專利名稱：作為nk1和nk2拮抗劑的酰氨基亞鏈烯基酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物
其中R為苯基，該苯基是未取代的或者是被1、2或3個取代基取代的，取代基選自鹵素、低級烷基、三氟甲基、羥基和低級烷氧基，R1為氫或低級烷基，R2為氫、低級烷基或苯基，該苯基是未取代的或者是被1、2或3個取代基取代的，取代基選自鹵素、低級烷基、三氟甲基、羥基和低級烷氧基，R3為苯基，該苯基是未取代的或者是被1、2或3個取代基取代的，取代基選自鹵素、低級烷基、三氟甲基、羥基和低級烷氧基；或者是萘基、1H-吲哚-3-基或1-低級烷基-吲哚-3-基，R4’和R4”彼此獨立為氫或低級烷基，R4’和R4”基團中至少一個為氫，和R5為C3-C8環(huán)烷基、D-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基或L-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基；及其鹽，還涉及這些化合物的制備方法，包含這些化合物的藥物組合物，這些化合物在人或動物體治療中的用途或在藥物組合物制備中的用途。
上文和下文中使用的通用術(shù)語優(yōu)選在本申請范圍內(nèi)具有下列含義
術(shù)語“低級”指具有至多且包括7個碳原子、特別是至多且包括4個碳原子的基團。
低級烷基例如C1-C7烷基，優(yōu)選為C1-C4烷基，特別是甲基和乙基，更特別地是甲基。低級烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基和正庚基。
鹵素例如氟、氯、溴或碘。
鹵代苯基例如(氟-、氯-、溴-或碘-)苯基，優(yōu)選為氟苯基或氯苯基，特別是4-氟苯基或4-氯苯基，更特別地是4-氯苯基。
二鹵苯基例如二氯苯基、二氟苯基或氯氟苯基，優(yōu)選為二氯苯基或二氟苯基，特別是3,4-二氯苯基或3,4-二氟苯基，更特別地是3,4-二氯苯基。
三鹵苯基例如三氟苯基或三氯苯基。
1-低級烷基-吲哚-3-基例如1-甲基-吲哚-3-基。
C3-C8環(huán)烷基-類似地還有C5-C7環(huán)烷基-在每種情況中是一個具有所示環(huán)碳原子數(shù)的環(huán)烷基。因此C3-C8環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，優(yōu)選為環(huán)己基。
D-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基相當于下列基團
該基團來源于3-位(氨基-)取代的D(+)-ε-己內(nèi)酰胺(≈D-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺=(R)-3-氨基-六氫-2-吖庚因酮)。類似地，L-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基相當于下列基團
該基團來源于3-位(氨基-)取代的L(-)-ε-己內(nèi)酰胺(≈L-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺=(S)-3-氨基-六氫-2-吖庚因酮)。
式Ⅰ化合物的鹽尤其是藥學上可接受的鹽。具有一個堿性基團的式Ⅰ化合物例如可以與適當?shù)臒o機酸生成酸加成鹽，例如與氫鹵酸、硫酸或磷酸生成鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽或磷酸鹽。
若式Ⅰ化合物含有一個酸性基團，與堿生成相應(yīng)的鹽也是可能的，例如相應(yīng)的堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀或鎂鹽，或者是與氨或有機胺生成的鹽，例如銨鹽。
式Ⅰ化合物具有重要的藥理學性質(zhì)。它們尤其起到神經(jīng)激肽拮抗劑(NK拮抗劑)的作用，因此能夠預(yù)防尤其是由P物質(zhì)(NK1受體)和神經(jīng)激肽A(=NKA)(NK2受體)的產(chǎn)生所引起的疾病癥狀。
呼吸道生有感覺神經(jīng)，感覺神經(jīng)中含有大量神經(jīng)肽，尤其是速激肽和CGRP(=與降鈣素基因相關(guān)的肽)。感覺神經(jīng)的激活導致肺內(nèi)神經(jīng)肽的局部釋放。更特別地是產(chǎn)生P物質(zhì)和神經(jīng)激肽A，引起急性炎癥反應(yīng)，叫作神經(jīng)原性炎癥。該炎癥反應(yīng)主要經(jīng)由NK1受體的激活開始進行，尤其包括血管舒張、微血管滲漏、炎性白細胞募集和粘液的過量分泌，以及支氣管縮小(主要經(jīng)由神經(jīng)激肽2受體(NK2受體)的激活)。這些速激肽作用是氣喘的典型特征。
式Ⅰ化合物的藥理學作用尤其基于NK1受體的拮抗作用，另外，一般還基于NK2受體的拮抗作用。式Ⅰ化合物因此能夠抑制神經(jīng)原性炎癥和速激肽誘發(fā)的支氣管縮小。
式Ⅰ化合物的有益效果能夠通過各種體外或體內(nèi)試驗方法加以證明。例如，它們在體外抑制[β-Ala8]NKA(4-10)誘導的Ca2+注入轉(zhuǎn)染中國倉鼠的卵巢細胞，其IC50值在約10nM以上，該細胞表達為重組人神經(jīng)激肽2受體。而且，NK-2結(jié)合測定試驗了它們抑制125I-NKA與hrNK2CHO細胞結(jié)合的能力(hrNK2CHO細胞的培養(yǎng)條件和細胞分離見N.Subramanian等《生物化學與生物物理學研究通訊》200(1994)1512-1520)，在該測定中它們所表現(xiàn)出來的IC50值在約1nM以上。另外例如，在天竺鼠體內(nèi)NK1支氣管痙攣試驗中，它們是有效的，其ED50值為約0.05-1mg/kg p.o.，給以供試化合物2、4、12或24小時后靜脈內(nèi)給藥310μg/kg的[Sar9,Met(02)11]-P物質(zhì)(=SarSP)。SarSP的攻擊誘發(fā)天竺鼠氣管內(nèi)壓力升高。而且，一些式Ⅰ化合物在天竺鼠體內(nèi)NK2支氣管痙攣試驗中也是p.o.有效的。在靜脈內(nèi)給藥0.8μg/kg的[β-Ala8]NKA(4-10)誘發(fā)氣管內(nèi)壓力升高的情況下，供試化合物例如在攻擊前2小時給藥。
式Ⅰ化合物作為NK1受體拮抗劑是尤其有效的。它們對該類受體的作用和它們對有關(guān)受體系統(tǒng)-例如NK2受體-的作用賦予了式Ⅰ化合物在預(yù)防、治療或診斷大量疾病中的用途，例如上呼吸道與下呼吸道的疾病，例如支氣管氣喘、變應(yīng)性氣喘、非變應(yīng)性氣喘、變應(yīng)性過敏和分泌過多狀態(tài)，如慢性支氣管炎和囊性纖維變性；各種病因的肺纖維變性；肺與支氣管循環(huán)疾病，如肺高血壓、血管生成、轉(zhuǎn)移灶；胃腸道疾病，如局限性回腸炎、Hirsprung病、腹瀉、吸收障礙狀態(tài)、炎性狀態(tài)；中樞與外周神經(jīng)系統(tǒng)的情感、創(chuàng)傷或炎性病癥，如抑郁、焦慮狀態(tài)、偏頭痛及其他形式的顱痛、中風、嘔吐；血管疾病，如顱內(nèi)血管；各種組織中與微循環(huán)有關(guān)的疾病，如皮膚和眼睛；免疫系統(tǒng)和網(wǎng)狀組織細胞系統(tǒng)的疾病，如脾和淋巴組織；在發(fā)病機理、病理學和病原學中涉及神經(jīng)激肽、速激肽或其他有關(guān)物質(zhì)作用的疼痛狀態(tài)和其他病癥。
