙醇
與im36類似地制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步。
im45:(r)-2-氨基-2-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-乙醇
與im36類似地制備，得到標(biāo)題化合物，其純度足以用于下一步。
羧酸的制備
im46:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸
對商購可得的、外消旋的反式2-苯基-環(huán)丙烷甲酸(sigma-aldrich，目錄號p22354)進(jìn)行手性sfc分離(方法c)，得到作為油的im46，其在靜置后緩慢地固化。對映異構(gòu)純度95％ee(方法f)。比旋光度+300.9°[α]d20(c＝1％etoh)。(lit:+389°[α]d20(c＝0.61,chcl3)kozikowski等人,j.med.chem.2009,52,1885-1902)，(lit:+311.7°[α]d20(c＝1.776,etoh)walborsky等人,tetrahedron1964,20,1695-1699.)。
im47:(1s,2s)-2-(3-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸
步驟1：
給圓底燒瓶裝入在無水二氯甲烷(130ml)中的3-氟苯乙烯(13.0g，0.107mol)。向該混合物中加入乙酸銠二聚體(1.30g，催化量)。歷時5h，經(jīng)由注射泵將重氮乙酸乙酯(33.28g，0.291mol)在無水二氯甲烷(130ml)中的溶液加入反應(yīng)物中，并在黑暗中在室溫攪拌1h。將反應(yīng)混合物穿過硅藻土(celite)填料過濾，將其用水洗滌，隨后用鹽水洗滌。將有機層經(jīng)na2so4干燥，并蒸發(fā)至干燥?？焖偕V法(硅膠(silica)，etoac/石油醚1:9)得到作為無色液體的外消旋-反式2-(3-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸乙酯(13.0g，59％)，其純度足以用于下一步。
步驟2：
在0℃，向外消旋-反式2-(3-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸乙酯(13.0g，0.062mol)在meoh(310ml)中的溶液中，加入koh(35.0g，0.625mol)在meoh(150ml)中的溶液。加入堿以后，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌18h。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用二氯甲烷(2x50ml)萃取。用10％hcl酸化水層。用二氯甲烷(2x150ml)萃取得到的混合物。將合并的有機層經(jīng)na2so4干燥，并蒸發(fā)至干燥，得到作為無色晶體的外消旋-反式-2-(3-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸(9.5g，85％)。通過手性sfc(方法d)分離異構(gòu)體，得到作為無色晶體的標(biāo)題化合物(1s,2s)-2-(3-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸im47(3.27g，從3-氟苯乙烯開始的總收率為17％)，其純度足以用于下一步。比旋光度+263.4°[α]d20(c＝1％meoh)。
im48:(1s,2s)-2-(4-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸
使用sfc方法e，與im48類似地制備，得到標(biāo)題化合物(3.1g，從4-氟苯乙烯開始的總收率為13％)，其純度足以用于下一步。比旋光度+263.2°[α]d20(c＝1％meoh)。
其它中間體
im49:(r)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-亞乙基]-酰胺
將(r)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺(8.70g，71.8mmol)、吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(0.902g，3.59mmol)和mgso4(43.2g，359mmol)懸浮于二氯甲烷(25ml)中。在室溫逐滴加入(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛(25.0g，144mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中的溶液。將反應(yīng)物在室溫攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)至干燥?？焖偕V法(硅膠(silica)，etoac/庚烷類1:4)得到作為油的標(biāo)題化合物，其在靜置后緩慢地固化(18.3g，92％)，其純度足以用于下一步。
實施例1：本發(fā)明的實施例化合物的制備：
化合物1:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
將反式-2-苯基-1-環(huán)丙烷甲酸im46(0.590g，3.64mmol)溶解在dmf(15.0ml)中。加入n,n,n',n'-四甲基-o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(1.38g，3.63mmol)。然后加入三乙胺(1.10ml,7.89mmol)，并將混合物在室溫攪拌15分鐘。歷時2分鐘，將該混合物逐滴加入(s)-1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙胺im24(0.655g，3.63mmol)溶解在dmf(15.0ml)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)至干燥。將殘余物轉(zhuǎn)移至硅膠柱，并用etoac/庚烷類1:1洗脫，得到作為固體的化合物1。將該固體溶解在etoac(50ml)中，并向該溶液中緩慢地加入庚烷類(50ml)。將混合物在真空中濃縮至大約25ml，并在冰/水浴中冷卻該溶液。形成白色沉淀物。通過過濾收集固體，并在真空中干燥，得到作為無色晶體的標(biāo)題化合物(0.794g，67％)。lc-ms(m/z)325.4(mh+),tr＝1.51min(方法a)。1hnmr(500mhz,dmso)δ8.57-8.50(m,1h),8.06(brs,1h),7.65-7.57(m,1h),7.30-7.24(m,2h),7.20-7.14(m,1h),7.10(d,j＝7.5hz,2h),6.69(d,j＝8.5hz,1h),5.25-5.16(m,1h),4.98-4.88(m,1h),2.24-2.15(m,1h),1.94-1.88(m,1h),1.41-1.32(m,4h),1.26(d,j＝6.2hz,6h),1.20(ddd,j＝8.5,6.1,4.1hz,1h)?；?sup>1hnmr，非對映異構(gòu)體過量>95％。
化合物2:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺
將n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.709g，3.70mmol)和1-羥基苯并三唑(0.667g，4.93mmol)加入im46(0.60g，3.70mmol)和商購可得的(s)-1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙胺鹽酸鹽(供應(yīng)商netcheminc.,目錄號528193)(0.426g，2.47mmol)和n,n-二異丙基乙胺(0.859ml,4.93mmol)在thf(25ml)中的攪拌混合物中。將溶液在室溫攪拌過夜。加入水，并用etoac(3x80ml)萃取混合物。將合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾，并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過硅膠色譜法(etoac:庚烷類1:1)純化粗產(chǎn)物?；衔?的產(chǎn)量：110mg(16％)。lc-ms(m/z)281.1(mh+),tr＝0.91min(方法a)。
化合物3:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用im46和商購可得的(s)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙胺(供應(yīng)商netcheminc.,目錄號517706)，與化合物1類似地制備。產(chǎn)量＝0.88g(66％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ8.55(d,1h),8.10(s,1h),7.63(d,1h),7.27(m,2h),7.17(m,1h),7.10(d,2h),6.78(d,1h),4.93(m,1h),3.72(s,3h),2.21(m,1h),1.90(m,1h),1.37(m,4h),1.20(m,1h)。lc-ms(m/z)297.4(mh+),tr＝1.36min(方法a)。
化合物4:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用im46和商購可得的(s)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙胺(供應(yīng)商netcheminc.,目錄號519526)，與化合物1類似地制備。產(chǎn)量＝0.27g(21％)。1hnmr(600mhz,dmso)δ8.61(d,1h),8.37(s,1h),7.57(d,1h),7.26(m,2h),7.16(m,2h),7.09(d,2h),4.92(m,1h),2.41(s,3h),2.19(m,1h),1.91(m,1h),1.36(m,4h),1.20(m,1h)。lc-ms(m/z)281.2(mh+),tr＝0.86min(方法a)。
化合物5:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-氰基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用im46和商購可得的5-((s)-1-氨基-乙基)-吡啶-2-甲腈鹽酸鹽(供應(yīng)商netcheminc.,目錄號549493)，與化合物2類似地制備。產(chǎn)量＝0.104g(20％)。1hnmr(600mhz,dmso)δ8.76(d,1h),8.71(s,1h),8.02(d,1h),7.94(d,1h),7.29(m,2h),7.19(m,1h),7.12(d,2h),5.03(m,1h),2.21(m,1h),1.92(m,1h),1.40(d,3h),1.37(m,1h),1.23(m,1h)。lc-ms(m/z)292.0(mh+),tr＝1.31min(方法a)。
化合物6:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用im46和商購可得的(s)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺鹽酸鹽(供應(yīng)商netcheminc.,目錄號517662)，與化合物2類似地制備。產(chǎn)量＝0.33g(55％).％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ8.77(d,1h),8.72(s,1h),7.99(d,1h),7.88(d,1h),7.27(m,2h),7.17(m,1h),7.13(d,2h),5.05(m,1h),2.20(m,1h),1.93(m,1h),1.41(d,3h),1.37(m,1h),1.23(m,1h)。lc-ms(m/z)335.2(mh+),tr＝1.59min(方法a)。
化合物7:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用im46和商購可得的(s)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-乙胺鹽酸鹽(供應(yīng)商sialgmbh,目錄號528261-hcl,批號lna098)，與化合物2類似地制備。產(chǎn)量＝0.30g(39％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ8.54(d,1h),8.08(s,1h),7.62(d,1h),7.27(m,2h),7.16(m,1h),7.12(d,2h),6.73(d,1h),4.92(m,1h),4.25(q,2h),2.20(m,1h),1.91(m,1h),1.35(m,4h),1.30(t,3h),1.19(m,1h)。lc-ms(m/z)311.4(mh+),tr＝1.45min(方法a)。
化合物8:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-乙基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用im46和im25，與化合物1類似地制備。產(chǎn)量＝0.44g(65％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ8.51(d,1h),8.41(s,1h),7.27-7.14(m,4h),7.10(d,2h),4.96(m,1h),2.72(q,2h),2.20(m,1h),1.92(m,1h),1.38(m,4h),1.21(m,4h)。lc-ms(m/z)295.1(mh+),tr＝0.90min(方法a)。
化合物9:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用im46和im26，與化合物1類似地制備。產(chǎn)量＝0.18g(40％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ8.63(d,1h),8.10(s,1h),7.71(d,1h),7.37(d,1h),7.27(m,2h),7.17(m,1h),7.10(d,2h),4.97(m,1h),3.37(s,3h),2.21(m,1h),1.93(m,1h),1.39(m,4h),1.20(m,1h)。lc-ms(m/z)311.3(mh+),tr＝0.98min(方法a)。
化合物10:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸{(s)-1-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺
使用im46和im27，與化合物1類似地制備。產(chǎn)量＝0.695g(50％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ8.62(d,1h),8.12(s,1h),7.73(d,1h),7.27(m,2h),7.15(m,1h),7.10(d,2h),6.95(d),4.97(m,3h),2.20(m,1h),1.91(m,1h),1.37(m,4h),1.20(m,1h)。lc-ms(m/z)365.3(mh+),tr＝1.78min(方法a)。
化合物11:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸{(s)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺
使用im46和im28，與化合物1類似地制備。產(chǎn)量＝0.758g(30％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ8.57(d,1h),8.08(s,1h),7.65(d,1h),7.26(m,2h),7.17(m,1h),7.10(d,2h),6.78(d,1h),4.92(m,2h),4.32(m,2h),3.62(m,2h),3.27(s,3h),2.20(m,1h),1.89(m,1h),1.37(m,4h),1.20(m,1h)。lc-ms(m/z)341.0(mh+),tr＝1.33min(方法a)。
化合物12:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺
使用im46和im29，與化合物1類似地制備。產(chǎn)量＝0.11g(48％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ8.55(d,1h),8.06(s,1h),7.30(m,2h),7.19(m,1h),7.14(m,2h),6.90(d,1h),6.67(d,1h),4.88(m,1h),4.26(m,2h),2.20(m,1h),1.96(m,1h),1.40-1.27(m,7h),1.22(m,1h)。lc-ms(m/z)311.4(mh+),tr＝1.36min(方法a)。