已如前所述，式Ⅰ化合物起到P物質(zhì)拮抗劑的作用。P物質(zhì)在各種病癥中起重要作用，例如疼痛狀態(tài)、偏頭痛和某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，如焦慮狀態(tài)、嘔吐、精神分裂癥和抑郁；某些運動原病癥，如帕金森氏??；炎性疾病，如類風濕性關(guān)節(jié)炎、虹膜炎和結(jié)膜炎；呼吸器官疾病，如氣喘和慢性支氣管炎；胃腸系統(tǒng)病癥，如潰瘍性結(jié)膜炎和局限性回腸炎；和高血壓。
例如下述方法可以證實其P物質(zhì)拮抗作用按照H.Bittiger《汽巴基金會專題論文集》91(1982)196-199的放射感受器測定中，例如體外抑制了3H-P物質(zhì)與牛視網(wǎng)膜的結(jié)合，其IC50值在約0.2nM以上。
本發(fā)明優(yōu)選涉及的式Ⅰ化合物中，R為苯基、3,5-雙三氟甲基苯基或3,4,5-三甲氧基苯基，R1為氫或低級烷基，
R2為氫或苯基，R3為苯基、鹵代苯基、二鹵代苯基、三鹵代苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-低級烷基-吲哚-3-基，R4’和R4”彼此獨立為氫或低級烷基，R4’和R4”基團中至少一個為氫，和R5為C5-C7環(huán)烷基、D-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基或L-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基；及其鹽。
本發(fā)明尤其涉及的式Ⅰ化合物中，R為3,5-雙三氟甲基苯基，R1為氫、甲基或乙基，R2為氫或苯基，R3為苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3,4,5-三氟苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，R4’和R4”彼此獨立為氫或甲基，R4’和R4”基團中至少一個為氫，和R5為環(huán)己基、D-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基或L-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基；及其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明更特別地涉及的式Ⅰ化合物中，R為3,5-雙三氟甲基苯基，R1為氫或甲基，R2為氫或苯基，R3為苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，R4’和R4”為氫，和R5為環(huán)己基、D-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基或L-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基；及其藥學上可接受的鹽。
特別應(yīng)當提到的是一組式Ⅰ化合物的下列每個亞組
(1)其中R5為D-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基的式Ⅰ化合物；(2)其中R4’和R4”為氫的式Ⅰ化合物；(3)其中R為苯基、3,5-雙三氟甲基苯基或3,4,5-三甲氧基苯基的式Ⅰ化合物；(4)游離形式的式Ⅰ化合物，也就是說不是鹽的形式。
本發(fā)明尤其涉及實施例中所述的具體化合物。
式Ⅰ化合物能夠用本身為已知的方法進行制備，例如(A)將式Ⅱ化合物
用羧酸R-C(=O)-OH或其反應(yīng)性衍生物進行N-酰化作用，或(B)使式Ⅲ羧酸
或其反應(yīng)性衍生物與C3-C8環(huán)烷基胺或者D(+)-或L(-)-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺進行縮合反應(yīng)，或(C)作為最后一步，用Wittig反應(yīng)或其變型，例如Wittig-Horner反應(yīng)合成雙鍵；以及如果需要的話，將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為一種不同的式Ⅰ化合物，和/或如果需要的話，將所得的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物或一種不同的鹽，和/或如果需要的話，將所得具有成鹽性質(zhì)的游離式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為一種鹽，和/或如果需要的話，將所得立體異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物分離為個別的立體異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體。
在下列更詳細的方法說明中，除非另有指示，符號R、R1-R3、R4’、R4”和R5均如式Ⅰ所定義。
過程(A)按照過程(A)的反應(yīng)相當于本身已知的伯胺和仲胺的N-?；磻?yīng)，也就是說，從相應(yīng)的羧酸或其衍生物與伯胺和仲胺生成芳基羧酸酰胺?？梢员惶岬降拇罅靠尚蟹椒ㄖ皇抢缭谌野泛涂蛇x的4-二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下，式Ⅱ化合物與一種羧酰氯R1-COCl的N-?；磻?yīng)，羧酰氯例如3,5-雙三氟甲基苯甲酰氯。
式Ⅱ化合物是例如按如下制備的所用原料是一種式Ⅳ化合物
其中Pr是一個氨基保護基團(例如BOC=叔丁氧基羰基(-COO-叔丁基))，Alk為C1-C7烷基。該烷基酯水解為羧酸，通過與相應(yīng)的胺H2NR5的反應(yīng)引入基團-NHR5(-C(=O)-NHR5的生成)，最后除去保護基團-Pr。
得到式Ⅳ化合物的方法例如可以是使用一種式Ⅴ的α-氨基酸衍生物為原料，
(例如R2=H,R3=苯基，即D-苯丙氨酸)，用一種保護基團“Pr”(例如BOC)將游離氨基保護起來(例如與(BOC)2O反應(yīng))，可選地引入基團R1，例如通過N-烷基化反應(yīng)，然后酯化羧酸基團(優(yōu)選地生成低級烷基酯，尤其是甲酯)。如果需要的話，基團R1的引入和羧酸基團的酯化也可以在一步中進行，例如在DMF中與甲基碘和Ag2O反應(yīng)。將羧酸酯還原為相應(yīng)的醛Ⅴa
(例如在-78℃下在甲苯中與二異丁基氫化鋁反應(yīng))，最后在Wittig-Horner反應(yīng)中反應(yīng)生成式Ⅳ化合物。Wittig-Horner反應(yīng)例如可以是與式(AlkO)2P(=O)-CH2-COOAlk(Alk=C1-C7烷基)的膦酰鏈烷酸三烷基酯的反應(yīng)。
在上述式Ⅳ化合物的制備的一種有利變型中，使用已知的式Ⅴb的酯(Alk=低級烷基，尤其是甲基)
作為原料(代替式Ⅴ的羧酸)，然后進行類似于上述的過程，也就是說，游離氨基再次被保護基團“Pr”保護起來，可選地引入基團R1，再將該化合物還原為醛Ⅴa。
如果醛Ⅴa在Wittig-Horner反應(yīng)中與式(AlkO)2P(=O)-CH(-Alk)-COOAlk(Alk=C1-C7烷基)的膦酰鏈烷酸三烷基酯反應(yīng)，那么所得到的是其中R4”為低級烷基的式Ⅳ化合物。