化合物13:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸((s)-1-{6-[(s)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-酰胺
使用im46和im30，與化合物1類似地制備。產(chǎn)量＝0.983g(62％)。1h-nmr(500mhz,dmso)δ8.55(d,1h),8.09(s,1h),7.64(d,1h),7.27(m,2h),7.16(m,1h),7.11(d,2h),6.78(d,1h),5.48(m,1h)4.96(m,1h),3.92(m,1h),3.85(m,1h),3.74(m,2h),2.21(m,2h),1.95(m,2h),1.37(m,4h),1.19(m,1h)。lc-ms(m/z)353.3(mh+),tr＝1.45min(方法a)。
化合物14:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸((s)-1-{6-[(r)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-酰胺
使用im46和im31，與化合物1類似地制備。產(chǎn)量＝0.696g(62％)。1h-nmr(500mhz,dmso)δ8.56(d,1h),8.08(s,1h),7.63(d,1h),7.27(m,2h),7.15(m,1h),7.10(d,2h),6.78(d,1h),5.47(m,1h)4.92(m,1h),3.91(m,1h),3.84(m,1h),3.73(m,2h),2.20(m,2h),1.95(m,2h),1.37(m,4h),1.20(m,1h)。lc-ms(m/z)353.3(mh+),tr＝1.45min(方法a)。
化合物15:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸((s)-1-[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-b]吡啶-6-基-乙基)-酰胺
使用im46和im32，與化合物1類似地制備。產(chǎn)量＝0.572g(42％)。1h-nmr(500mhz,dmso)δ8.54(d,1h),7.52(s,1h),7.27(m,2h),7.20-7.15(m,2h),7.10(d,2h),6.11(s,2h),4.91(m,1h),2.20(m,1h),1.88(m,1h),1.35(m,4h),1.20(m,1h)。lc-ms(m/z)311.1(mh+),tr＝0.61min(方法b)。
化合物16:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-乙基]-酰胺
使用im46和im33，與化合物1類似地制備。產(chǎn)量＝0.877g(39％)。1h-nmr(500mhz,dmso)δ8.52(d,1h),7.68(s,1h),7.27(m,2h),7.22(s,1h),7.18(m,1h),7.10(d,2h),4.92(m,1h),4.37(d,2h),4.22(d,2h),2.20(m,1h),1.90(m,1h),1.35(m,4h),1.20(m,1h)。lc-ms(m/z)325.5(mh+),tr＝1.28min(方法a)。
化合物17:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺
使用im46和im34，與化合物1類似地制備。產(chǎn)量＝0.195g(32％)。1h-nmr(600mhz,dmso)δ8.53(d,1h),8.52(s,2h),7.26(m,2h),7.16(s,1h),7.10(d,2h),4.92(m,1h),4.32(m,2h),2.20(m,1h),1.88(m,1h),1.40(d,3h),1.35(m,1h),1.31(t,3h),1.20(m,1h)。lc-ms(m/z)312.2(mh+),tr＝0.62min(方法b)。
化合物18:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用im46和商購可得的(s)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙胺(aurora結(jié)構(gòu)單元目錄號a06.814.555)，與化合物1類似地制備。產(chǎn)量＝1.40g(71％)。1h-nmr(500mhz,dmso)δ8.68(d,1h),8.36(s,1h),7.78(d,1h),7.48(d,1h),7.28(m,2h),7.18(m,1h),7.11(d,2h),4.99(m,1h),2.20(m,1h),1.92(m,1h),1.37(m,4h),1.20(m,1h)。lc-ms(m/z)301.2和303.1(mh+),tr＝0.67min(方法b)。
化合物19:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸{(s)-1-[6-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺
將(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺(化合物18)(2.00g，6.65mmol)溶解在dmf(50ml)中。加入氧雜環(huán)丁烷-3-醇(4.00g，54mmol)和碳酸二銫(16.2g，49.9mmol)，并將混合物在100℃加熱過夜。將混合物倒入鹽水中，并用etoac萃取。將有機層用鹽水洗滌，干燥(mgso4)，并過濾，然后蒸發(fā)至干燥。將殘余物轉(zhuǎn)移至硅膠柱，并用etoac/庚烷類1:1洗脫，得到作為固體的化合物19。將該固體溶解在thf(10ml)、etoac(20ml)和庚烷類(10ml)的混合物中。將混合物在真空中濃縮至大約15ml，并將該溶液在冰/水浴中冷卻。形成白色沉淀物。通過過濾收集固體，并在真空中干燥，得到作為無色晶體的標(biāo)題化合物(0.097g，4％).％)。1h-nmr(500mhz,dmso)δ8.55(d,1h),8.04(s,1h),7.70(d,1h),7.25(m,2h),7.15(m,1h),7.10(d,2h),6.87(d,1h),5.52(m,1h),4.95(m,1h),4.87(m,2h),4.53(m,2h),2.20(m,1h),1.90(m,1h),1.37(m,4h),1.21(m,1h)。lc-ms(m/z)339.2(mh+),tr＝0.63min(方法b)。熔點＝151-153c。
化合物20:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-氰基甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用im46和im35，與化合物1類似地制備化合物20a，作為第一步。化合物20a的產(chǎn)量＝1.50g(71％)。在tlc(洗脫液為etoac,rf＝0.5)上純化。將該物質(zhì)(1.50g，4.36mmol)溶解在dmso(50ml)和thf(50ml)的混合物中，并加入1-羥基-1,2-苯并碘氧雜環(huán)戊烷-3(1h)-酮1-氧化物(1.34g，4.8mmol)，將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物加入鹽水和etoac的混合物中，并分離各相。有機相經(jīng)mgso4干燥，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。通過硅膠色譜法(洗脫液為etoac)純化粗產(chǎn)物?；衔?0b的產(chǎn)量＝1.08g(72％)。在tlc(洗脫液為etoac,rf＝0.7)上純化。將該物質(zhì)(1.05g，3.24mmol)溶解在thf(10ml)和mecn(50ml)中，并逐滴加入到1-羥基-1,2-苯并碘氧雜環(huán)戊烷-3(1h)-酮1-氧化物(1.36g，4.86mmol)在氨水(13m,25ml)和thf(5ml)和mecn(5ml)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜。
將有機相經(jīng)mgso4干燥，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。通過硅膠色譜法(洗脫液為etoac:庚烷類4:1)純化粗產(chǎn)物，得到177mg不純產(chǎn)物。向該物質(zhì)加入thf(10ml)以及etoac(10ml)和庚烷類(10ml)。將混合物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，直到剩下約10ml溶劑，然后在冰浴中冷卻。使固體沉淀，并收集，并在真空中干燥?；衔?0的收率＝0.054g(5％)。在lcms和h-nmr上純化。熔點＝163-165c。lc-ms(m/z)322.1(mh+),tr＝1.03min(方法a)。1h-nmr(500mhz,dmso)δ8.60(d,1h),8.17(s,1h),7.75(d,1h),7.27(m,2h),7.17(m,1h),7.11(d,2h),6.95(d,1h),5.19(s,2h),4.97(m,1h),2.21(m,1h),1.92(m,1h),1.38(m,4h),1.21(m,1h)。
化合物21:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-2-羥基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
將三乙胺(0.384ml,2.75mmol)加入在小瓶內(nèi)的反式-2-苯基-1-環(huán)丙烷甲酸im46(223mg,1.38mmol)和o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(522mg,1.38mmol)懸浮于dmf(2ml)中的混合物中。將瓶劇烈攪拌30秒，然后靜置5分鐘。將該混合物逐滴加入溶解于dmf(3ml)中的(r)-2-氨基-2-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙醇im36(270mg,1.4mmol)中。1h后，將混合物倒入etoac(40ml)和鹽水(20ml)的混合物中。將有機層經(jīng)mgso4干燥，并蒸發(fā)至干燥?？焖偕V法(硅膠(silica)，10-100％的etoac在庚烷類中的溶液)得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(0.134g，29％)。lc-ms(m/z)341.0(mh+),tr＝1.52min(方法a)。1h-nmr(600mhz,dmso)δ8.53(d,j＝8.2hz,1h),8.04(brs,1h),7.64-7.57(m,1h),7.30-7.23(m,2h),7.19-7.14(m,1h),7.10(d,j＝7.3hz,2h),6.74(d,j＝8.5hz,1h),4.96-4.90(m,1h),4.88-4.80(m,1h),4.16(t,j＝6.7hz,2h),3.61-3.49(m,2h),2.23-2.15(m,1h),2.04-1.95(m,1h),1.74-1.64(m,2h),1.40-1.32(m,1h),1.23-1.13(m,1h),0.94(t,j＝7.4hz,3h)。
化合物22:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-2-羥基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
將n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.39g，2.03mmol)和1-羥基苯并三唑(0.366g，2.71mmol)加入im46(0.22g，1.36mmol)和商購可得的(r)-2-氨基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙醇鹽酸鹽(供應(yīng)商netcheminc.,目錄號517882)(0.494g，2.03mmol)和n,n-二異丙基乙胺(0.472ml,2.71mmol)在thf(20ml)中的攪拌混合物中。將溶液在室溫攪拌過夜。加入水，并用etoac(3x80ml)萃取混合物。將合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾，并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過硅膠色譜法(etoac:庚烷類10:1)純化粗產(chǎn)物?；衔?2的收率為475mg(78％)。1h-nmr(500mhz,dmso)δ8.77(d,1h),8.74(s,1h),8.00(d,1h),7.88(d,1h),7.27(m,2h),7.18(m,1h),7.13(d,2h),5.04(m,2h),3.64(m,2h),2.22(m,1h),2.07(m,1h),1.37(m,1h),1.37(m,1h),1.23(m,1h)。lc-ms(m/z)351.1(mh+),tr＝1.51min(方法a)。
化合物23:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基]-酰胺
使用im46和商購可得的6-((r)-1-氨基-2-羥基-乙基)-煙腈(供應(yīng)商netcheminc.,目錄號549885)，與化合物22類似地制備?；衔?3的產(chǎn)量為230mg(61％)。1h-nmr(500mhz,dmso)δ8.97(s,1h),8.72(d,1h),8.26(d,1h),7.52(d,1h),7.27(m,2h),7.18(t,1h),7.11(d,2h),5.05-4.95(m,2h),3.70(m,2h),2.20(m,1h),2.17(m,1h),1.36(m,1h),1.20(m,1h)。lc-ms(m/z)308.1(mh+),tr＝1.21min(方法a)。
化合物24:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-2-羥基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用im46和商購可得的(r)-2-氨基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙醇(供應(yīng)商netcheminc.,目錄號517926)，與化合物22類似地制備?；衔?4的產(chǎn)量＝763mg(22％)。1h-nmr(500mhz,dmso)δ8.53(d,1h),8.09(s,1h),7.63(d,1h),7.27(m,2h),7.15(m,1h),7.12(m,2h),6.77(d,1h),4.95(m,2h),4.85(m,2h),3.83(s,3h),3.57(m,2h),2.21(m,1h),2.00(m,1h),1.37(m,1h),1.19(m,1h)。lc-ms(m/z)313.1(mh+),tr＝1.53min(方法a)。
化合物25:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-2-羥基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
將n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.316g，1.65mmol)和1-羥基苯并三唑(0.223g，1.65mmol)加入im46(0.18g，1.1mmol)和商購可得的(r)-2-氨基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙醇二鹽酸鹽(供應(yīng)商netcheminc.,目錄號549945)(0.128g，1.21mmol)和n,n-二異丙基乙胺(0.575ml,3.30mmol)在thf(10ml)中的攪拌混合物中。將溶液在室溫攪拌過夜。加入水，并用etoac萃取混合物。將有機相旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以產(chǎn)生140mg化合物25a。lc-ms(m/z)441.4(mh+),tr＝1.44min(方法a)。將化合物25a溶解在thf中，并加入lioh(1m)，并將混合物攪拌30min。將固體沉淀，并通過過濾分離，并在真空中干燥?；衔?5的產(chǎn)量＝110mg(34％)。1h-nmr(500mhz,dmso)δ8.53(d,1h),8.09(s,1h),7.63(d,1h),7.27(m,2h),7.15(m,1h),7.12(m,2h),6.77(d,1h),4.95(m,2h),4.85(m,2h),3.83(s,3h),3.57(m,2h),2.21(m,1h),2.00(m,1h),1.37(m,1h),1.19(m,1h)。lc-ms(m/z)297.3(mh+),tr＝0.78min(方法a)。
化合物26:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-2-羥基-1-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用im46和im37，與化合物21類似地制備。化合物26的產(chǎn)量＝667mg(77％)。1h-nmr(600mhz,dmso)δ8.52(d,1h),8.03(s,1h),7.60(d,1h),7.25(m,2h),7.15(m,1h),7.10(d,2h),6.67(d,1h),5.20(m,1h),4.92(t,1h),4.83(m,1h),3.55(m,2h),2.20(m,1h),2.00(m,1h),1.35(m,1h),1.24(d,6h),1.19(m,1h)。lc-ms(m/z)341.0(mh+),tr＝1.45min(方法a)。