如果所要制備的是其中R4’為低級烷基的式Ⅳ化合物，那么式Ⅴa的醛例如可以與一種低級烷基鹵化鎂反應(yīng)，例如甲基碘化鎂，生成一種仲醇，然后例如通過Swern氧化反應(yīng)(草酰氯，DMSO)，該仲醇可被轉(zhuǎn)化為式Ⅴc的酮
然后使后者類似于式Ⅴa醛在Wittig-Horner反應(yīng)中反應(yīng)，生成式Ⅳ化合物(其中R4’=低級烷基)。
過程(B)按照過程(B)的方法相當于本身已知的從相應(yīng)的羧酸或其反應(yīng)性衍生物與伯胺生成羧酸酰胺。在大量可行的方法中可以提到的是下列方法(1)式Ⅲ羧酸與伯胺H2NR5反應(yīng)，例如在鹽酸N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺(EDC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下；(2)在DMAP的存在下，式Ⅲ羧酸先與N-羥基琥珀酰亞胺和鹽酸N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺反應(yīng)，生成相應(yīng)的N-羥基琥珀酰亞胺酯，然后與相應(yīng)的胺H2NR5反應(yīng)；(3)在1-丙烷膦酸酐的存在下，式Ⅲ的羧酸與胺H2NR5反應(yīng)。
式Ⅲ化合物是例如按如下制備的從式Ⅳ化合物開始，除去氨基保護基團，例如在該保護基團是BOC的情況下與三氟乙酸反應(yīng)，然后將氨基用一種羧酸R-COOH(例如3,5-雙三氟甲基苯甲酸)或其反應(yīng)性衍生物?；?類似于過程(A))，最后水解烷基酯基團，例如在甲醇和THF中與LiOH反應(yīng)。
過程(C)Wittig-(Horner)反應(yīng)的一種可能的原料化合物例如是式Ⅴa的醛，反應(yīng)中除去氨基保護基團，然后用一種羧酸R-COOH(例如3,5-雙三氟甲基苯甲酸)或其反應(yīng)性衍生物進行N-酰化(類似于過程(A))。這樣一種醛例如可以在Wittig-Horner反應(yīng)中與式(AlkO)2P(=O)-CO-NHR5的膦酰鏈烷酸二烷基酯酰胺反應(yīng)，生成式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物也可以以本身已知的方式轉(zhuǎn)化為其他式Ⅰ化合物。
例如，將其中R1為氫的式Ⅰ化合物用一種化合物Y3-R1進行N-烷基化，其中Y3為羥基或反應(yīng)性酯化的羥基，可以得到其中R1為低級烷基的式Ⅰ化合物。反應(yīng)性酯化的羥基例如鹵素，尤其是溴、碘或氯，或磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸Ａ硪环N可行的方法是在還原性條件下，使其中R1為氫的式Ⅰ化合物與一種化合物Y4-R1’反應(yīng)，其中Y4為甲酰基，R1’為減去一個CH2基的R1基團(R1=-CH2-R1’)(還原性胺化反應(yīng))。
如果任何中間體含有干擾性反應(yīng)性基團，例如羧基、羥基、巰基或氨基，那么可以用易于除去的保護基團暫時將這些基團保護起來。適當保護基團的選擇和引入與除去的方法是本身已知的，例如J.F.W.McOmie，《有機化學中的保護基團》，Plenum出版社，倫敦，紐約1973。
化合物Ⅰ的鹽可以用本身已知的方法進行制備。例如，用一種適當?shù)乃峄蛞环N適當?shù)碾x子交換劑處理，可得到化合物Ⅰ的酸加成鹽，用一種適當?shù)膲A或一種適當?shù)碾x子交換劑處理，可得到堿鹽。用常規(guī)方法可將式Ⅰ化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離的化合物Ⅰ對酸加成鹽，例如用一種適當?shù)膲A性試劑或一種適當?shù)碾x子交換劑處理，對堿鹽，例如用一種適當?shù)乃峄蛞环N適當?shù)碾x子交換劑處理。
式Ⅰ化合物、包括它們的鹽(式Ⅰ成鹽化合物的鹽)也可以得到其水合物的形式，和/或可以包括其他溶劑，例如已用于固體形式化合物的結(jié)晶操作的溶劑。
根據(jù)變量的性質(zhì)和相應(yīng)的不對稱中心數(shù)目的不同，還根據(jù)所選擇原料和方法的不同，可以得到立體異構(gòu)體混合物形式的式Ⅰ化合物，例如非對映異構(gòu)體混合物或?qū)τ钞悩?gòu)體混合物，如外消旋物，或者也可能得到純立體異構(gòu)體形式?？砂凑赵摲椒ɑ蚰承┢渌椒ǖ玫降姆菍τ钞悩?gòu)體混合物能夠用常規(guī)方法分離為對映異構(gòu)體混合物，例如外消旋物，或者分離為單獨的非對映異構(gòu)體，例如根據(jù)組分之間的物理化學差異，采用已知方法，通過分步結(jié)晶法、蒸餾法和/或色譜法。有利的是分離活性更高的異構(gòu)體。
可按照該方法或其他方法得到的對映異構(gòu)體混合物、尤其是外消旋物，能夠通過已知方法分離為單獨的對映異構(gòu)體，例如借助于微生物，從一種旋光活性溶劑中重結(jié)晶；色譜法；和/或與一種旋光活性輔助化合物反應(yīng)，例如堿、酸或醇，生成非對映異構(gòu)體鹽或諸如酯等官能衍生物的混合物，分離之，釋放出所需的對映異構(gòu)體。有利的是分離活性更高的異構(gòu)體。
本發(fā)明還涉及這樣一些形式的方法，按照該方法，將在該方法任何步驟中可以中間體得到的化合物用作原料，并進行其余的步驟，或者原料是以衍生物或鹽的形式被使用的，或尤其是在反應(yīng)條件下生成的。本發(fā)明還涉及如下列實施例所述具有(4S)-構(gòu)型的終產(chǎn)物，該產(chǎn)物同樣具有一定的NK1/N2拮抗劑作用。
在本發(fā)明的方法中，使用這些原料和中間體是優(yōu)選的，二者均為游離形式或鹽的形式，分別生成化合物Ⅰ或其鹽，如開頭所述尤其是有價值的。本發(fā)明還涉及新穎的原料和中間體，二者均為游離形式或鹽的形式，用于制備化合物Ⅰ或其鹽，涉及它們的用途和它們的制備方法，變量R是如化合物Ⅰ所定義的。
本發(fā)明還涉及化合物Ⅰ及其藥學上可接受的鹽在治療變應(yīng)性病癥和疾病中的用途，優(yōu)選是以藥學上可接受的組合物的形式，尤其是在動物或人體的治療方法中的用途，并涉及這樣一種治療方法。
本發(fā)明同樣涉及包含化合物Ⅰ或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物，及其制備方法。這些藥物組合物是諸如口服以及直腸給藥的腸內(nèi)給藥組合物、胃腸外給藥組合物、局部給藥組合物和尤其是通過吸入給藥的組合物，對溫血動物、尤其是人給藥，該組合物只包含藥物活性成分，或包含藥物活性成分以及常規(guī)的藥物賦型劑。例如，該藥物組合物包含(以重量％計)大約0.001％至100％、優(yōu)選為大約0.1％至大約50％的活性成分。
腸內(nèi)和胃腸外給藥的藥物組合物例如制成單位劑量劑型，如糖衣丸劑、片劑、膠囊劑或栓劑，以及安瓿劑。它們用本身已知的方法進行制備，例如常規(guī)的混合、造粒、調(diào)制、溶解或冷凍干燥方法。例如，通過下列方法可以得到口服給藥的藥物組合物將活性成分與固體載體混合，可選地對所得混合物進行造粒，如果需要或必要的話，在加入適當?shù)馁x型劑后加工該混合物或顆粒，制成片劑或糖衣丸心。
適當?shù)妮d體尤其是填充劑，例如糖類，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣，如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，還有粘合劑，例如淀粉糊，如玉米、小麥、稻米或馬鈴著淀粉，明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的話，還有崩解劑，如上述淀粉和羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。賦型劑尤其是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇。糖衣丸心包以適當?shù)陌?，任選為腸衣，特別是使用濃縮的糖溶液，溶液中可含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦，或者使用在適當有機溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，或者，對腸衣的制備來說，使用適當?shù)睦w維素制劑溶液，如乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯?？梢韵蚱瑒┗蛱且峦璋轮屑尤肴玖匣蝾伭?，例如出于分辨的目的，或者為了表示不同的活性成分劑量。
其他可口服給藥的藥物組合物是硬明膠膠囊，以及由明膠和一種增塑劑組成的軟封膠囊，增塑劑例如甘油或山梨糖醇。硬明膠膠囊可以包含顆粒形式的活性成分，例如與諸如乳糖等填充劑、諸如淀粉等粘合劑和/或諸如滑石或硬脂酸鎂等助流劑的混合物，如果需要的話還有穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性成分優(yōu)選溶解或懸浮在適當?shù)囊后w中，如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇，同樣也可能加入穩(wěn)定劑。
適當?shù)目芍蹦c給藥的藥物組合物例如栓劑，由活性成分與一種栓劑基質(zhì)材料的組合組成。適當?shù)乃▌┗|(zhì)材料例如天然或合成的甘油三酯、鏈烷烴、聚乙二醇或高級鏈烷醇。使用直腸用明膠膠囊也是可能的，該膠囊包含活性成分與一種基質(zhì)材料的組合。適當?shù)幕|(zhì)材料例如液體甘油三酯、聚乙二醇或鏈烷烴。
對胃腸外給藥來說，有適當?shù)摹⒂绕涫撬扇苄问降幕钚猿煞值乃芤?，也有活性成分的懸浮液，如相?yīng)的油性注射懸浮液，其中使用適當?shù)挠H脂性溶劑或溶媒，如脂肪油，例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，還有含水的注射懸浮液，該懸浮液包含提高粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇和/或葡聚糖，以及可選的穩(wěn)定劑。
局部給藥的藥物組合物例如用于皮膚局部治療的藥物組合物洗劑、乳膏和軟膏，也就是液體或半固體水包油或油包水型乳液；無水的脂肪軟膏；糊劑，也就是具有分泌吸收粉末組分的乳膏和軟膏；含水凝膠，其水分含量低或不含水，由可溶脹的凝膠形成材料組成；泡沫劑，也就是氣霧劑形式的液體水包油型乳液，從壓力容器中給藥；具有含水的乙醇基質(zhì)的酊劑；每種組合物可進一步包含常規(guī)的藥物賦型劑，如防腐劑。局部給藥的藥物組合物用本身已知的方法進行制備，將活性成分與藥物賦型劑混合，例如通過將活性成分溶解或懸浮在基質(zhì)材料或-如果必要的話-其一部分中。對于將活性成分溶解在液相之一中的乳液制備來說，通常在乳化前將活性成分溶解在該液相中；對于將活性成分懸浮在乳液中的懸浮液制備來說，在乳化后將活性成分與一部分基質(zhì)材料混合，然后加入制劑的其余部分。
活性成分的劑量因多種因素而異，如活性成分的活性與作用持續(xù)時間、所治療疾病的嚴重程度及其癥狀、給藥方式、溫血動物的種類、性別、年齡、體重和/或個體狀況。正常情況下，對體重約75kg的溫血動物的每日給藥-例如口服-劑量估計為大約1mg至大約1000mg，尤其為大約5mg至大約200mg。該劑量例如可以單次給藥，或者分若干次給藥，每次例如10至100mg。
下列實施例對上述發(fā)明進行舉例說明。溫度以攝氏度給出；DMSO=二甲基亞砜；THF=四氫呋喃；EtOH=乙醇；氨基甲?；?-CONH2；己烷表示不同己烷的異構(gòu)體混合物(例如由Fluka提供)；TLC=薄層色譜；RT=室溫。
實施例1:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺在0℃下，向0.976g(4R)-(N’-甲氨基)-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺和1.1ml三乙胺的20ml二氯甲烷溶液中滴加0.525ml 3,5-雙三氟甲基苯甲酰氯。反應(yīng)混合物在20℃下攪拌30分鐘，通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用水萃取一次，并用鹽水萃取兩次。合并了的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，通過蒸發(fā)進行濃縮。對殘余物進行閃蒸色譜分析(85g硅膠，乙酸乙酯/丙酮=3/1)。于是得到無色固體泡沫形式的標題化合物。Rf(乙酸乙酯/丙酮=1/1)=0.4.HPLC:Chiralcel OD，庚烷/異丙醇=80/20+0.1％三氟乙酸，1ml/min,Rt=24.39min.[α]D20=+54.2°±3.8°(c=0.26,EtOH)。
原料可按如下方法制備
a)(4R)-(N’-甲氨基)-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺在0℃下，向1.24g(4R)-(N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基氨基)-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺中加入27ml4N鹽酸的二噁烷溶液。所得懸浮液在室溫下攪拌15分鐘，通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于少量冰/水；加入2N碳酸鈉溶液，用乙酸乙酯萃取三次。合并了的有機相用鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于兩倍的二氯甲烷，再次通過蒸發(fā)進行濃縮。于是得到黃色泡沫形式的標題化合物。Rf(乙酸乙酯)=0.05。
b)(4R)-(N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基氨基)-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺將1.07g(4R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸、0.42gD-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺、0.63g鹽酸N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺、0.48g4-二甲氨基吡啶和15ml二氯甲烷的混合物在室溫下攪拌4小時，然后通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用水萃取兩次，用1N鹽酸萃取一次，并用鹽水萃取兩次。合并了的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，通過蒸發(fā)進行濃縮。以這種方式得到無色泡沫形式的標題化合物。Rf(二氯甲烷/甲醇=9/1)=0.45。