化合物27:(1s,2s)-2-(3-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺
使用im47和im38，與化合物21類似地制備?；衔?7的產(chǎn)量＝90mg(19％)。1h-nmr(600mhz,dmso)δ8.53(d,1h),8.05(s,1h),7.62(m,1h),7.28(m,1h),6.97(m,3h),6.73(d,1h),4.83(m,1h),4.24(m,2h),3.55(m,2h),2.22(m,1h),2.03(m,1h),1.37(m,1h),1.28(t,3h),1.22(m,1h)。lc-ms(m/z)345.0(mh+),tr＝0.63min(方法b)。
化合物28:(1s,2s)-2-(4-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺
使用im48和im38，與化合物21類似地制備。化合物28的產(chǎn)量＝93mg白色固體(54％)。1h-nmr(600mhz,dmso)δ8.56(d,1h),8.07(s,1h),7.62(m,1h),7.18(m,2h),7.12(m,2h),6.77(d,1h),4.93(t,1h),4.83(m,1h),4.25(dd,2h),3.52(m,2h),2.27(m,1h),1.97(m,1h),1.30(m,4h),1.15(m,1h)。lc-ms(m/z)345.0(mh+),lc-ms(m/z)345.0(mh+),tr＝1.36min(方法a)。
化合物29:(1s,2s)-2-(3-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-2-羥基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用im47和im36，與化合物21類似地制備。產(chǎn)量＝150mg(30％)。1h-nmr(600mhz,dmso)δ8.53(d,1h),8.03(s,1h),7.62(d,1h),7.29(m,1h),6.95(m,3h),6.74(d,1h),4.93(m,1h),4.84(m,1h),4.16(t,2h),3.55(m,2h),2.23(m,1h),2.03(m,1h),1.68(m,2h),1.37(m,1h),1.25(m,1h),0.93(t,3h)。lc-ms(m/z)359.1(mh+),tr＝1.57min(方法a)。
化合物30:(1s,2s)-2-(4-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-2-羥基-1-(6-丙氧基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用im48和im36，與化合物21類似地制備。收率為176mg(36％)。1h-nmr(600mhz,dmso)δ8.52(d,1h),8.05(s,1h),7.63(d,1h),7.14(m,2h),7.09(m,2h),6.74(d,1h),4.92(t,1h),4.85(m,1h),4.15(t,2h),3.55(m,2h),2.22(m,1h),1.97(m,1h),1.70(m,2h),1.34(m,1h),1.18(m,1h),0.92(t,3h)。
化合物31:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-(2,2,2-d3)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺
使用im46和im40，與化合物21類似地制備。產(chǎn)量＝785mg(66％)。1h-nmr(600mhz,cdcl3)δ8.62(s,1h),7.52(d,1h),7.26(m,2h),7.20(m,1h),7.08(d,2h),6.71(d,1h),6.27(m,1h),5.05(m,1h),4.31(s,2h),3.91(m,2h),2.51(m,2h),1.67(m,2h),1.31(m,1h)。lc-ms(m/z)330.3(mh+),tr＝1.32min(方法a)。
化合物32:(1s,2s)-2-(3-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-(1,1-d2)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺
使用im47和im41，與化合物21類似地制備。產(chǎn)量＝104mg(44％)。1h-nmr(600mhz,dmso)δ8.52(d,1h),8.03(s,1h),7.61(m,1h),7.29(m,1h),6.97(m,3h),6.72(d,1h),4.93(m,1h),4.85(m,1h),3.55(m,2h),2.22(m,1h),2.02(m,1h),1.37(m,1h),1.25(m,4h)。lc-ms(m/z)347.2(mh+),tr＝0.64min(方法a)。
化合物33:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺
使用im46和im38，與化合物22類似地制備。產(chǎn)量＝90mg(28％)。1h-nmr(600mhz,dmso)δ8.53(d,1h),8.06(s,1h),7.52(m,1h),7.26(m,2h),7.16(m,1h),7.10(d,2h),6.73(d,1h),4.95(t,1h),4.87(m,1h),4.25(m,2h),3.55(m,2h),2.20(m,1h),2.02(m,1h),1.36(m,1h),1.28(t,3h),1.20(m,1h)。lc-ms(m/z)327.4(mh+),tr＝0.57min(方法b)。
化合物34:(1s,2s)-2-(4-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-(1,1,2,2,2-d5)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺
使用im48和im39，與化合物21類似地制備。產(chǎn)量＝130mg(41％)。1h-nmr(600mhz,dmso)δ8.53(d,1h),8.06(s,1h),7.62(m,1h),7.14(m,2h),7.10(m,2h),6.73(d,1h),4.95(brs,1h),4.84(m,1h),3.55(m,2h),2.22(m,1h),1.96(m,1h),1.34(m,1h),1.18(m,1h)。lc-ms(m/z)350.2(mh+),tr＝1.41min(方法a)。
化合物35:(1s,2s)-2-(4-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-(2,2,2-d3)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺
使用im48和im40，與化合物21類似地制備。產(chǎn)量＝144mg(41％)。1h-nmr(600mhz,dmso)δ8.53(d,1h),8.08(s,1h),7.63(m,1h),7.13(m,2h),7.10(m,2h),6.73(d,1h),4.97(brs,1h),4.86(m,1h),4.24(s,2h),3.57(m,2h),2.23(m,1h),1.97(m,1h),1.37(m,1h),1.20(m,1h)。lc-ms(m/z)347.9(mh+),tr＝1.39min(方法a)。
化合物36:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-(1,1-d2)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺
使用im46和im41，與化合物21類似地制備。產(chǎn)量＝148mg(67％)。1h-nmr(600mhz,dmso)δ8.52(d,1h),8.05(s,1h),7.61(d,1h),7.50(m,2h),7.15(m,1h),7.10(d,2h),6.72(d,1h),4.94(t,1h),4.85(m,1h),3.55(m,2h),2.18(m,1h),1.97(m,1h),1.35(m,1h),1.27(s,3h),1.20(m,1h)。lc-ms(m/z)329.2(mh+),tr＝0.61min(方法b)。