c)(4R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸在0℃下，向5.56g(4R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸乙酯的64ml四氫呋喃與64ml甲醇溶液中加入4.26g氫氧化鋰的27ml水溶液，混合物在室溫下攪拌45分鐘，用大約25ml4N鹽酸中和，通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于水，用4N鹽酸酸化至pH=2，用乙酸乙酯萃取。合并了的有機相用水和飽和NaCl溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于三倍的二氯甲烷，再次通過蒸發(fā)進行濃縮。于是得到固體泡沫形式的標題化合物。Rf(乙酸乙酯/己烷=1/1)=0.07。
d)(4R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸乙酯在0℃下，向4.86g膦酰乙酸三乙酯的50ml無水乙腈溶液中加入0.848g干燥LiCl、1.77g 1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和5.75g(R)-N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基-3-(1-甲基吲哚-3-基)丙醛的100ml乙腈溶液。加入完成后，混合物在室溫下攪拌45分鐘。然后將所得懸浮液傾入水中，用二乙醚萃取兩次，每次500ml。合并了的有機相用水洗滌三次，用飽和NaCl溶液洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)，通過蒸發(fā)進行濃縮。殘余物用色譜法(330g硅膠，己烷/乙酸乙酯=2/1)精制。以這種方式得到無色樹脂形式的標題化合物。Rf(己烷/乙酸乙酯=2/1)=0.25。
e)(R)-N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基-3-(1-甲基吲哚-3-基)丙醛在氬氣下，將6.28g(R)-N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基-3-(1-甲基吲哚-3-基)丁酸甲酯的117ml甲苯溶液冷卻至-78℃，向其中滴加41.6ml20％氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(40分鐘)。滴加完成后，混合物在-78℃下進一步攪拌90分鐘。然后在-74℃下加入5.9ml甲醇和200ml二乙醚，在溫度不超過-10℃的情況下加入10g檸檬酸的190ml水溶液?；旌衔镌?℃下劇烈攪拌2小時。所得懸浮液用抽吸法過濾。然后在濾液中發(fā)生相分離，含水相再用二乙醚萃取一次。合并了的有機相用水和飽和NaCl溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，通過蒸發(fā)進行濃縮。于是得到粘性油形式的標題化合物。Rf(己烷/乙酸乙酯=2/1)=0.37。
f)(R)-N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基-3-(1-甲基吲哚-3-基)丁酸甲酯在5℃下，向攪拌著的14.3g叔丁氧基羰基-D-色氨酸甲酯的90mlN,N-二甲基甲酰胺溶液中加入55g氧化銀(Ⅰ)。然后在5℃下加入44ml甲基碘和2ml乙酸(無水)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時，然后用1升二乙醚稀釋，過濾，通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于二乙醚，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，通過蒸發(fā)進行濃縮。在1kg硅膠上對殘余物進行色譜法分析(己烷/乙酸乙酯=2/1)得到淡黃色樹脂形式的標題化合物。Rf(己烷/乙酸乙酯=2/1)=0.27。
g)叔丁氧基羰基-D-色氨酸甲酯在0℃下，向12.12g鹽酸D-色氨酸甲酯的80ml無水四氫呋喃溶液中加入10g叔丁醇、10.1gBOC-酸酐和12.27g二異丙基乙胺的30ml四氫呋喃溶液。在室溫下攪拌兩小時后，將反應(yīng)混合物傾入冰/470ml0.3N HCl，用乙酸乙酯萃取三次。合并了的有機相用水洗滌一次，用飽和NaCl溶液洗滌兩次，干燥(MgSO4)，通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物在二乙醚/石油醚中制成漿液，用抽吸法過濾。于是得到無色結(jié)晶形式的標題化合物，熔點為148-149℃。Rf(二氯甲烷)=0.24。
使用適當?shù)陌反鍰-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺，用與實施例1所述相同的方法可以得到下列化合物實施例2:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺使用L-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺。固體泡沫，Rf(乙酸乙酯/丙酮=1/1)=0.31.HPLC:Chiralpack OD，庚烷/異丙醇=80/20+0.1％三氟乙酸，1ml/min，Rt=29.96min.[α]D20=+67°±2.3°(c=0.44,EtOH)。
實施例3:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-環(huán)己基酰胺使用環(huán)己胺。Rf(乙酸乙酯)=0.41。
實施例4:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-環(huán)己基酰胺在小步驟1d)中使用2-膦酰丙酸三乙基酯代替膦酰乙酸三乙基酯，用完全與實施例1所述相同的方法可制得標題化合物。得到無定形無色固體形式的標題化合物。Rf(乙酸乙酯)=0.46。
類似地制備下列產(chǎn)物也是可能的實施例5:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺無色泡沫，Rf(乙酸乙酯/丙酮=1/1)=0.46；[α]D20=-24.4°±2.8°(c=0.352,EtOH)。
實施例6:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺無色泡沫，Rf(乙酸乙酯/丙酮=1/1)=0.46。使用L-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺。
使用苯甲酰氯代替3,5-雙三氟甲基苯甲酰氯，用與實施例5所述相同的方法可制得下列產(chǎn)物實施例5/1:(4R)-(N’-甲基-N’-苯甲?；被?-5-(1-甲基吲哚-3-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺無色泡沫，Rf(乙酸乙酯/丙酮=1/1)=0.23；[α]D20=-10.7°±3.5°(c=0.283,EtOH)。
實施例7:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-5-(萘-2-基)戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺向0.275g(4R)-[N-甲基-N-(3,5-雙三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(萘-2-基)戊-2-烯酸的6加l二氯甲烷溶液中加入78.3mg(D)-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺、116.9mg鹽酸N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺和88mg4-二甲氨基吡啶。反應(yīng)混合物在20℃下攪拌3.5小時，通過蒸發(fā)進行濃縮。對殘余物進行閃蒸色譜法分析(40g硅膠，乙酸乙酯)。于是得到淡黃色固體形式的標題化合物。Rf(二氯甲烷/甲醇=15/1)=0.28。
原料可按如下方法制備a)(4R)-[N-甲基-N-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-5-(萘-2-基)戊-2-烯酸在0℃下，向0.325g(4R)-[N-甲基-N-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-5-(萘-2-基)戊-2-烯酸乙酯的3ml四氫呋喃與3ml甲醇溶液中加入0.18g氫氧化鋰的1.18ml水溶液，混合物在室溫下攪拌45分鐘，用少量4N鹽酸中和，通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于水，用4N鹽酸酸化至pH=2，用乙酸乙酯萃取。合并了的有機相用水和飽和NaCl溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于三倍的二氯甲烷，再次通過蒸發(fā)進行濃縮。于是得到無色固體泡沫形式的標題化合物。Rf(乙酸乙酯/己烷=1/1)=0.15。
b)(4R)-[N-甲基-N-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-5-(萘-2-基)戊-2-烯酸乙酯在0℃下，向0.327g(4R)-N-甲基氨基-5-(萘-2-基)戊-2-烯酸乙酯和0.48ml三乙胺的5ml二氯甲烷溶液中滴加0.229ml 3,5-雙三氟甲基苯甲酰氯。反應(yīng)混合物在20℃下攪拌60分鐘，通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用水萃取-次，用鹽水萃取兩次。合并了的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，通過蒸發(fā)進行濃縮。對殘余物進行閃蒸色譜法分析(40g硅膠，己烷/乙酸乙酯=2/1)。得到固體橙色泡沫形式的標題化合物。Rf(己烷/乙酸乙酯=2/1)=0.59。
c)(4R)-N-甲基氨基-5-(萘-2-基)戊-2-烯酸乙酯在0℃下，向0.30g(4R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-5-(萘-2-基)戊-2-烯酸乙酯中加入8ml 4N鹽酸的二噁烷溶液。所得懸浮液在室溫下攪拌20分鐘，通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于少量冰/水；加入2N碳酸鈉溶液，用乙酸乙酯萃取三次。合并了的有機相用鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于兩倍的二氯甲烷，再次通過蒸發(fā)進行濃縮。于是得到黃色泡沫形式的標題化合物。Rf(乙酸乙酯)=0.65。
d)(4R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-5-(萘-2-基)戊-2-烯酸乙酯在0℃下，向7.08g膦酰乙酸三乙酯的80ml無水乙腈溶液中加入1.34g干燥LiCl、4.37g1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和9.0g(R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-3-(萘-2-基)丙醛的150ml乙腈溶液。加入完成后，混合物在室溫下攪拌45分鐘。然后將所得懸浮液傾入水中，用二乙醚萃取兩次，每次600ml。合并了的有機相用水洗滌三次，用飽和NaCl溶液洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)，通過蒸發(fā)進行濃縮。殘余物用色譜法(800g硅膠，己烷/乙酸乙酯=8/1)精制。以這種方式得到無色樹脂形式的標題化合物。Rf(己烷/乙酸乙酯=8/1)=0.09。HPLC:Chiralcel OJ，己烷/異丙醇=90/10+0.1％三氟乙酸，1ml/min,Rt=15.86min。
e)(R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-3-(萘-2-基)丙醛在氬氣下，將21.8g(R)-N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基-3-(萘-2-基)丁酸甲酯的497ml甲苯溶液冷卻至-78℃，向其中滴加146ml20％二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(60分鐘)。滴加完成后，混合物在-78℃下進一步攪拌60分鐘。然后在-74℃下加入17.8ml甲醇，在溫度不超過-10℃的情況下加入35g檸檬酸的665ml水溶液。混合物在0℃下劇烈攪拌2小時，用二乙醚稀釋。所得懸浮液用抽吸法過濾。然后在濾液中發(fā)生相分離，含水相再用二乙醚萃取一次。合并了的有機相用水和飽和NaCl溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，通過蒸發(fā)進行濃縮。于是得到米色結(jié)晶形式的標題化合物，熔點為98-100℃。Rf(己烷/乙酸乙酯=3/2)=0.51。
f)(R)-N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基-3-(萘-2-基)丁酸甲酯在5℃下，向攪拌著的20.1g(R)-N-叔丁氧基羰基氨基-3-(萘-2-基)丁酸(例如Bachem)的191mlN,N-二甲基甲酰胺溶液中加入76.4g氧化銀(Ⅰ)。然后在5℃下加入12.5ml甲基碘。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時，然后用1升二乙醚稀釋，過濾，通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于二乙醚，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，通過蒸發(fā)進行濃縮。于是得到淡黃色油形式的標題化合物。Rf(己烷/乙酸乙酯=4/1)=0.47。HPLC:Chiralcel OJ，己烷/異丙醇=90/10+0.1％三氟乙酸，1ml/min,Rt=11.32min。