化合物37:(1s,2s)-2-(4-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-(1,1-d2)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺
使用im48和im41，與化合物21類似地制備。產(chǎn)量＝123mg(52％)。1h-nmr(600mhz,dmso)δ8.52(d,1h),8.06(s,1h),7.62(m,1h),7.14(m,2h),7.10(m,2h),6.73(d,1h),4.92(t,1h),4.84(m,1h),3.55(m,2h),2.22(m,1h),1.96(m,1h),1.34(m,1h),1.28(s,3h),1.18(m,1h)。lc-ms(m/z)347.2(mh+),tr＝1.41min(方法b)。
化合物38:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-(1,1,2,2,2-d5)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺
使用im46和im39，與化合物21類似地制備。產(chǎn)量＝98mg(32％)。1h-nmr(600mhz,dmso)δ8.52(d,1h),8.05(s,1h),7.61(d,1h),7.26(t,2h),7.16(t,1h),7.10(d,2h),6.72(d,1h),4.93(t,1h),4.83(m,1h),3.55(m,2h),2.18(m,1h),1.99(m,1h),1.35(m,1h),1.20(m,1h)。lc-ms(m/z)332.2(mh+),tr＝0.61min(方法b)。
化合物39:(1s,2s)-2-(3-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-(2,2,2-d3)-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺
使用im47和im40，與化合物21類似地制備。產(chǎn)量＝101mg(29％)。1h-nmr(600mhz,dmso)δ8.53(d,1h),8.05(s,1h),7.61(d,1h),7.28(m,1h),7.0-6.95(m,3h),6.72(d,1h),4.93(t,1h),4.83(m,1h),4.22(s,2h),3.55(m,2h),2.23(m,1h),2.02(m,1h),1.37(m,1h),1.27(m,1h)。lc-ms(m/z)348.0(mh+),tr＝1.43min(方法a)。
化合物40:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-環(huán)丁氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺
使用im46和im44，與化合物21類似地制備。產(chǎn)量＝53mg(30％)。1h-nmr(600mhz,dmso)δ8.50(d,1h),8.03(s,1h),7.61(d,1h),7.25(m,2h)7.16(m,1h),7.10(m,2h),6.71(d,1h),5.09(m,1h),4.90(t,1h),4.82(m,1h),3.55(m,2h),2.37(m,2h),2.21(m,1h),2.00(m,4h),1.76(m,1h),1.61(m,1h),1.32(m,1h),1.20(m,1h)。lc-ms(m/z)353.1(mh+),tr＝0.70min(方法b)。
化合物41:(1s,2s)-2-(3-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-環(huán)丁氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺
使用im47和im44，與化合物21類似地制備。產(chǎn)量＝38mg(20％)。1h-nmr(600mhz,dmso)δ8.50(d,1h),8.03(s,1h),7.61(d,1h),7.27(m,1h),6.95(m,3h),6.71(d,1h),5.08(m,1h),4.95(br.s,1h),4.82(m,1h),3.55(m,2h),2.37(m,2h),2.22(m,1h),2.02(m,4h),1.75(m,1h),1.61(m,1h),1.37(m,1h),1.27(m,1h)。lc-ms(m/z)371.1(mh+),tr＝0.71min(方法b)。
化合物42:(1s,2s)-2-(4-氟-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-環(huán)丁氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺
使用im48和im44，與化合物21類似地制備。產(chǎn)量＝84mg(45％)。1h-nmr(600mhz,dmso)δ8.50(d,1h),8.03(s,1h),7.61(d,1h),7.14(m,2h),7.09(m,2h),6.71(d,1h),5.08(m,1h),4.92(t,1h),4.82(m,1h),3.55(m,2h),2.37(m,2h),2.21(m,1h),2.05-1.95(m,4h),1.75(m,1h),1.61(m,1h),1.32(m,1h),1.17(m,1h)。lc-ms(m/z)371.1(mh+),tr＝0.71min(方法b)。
化合物43:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸((r)-2-羥基-1-{6-[(r)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-吡啶-3-基}-乙基)-酰胺
使用im46和im43，與化合物21類似地制備。產(chǎn)量＝1.34g白色固體(60％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.08(s,1h),7.51(d,j＝8.4hz,1h),7.18-7.25(m,3h),7.04-7.06(m,2h),6.68-6.71(m,1h),6.36-6.39(m,1h),5.50-5.53(m,1h),5.04-5.05(m,1h),3.88-4.01(m,6h),2.48-2.50(m,1h),2.21-2.26(m,1h),2.11-2.13(m,1h),1.62-1.71(m,2h),1.27-1.31(m,1h)。lc-ms(m/z)369.2(mh+),tr＝2.04min(方法wxe-ab01)。[α]d20＝178.6(c＝0.2,chcl3)。
化合物44:(1s,2s)-n-[(1r)-2-羥基-1-[6-[(3s)-四氫呋喃-3-基]氧基-3-吡啶基]乙基]-2-苯基-環(huán)丙烷甲酰胺
使用im46和im42，與化合物21類似地制備。產(chǎn)量＝2.10g白色固體(50％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.09(m,1h),7.52-7.55(m,1h),7.29(m,1h),7.25-7.27(m,1h),7.20-7.21(m,1h),7.17-7.19(d,j＝7.2hz,2h),6.70-6.73(d,j＝8.8hz,1h),6.34-6.36(d,j＝7.2hz,1h),5.50-5.53(m,1h),5.04-5.05(d,j＝6.8hz,1h),3.94-4.03(m,2h),3.85-3.91(m,4h),2.48-2.50(m,1h),2.21-2.26(m,1h),2.11-2.13(m,1h),1.62-1.71(m,2h),1.27-1.31(m,1h)。lc-ms(m/z)369.2(mh+),tr＝2.03min(方法wxe-ab01)。[α]d20＝160.9(c＝0.21,chcl3)。
化合物45:(1s,2s)-2-((z)-1-亞甲基-戊-2,4-二烯基)-環(huán)丙烷甲酸{(r)-2-羥基-1-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺
使用im46和im45，與化合物1類似地制備。產(chǎn)量＝2.5g白色固體(44％)。1hnmr((400mhz,cdcl3):δ8.09(s,1h),7.52-7.55(m,1h),7.27-7.28(m,1h),7.25-7.26(m,1h),7.20(m,1h),7.06-7.08(t,j＝4.2hz,2h),6.70-6.72(d,j＝8.4hz,1h),6.34-6.36(d,j＝7.2hz,1h),5.18-5.21(m,1h),5.04-5.05(d,j＝6.8hz,1h),3.62-3.99(m,4h),3.56-3.62(m,2h),2.46-2.50(m,1h),2.01-2.06(m,2h),1.74-1.80(m,2h),1.62-1.70(m,2h),1.27-1.30(m,1h)。[α]d20＝144.3(c＝0.204g/100ml,chcl3)。