在步驟7b)中使用苯甲酰氯代替3,5-雙三氟甲基苯甲酰氯，用與實施例7所述相同的方法得到下列產(chǎn)物實施例7/1:(4R)-(N’-甲基-N’-苯甲?；被?-5-(萘-2-基)戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺Rf(乙酸乙酯/丙酮=9/1)=0.13。
實施例8:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺在0℃下，向0.27g(4R)-(N’-甲基氨基)-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺和0.3ml三乙胺的6ml二氯甲烷溶液中滴加0.153ml3,5-雙三氟甲基苯甲酰氯。反應(yīng)混合物在20℃下攪拌90分鐘，通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用水萃取-次，用鹽水萃取兩次。合并了的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，通過蒸發(fā)進行濃縮。對殘余物進行閃蒸色譜法分析(150g硅膠，乙酸乙酯/己烷=4/1)。于是得到無色固體泡沫形式的標題化合物。Rf(乙酸乙酯)=0.43。HPLCAD柱，己烷/異丙醇=90/10+0.1％三氟乙酸，1ml/min,Rt=17.87min。
原料可按如下方法制備a)(4R)-(N’-甲基氨基)-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺在0℃下，向0.342g(4R)-(N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基氨基)-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(R)-ε-已內(nèi)酰胺-3-基]酰胺中加入7.0ml 4N鹽酸的二噁烷溶液。所得懸浮液在室溫下攪拌20分鐘，通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于少量冰/水；加入2N碳酸鈉溶液，用乙酸乙酯萃取三次。合并了的有機相用鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于兩倍的二氯甲烷，再次通過蒸發(fā)進行濃縮。于是得到黃色泡沫形式的標題化合物。Rf(二氯甲烷/甲醇=95/5)=0.33。
b)(4R)-(N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基氨基)-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺將500mg(4R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸、0.183gD-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺、0.265g鹽酸N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺、0.200g4-二甲氨基吡啶和16ml二氯甲烷的混合物在室溫下攪拌1小時，然后通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用水萃取兩次，用1N鹽酸萃取-次，并用鹽水萃取兩次。合并了的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，通過蒸發(fā)進行濃縮。對殘余物進行閃蒸色譜法分析(80g硅膠，乙酸乙酯/己烷=7/3-9/1)。以這種方式得到無色泡沫形式的標題化合物。Rf(乙酸乙酯)=0.39。
c)(4R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸在0℃下，向3.5g(4R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯的40ml四氫呋喃與40ml甲醇溶液中加入2.6g氫氧化鋰的17ml水溶液，混合物在室溫下攪拌45分鐘，用大約15ml4N鹽酸中和，通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于水，用4N鹽酸酸化至pH=2，用乙酸乙酯萃取。合并了的有機相用水和飽和NaCl溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于三倍的二氯甲烷，再次通過蒸發(fā)進行濃縮。于是得到固體泡沫形式的標題化合物。Rf(乙酸乙酯/己烷=1/1)=0.26。
d)(4R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯在0℃下，向7.52g2-膦酰丙酸三乙酯的80ml無水乙腈溶液中加入1.36g干燥LiCl、4.37g1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和9g(R)-N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基-3-(萘-2-基)丙醛的150ml乙腈溶液。加入完成后，混合物在10℃下攪拌40分鐘。然后將所得懸浮液傾入水中，用二乙醚萃取兩次，每次600ml。合并了的有機相用水洗滌三次，用飽和NaCl溶液洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)，通過蒸發(fā)進行濃縮。殘余物用色譜法(600g硅膠，己烷/乙酸乙酯=95/5-93/7)精制。以這種方式得到無色樹脂形式的標題化合物。Rf(己烷/乙酸乙酯=7/3)=0.53。
使用3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯代替3,5-雙三氟甲基苯甲酰氯，用與實施例8所述相同的方法可得到下列產(chǎn)物實施例8/1:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,4,5-三甲氧基苯甲?；?氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺Rf(二氯甲烷/甲醇=95/5)=0.42。
使用適當?shù)陌反鍰-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺，用與實施例8所述相同的方法可得到下列產(chǎn)物實施例9:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺使用L-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺。Rf(乙酸乙酯)=0.44。