化合物46:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺
將nah(60％的在礦物油中的混懸液)(2.06g，51.5mmol)懸浮于dmf中，并在冰浴中冷卻反應(yīng)容器。將(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-羥基-乙基]-酰胺(化合物33)(15g，46mmol)溶解在dmf(50ml)中，并歷時20分鐘逐滴加入到5-8℃的氫化鈉混懸液中。將溶液攪拌30分鐘。歷時10分鐘逐滴加入5-12℃的溶解在dmf(25ml)中的碘代甲烷(3.30ml,53.0mmol)，并將混合物在7-8℃攪拌30分鐘。將混合物加入鹽水溶液中，并用etoac萃取。將有機層用更多的鹽水洗滌，干燥(mgso4)，過濾，并蒸發(fā)出溶劑。通過硅膠色譜法(洗脫液為etoac:庚烷類4:1)純化粗產(chǎn)物。收集含有產(chǎn)物的級分，并在真空中除去溶劑。將殘余物再溶解在thf(50ml)、etoac(100ml)和庚烷類(25ml)中。將混合物濃縮，直到剩下40ml，并在冰中冷卻。沉淀出白色固體，并通過過濾收集。產(chǎn)量：6.75g(43％)化合物46。lc-ms(m/z)341.2(mh+),tr＝0.64min(方法b)。
1h-nmr(500mhz,dmso)δ8.62(d,1h),8.08(brs,1h),7.63(d,1h),7.27(m,2h),7.17(m,1h),7.10(d,2h),6.74(d,1h),5.05(m,1h),4.26(m,2h),3.55-3.46(m,2h),3.26(s,3h),2.20(m,1h),1.99(m,1h),1.38(m,1h),1.29(t,3h),1.20(m,1h)。
化合物47:(1s,2s)-n-[(1r)-2-甲氧基-1-[6-[(3r)-四氫呋喃-3-基]氧基-3-吡啶基]乙基]-2-苯基-環(huán)丙烷甲酰胺
使用化合物43(0.90g)，與化合物46類似地制備。
產(chǎn)量＝490mg(53％)，為固體。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.12(d,j＝2.4hz,1h),7.54-7.57(m,1h),7.25-7.28(m,2h),7.18-7.21(m,1h),7.05-7.07(m,2h),6.68-6.70(d,j＝8.8hz,1h),6.37-6.39(d,j＝8.0hz,1h),5.51-5.54(m,1h),5.10-5.12(m,1h),3.87-4.04(m,4h),3.66-3.69(m,1h),3.60-3.63(m,1h),3.38(s,3h),2.45-2.46(m,1h),2.21-2.26(m,1h),1.60-1.68(m,2h),1.25-1.28(m,1h)。lc-ms:tr＝0.53min(方法b),m/z＝383.2[m+h]+。[α]d20＝188.2(c＝0.176,chcl3)。
化合物48:(1s,2s)-n-[(1r)-2-甲氧基-1-[6-[(3s)-四氫呋喃-3-基]氧基-3-吡啶基]乙基]-2-苯基-環(huán)丙烷甲酰胺
使用化合物44(841mg)，與化合物46類似地制備。
產(chǎn)量＝645mg(44％)，為固體。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.10-8.11(d,j＝2.4hz,1h),7.54-7.57(m,1h),7.25-7.28(m,2h),7.18-7.21(m,1h),7.05-7.07(m,2h),6.68-6.70(d,j＝8.8hz,1h),6.37-6.39(d,j＝8.0hz,1h),5.51-5.54(m,1h),5.10-5.12(m,1h),3.87-4.04(m,4h),3.66-3.69(m,1h),3.60-3.63(m,1h),3.38(s,3h),2.45-2.46(m,1h),2.21-2.26(m,1h),1.60-1.68(m,2h),1.25-1.28(m,1h)。lc-ms:tr＝0.62min(方法b),m/z＝383.2[m+h]+。[α]d20＝162.5(c＝0.225,chcl3)。
化合物49:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸{(r)-2-甲氧基-1-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺
使用化合物45，與化合物46類似地制備。產(chǎn)量＝343mg(20％)，為固體。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.10-8.11(d,j＝2.4hz,1h),7.54-7.57(m,1h),7.25-7.29(m,2h),7.18-7.21(m,1h),7.05-7.07(m,2h),6.66-6.68(t,j＝4.2hz,1h),6.38-6.40(d,j＝7.2hz,1h),5.20-5.21(m,1h),5.10-5.12(m,1h),3.94-3.99(m,2h),3.57-3.69(m,4h),3.37(s,3h),2.42-2.49(m,1h),2.02-2.08(m,2h),1.61-1.79(m,4h),1.25-1.28(m,1h)α]d20＝159.3(c＝0.198g/100ml,chcl3)。lc-ms(m/z)383.15(mh+),tr＝0.54min(方法b)。
化合物50:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸{(s)-1-[6-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺
將(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺(化合物18)(2.00g，6.65mmol)溶解在dmf(40ml)中。加入n,n-二甲基羥基胺鹽酸鹽(5.00g，51.2mmol)和碳酸二銫(25g，76.7mmol)，并將混合物在95℃加熱3天。將混合物倒入鹽水中，并用etoac萃取。將有機層用鹽水洗滌，干燥(mgso4)，并過濾，然后蒸發(fā)至干燥。將殘余物轉(zhuǎn)移至硅膠柱，并用etoac洗脫，得到作為固體的化合物50。將該固體溶解在thf(10ml)、etoac(10ml)和庚烷類(10ml)的混合物中。將混合物濃縮至大約10ml體積，并將該溶液在冰/水浴中冷卻。形成白色沉淀物。通過過濾收集固體，并在真空中干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(0.044g，2％)。1h-nmr(500mhz,dmso)δ8.43(d,1h),8.02(s,1h),7.45(d,1h),7.25(m,2h),7.17(m,1h),7.10(d,2h),6.61(d,1h),4.83(m,1h),3.98(m,6h),2.19(m,1h),1.90(m,1h),1.35(m,4h),1.21(m,1h)。lc-ms(m/z)310.2(mh+),tr＝0.46min(方法b)。熔點＝171-181c。
化合物51:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(s)-1-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺
使用im46和(s)-1-(6-甲磺?；?吡啶-3-基)-乙胺(與im24類似地從1-(6-甲磺?；?吡啶-3-基)-乙酮制備，后者從商購可得的5-溴-2-甲磺?；?吡啶cas98626-95-0制備)，與化合物1類似地制備。從im46開始的產(chǎn)量＝1.54g(68％)。1h-nmr(500mhz,dmso)δ8.80(d,1h),8.72(s,1h),8.02(m,2h),7.27(m,2h),7.20(s,1h),7.12(d,2h),5.08(m,1h),3.27(s,3h),2.20(m,1h),1.95(m,1h),1.42(d,3h),1.37(m,1h),1.22(m,1h)。lc-ms(m/z)345.1(mh+),tr＝1.21min(方法a)。
化合物52:(1s,2s)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸[(r)-1-(5-乙氧基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙基]-酰胺
使用im46和(r)-2-氨基-2-(5-乙氧基-吡啶-2-基)-乙醇(與im36類似地從商購可得的2-溴-5-乙氧基-吡啶cas42834-01-5制備)，與化合物21類似地制備。通過sfc(柱：chiralpackoj250x30mm，流動相：超臨界co2/meoh+nh4oh＝55/45，在50ml/min，柱溫度：38℃，噴嘴壓力:100bar,噴嘴溫度＝60℃，蒸發(fā)器溫度＝20c，trimmer溫度＝25℃，檢測器：220nm)，進(jìn)一步純化化合物52。產(chǎn)量＝163mg。1hnmr(cdcl3400mhz,tms):δ8.15(d,j＝2.8hz,1h),7.08-7.31(m,6h),7.06(d,j＝7.2hz,2h),5.11-5.15(m,1h),4.00-4.08(m,3h),3.87-3.90(m,1h),2.47-2.52(m,1h),1.63-1.76(m,3h),1.43(t,j＝7.2hz,3h),1.27-1.31(m,1h)；[α]20,d＝182.0(c＝0.234g/100ml,etoh)。
體外測定
煙堿乙酰膽堿受體α7是鈣可滲透的離子通道，其活性可以通過在哺乳動物細(xì)胞或卵母細(xì)胞中的過表達(dá)來測量。這2種單獨測定分別描述在實施例2和3中。
實施例2：α7nnr流測定
煙堿乙酰膽堿受體α7是鈣可滲透的離子通道，其活性可以通過在哺乳動物細(xì)胞或卵母細(xì)胞中的過表達(dá)來測量。在該形式的測定中，在大鼠gh4c1細(xì)胞系中穩(wěn)定地表達(dá)人α7受體。使用該測定來鑒別α7受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(pam)。如下測量該通道的活化：給細(xì)胞加載鈣敏感的熒光染料calcium-4(得自moleculardevices的測定試劑盒)，然后測量在用試驗化合物處理后熒光的實時變化。
在實驗之前2-3天，將得自genionics的細(xì)胞系chanclonegh4c1-nachralpha7從冷凍的原種接種進(jìn)384-孔平板的培養(yǎng)基中，以在實驗當(dāng)天形成大約80％匯合的層。
細(xì)胞涂布和染料加載
以大約100x103個細(xì)胞/cm2，將細(xì)胞培養(yǎng)物分入“22.5cmx22.5cm”-平板中。在保濕培養(yǎng)箱中在37℃和5％co2下溫育4天后，它已經(jīng)生長為80-90％匯合的層，并收獲細(xì)胞。
培養(yǎng)基：
500mldmem/f12(gibco31331)
50mlfbs(gibco10091-155，批次453269fd)
5ml丙酮酸鈉(gibco11360)
5mlpen/strep(gibco15140)
0.1mg/mlg-418(gibco11811-064)
在實驗前2或3天，將細(xì)胞從greinerbio-one(781946,cellcoat,聚-d-賴氨酸,黑色,μclear)接種進(jìn)384孔板中。
倒出培養(yǎng)基，并將平板用pbs洗滌，并放置排干。加入5ml胰蛋白酶，將細(xì)胞洗滌，并溫育(在室溫)約10秒?？焖俚氐钩鲆鹊鞍酌?，并將細(xì)胞在37℃溫育2分鐘(如果細(xì)胞尚未脫離的話)。將細(xì)胞再懸浮于10ml培養(yǎng)基中，并轉(zhuǎn)移至50ml試管。
將得自第一平板的細(xì)胞混懸液計數(shù)(nucleocounter，總細(xì)胞計數(shù))，以估測整個批次的總細(xì)胞數(shù)目。
在攪拌細(xì)胞混懸液或以其它方式防止細(xì)胞沉淀的同時，以30μl/孔(30000個細(xì)胞/孔)，將細(xì)胞接種進(jìn)384孔平板中。
將平板在室溫溫育30-45分鐘。
將平板放入培養(yǎng)箱中保持2天(37℃和5％co2)。
加載細(xì)胞
加載緩沖液為在測定緩沖液中的5％v/vcalcium-4試劑盒和2.5mm丙磺舒。
190ml測定緩沖液
10ml試劑盒-溶液
2ml250mm丙磺舒
該體積足夠用于3x8細(xì)胞平板。
從細(xì)胞平板除去培養(yǎng)基，并將20μl加載緩沖液加入每個孔中。將細(xì)胞平板放入托盤中，并在培養(yǎng)箱中溫育90分鐘(37℃)。此后，將平板在室溫溫育30分鐘，仍然避光。
現(xiàn)在，細(xì)胞平板準(zhǔn)備好在功能性藥物篩選系統(tǒng)(functionaldrugscreeningsystem，fdss)中運行。
測定緩沖液為含有20mmhepes(ph7.4)和3mmcacl2的hbss。
fdssca測定
在50μl測定緩沖液中稀釋200nl10mm的化合物在dmso中的溶液。在細(xì)胞平板中的最終試驗濃度為20μm、10μm、5μm、2.5μm、1.25μm、0.625μm、0.312μm、0.156μm、0.078μm、0.039μm。使用測定緩沖液和3μmpnu-120596作為對照。
加入激動劑乙酰膽堿至20μm(～ec100)的終濃度。
在fdss7000中，以1秒間隔測量ex480-em540?；€由加入試驗化合物之前的5個幀組成，并在加入乙酰膽堿之前制作更多的95幀。在第2次加入以后30幀，停止測量。
將每個孔的原始數(shù)據(jù)收集為在區(qū)間100-131秒中的“最大熒光計數(shù)”，并收集為在區(qū)間96-100秒中的“平均熒光計數(shù)”。在第2次加入中的正變構(gòu)調(diào)節(jié)是與單獨激動劑相比的試驗化合物的激動劑應(yīng)答的增強。
相對于設(shè)定為100％的參照pnu-120596，將結(jié)果計算為試驗化合物的調(diào)節(jié)百分比。從這些數(shù)據(jù)，產(chǎn)生ec50曲線，該曲線提供ec50、峰和最大刺激。
證實了本發(fā)明的化合物為α7受體的pam。在流測定中表征的本發(fā)明的化合物通常具有低于20.000nm或更低(諸如低于10.000nm)的ec50值。許多化合物實際上具有低于5.000nm的ec50值。表1顯示了本發(fā)明的實施例化合物的ec50值。
表1
實施例3:α7nnr卵母細(xì)胞測定
爪蟾卵母細(xì)胞中的α7nach受體的表達(dá)
通過外科手術(shù)，從在0.4％ms-222中麻醉10-15min的成熟雌性非洲爪蟾(xenepuslaevis)取出卵母細(xì)胞。然后用在or2緩沖液(82.5mmnacl、2.0mmkcl、1.0mmmgcl2和5.0mmhepes，ph7.6)中的0.5mg/ml膠原酶(ia型sigma-aldrich)，將卵母細(xì)胞在室溫消化2-3小時。選擇沒有濾泡層的卵母細(xì)胞，并在補充了2mm丙酮酸鈉、0.1u/l青霉素和0.1μg/l鏈霉素的改良的barth氏鹽水緩沖液(88mmnacl、1mmkcl、15mmhepes、2.4mmnahco3、0.41mmcacl2、0.82mmmgso4、0.3mmca(no3)2)中溫育24小時。鑒別出iv期卵母細(xì)胞，并注射4.2-48nl無核酸酶的水(所述水含有0.1-1.2ng編碼人α7nach受體的crna或3.0-32ng編碼大鼠α7nach受體的crna)，并在18℃溫育1-10天，然后將它們用于電生理學(xué)記錄。
在卵母細(xì)胞中表達(dá)的α7nach受體的電生理學(xué)記錄
在注射后1-10天，將卵母細(xì)胞用于電生理學(xué)記錄。
將卵母細(xì)胞放在1ml浴槽中，并灌注林格氏緩沖液(115mmnacl、2.5mmkcl、10mmhepes、1.8mmcacl2、0.1mmmgcl2，ph7.5)。將細(xì)胞用瓊脂刺穿，插入含有3mkcl的0.2-1mω電極，并通過geneclamp500b放大器將電壓箝設(shè)定在-90mv。在室溫進(jìn)行實驗。給卵母細(xì)胞連續(xù)灌注林格氏緩沖液，并在灌注液中施加藥物。將施加30秒的ach(30μm)用作用于活化α7nach受體的標(biāo)準(zhǔn)激動劑。在標(biāo)準(zhǔn)篩選設(shè)置中，施加新的試驗化合物(10μm或30μm)達(dá)1min的預(yù)施加以評價激動活性，隨后與ach(30μm)一起共施加30秒以評價pam活性。將共施加的應(yīng)答與用單獨的ach得到的激動應(yīng)答進(jìn)行對比。計算藥物誘發(fā)的對峰應(yīng)答和總電荷(auc)應(yīng)答的效應(yīng)，從而將藥物誘發(fā)的pam活性的效應(yīng)給出為對照應(yīng)答的調(diào)節(jié)倍數(shù)。
對于更精確的研究，可以制作劑量-響應(yīng)曲線，用于評價峰應(yīng)答和auc應(yīng)答的最大調(diào)節(jié)倍數(shù)和ec50值。