實施例10:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-環(huán)己基酰胺使用環(huán)己胺。Rf(己烷/乙酸乙酯=1/1)=0.43。HPLC:Chiralcel AD，己烷/異丙醇=90/10+0.1％三氟乙酸，1ml/min,Rt=6.25min。
實施例11:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺(實施例2化合物的另一種制備方法)
該標題化合物也可以從外消旋的鹽酸D,L-色氨酸甲酯(代替鹽酸D-色氨酸甲酯)制得。使鹽酸D,L-色氨酸甲酯以類似于實施例1所述的方式進行反應(yīng)。在步驟1b)中使用L-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺。然后在最后一步中用硅膠色譜法(乙酸乙酯)分離所得非對映異構(gòu)體混合物。以這種方式得到純的(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺(Rf=0.31，乙酸乙酯/丙酮=1/1)和(S)-4-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺(Rf=0.35，乙酸乙酯/丙酮=1/1；[α]D20=-44.3°±4.5°(c=0.221,EtOH))。
實施例12:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-4-(4-氯芐基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺在0℃下，向0.9g(4R)-(N’-甲基氨基)-4-(4-氯芐基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺和0.75ml三乙胺的35ml二氯甲烷溶液中滴加0.71g 3,5-雙三氟甲基苯甲酰氯(在5ml二氯甲烷中)溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。然后加入3ml甲醇，反應(yīng)混合物用50ml二氯甲烷稀釋。溶液用0.1N HCl、水(兩次)和飽和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)，通過蒸發(fā)進行濃縮。對殘余物進行閃蒸色譜法分析(85g硅膠，乙酸乙酯/甲醇=98/2)。得到白色無定形固體形式的標題化合物。Rf=0.12(乙酸乙酯)，[α]D20=+42°±1°(c=1,EtOH)。Rt=20.38min。(Chiracel-OJ,0.46×25cm,210nm下檢測，己烷∶乙醇=90∶10+0.1％TFA，流速1.0ml/min,30巴)。
原料可按如下方法制備a)(4R)-(N’-甲基氨基)-4-(4-氯芐基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺在氫氣、室溫下，將1.2g(4R)-(N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基氨基)-4-(4-氯芐基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺和8ml三氟乙酸的30ml二氯甲烷溶液攪拌2小時。反應(yīng)混合物然后通過蒸發(fā)進行濃縮，再溶于200ml乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液用0.05N氫氧化鈉溶液和飽和NaCl溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，通過蒸發(fā)進行濃縮，無需精制進行進一步反應(yīng)。
b)(4R)-(N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基氨基)-4-(4-氯芐基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺在室溫下，將1.53g(4R)-(N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基氨基)-4-(4-氯芐基)丁-2-烯酸、0.58gD-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺、0.94g鹽酸N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺、0.60g4-二甲氨基吡啶、0.725g羥基苯并三唑和80ml二氯甲烷的混合物攪拌16小時，然后通過蒸發(fā)進行濃縮。用色譜法分析殘余物(硅膠，己烷/乙酸乙酯=1/1)。以這種方式得到標題化合物，熔點154-156℃。
c)(4R)-(N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基氨基)-4-(4-氯芐基)丁-2-烯酸在室溫下，將1.64g(4R)-(N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基氨基)-4-(4-氯芐基)丁-2-烯酸乙酯和1.72g氫氧化鋰的四氫呋喃/甲醇/水=3/3/1溶液攪拌1小時，然后傾入150ml水中。加入1N鹽酸，將混合物酸化至pH=2，含水相用二乙醚萃取兩次。合并了的有機相用水和飽和NaCl溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，通過蒸發(fā)進行濃縮，生成一無色的油。1H-NMR,400MHz,CDCl3,d(ppm):7.30(d,2H),7.20(d,2H),6.80(dd,1H),5.81(d,1H),4.85(m,1H),2.75(d,2H),2.63(s,3H),1.35(s,9H).
d)(4R)-(N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基氨基)-4-(4-氯芐基)丁-2-烯酸乙酯在RT下，向2.37g膦酰乙酸三乙酯的40ml無水乙腈溶液中加入0.453g干燥LiCl和1.46gDBU。然后向其中滴加2.86g(R)-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)氨基丙醛(alaninal)(在10ml乙腈中)溶液。滴加完成后，混合物在RT下攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物傾入水中，用二乙醚萃取兩次，每次100ml。合并了的有機相用水洗滌三次，用飽和NaCl溶液洗滌一次，干燥(硫酸鎂)，通過蒸發(fā)進行濃縮。殘余物用色譜法精制(硅膠，己烷/乙酸乙酯=3/1)。以這種方式得到無色油形式的標題化合物。1H-NMR,200MHz,CDCl3,d(ppm):7.35-7.05(m,4H),6.90(dd,1H),5.85(d,1H),5.15(m,0.5H),4.90(m,0.5H),4.17(q,2H),2.90(m,2H),2.68(s,3H),1.30(m,12H).
e)(R)-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)氨基丙醛在氬氣下，將2.95g(R)-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)丙氨酸甲酯的75ml甲苯溶液冷卻至-78℃。在該溫度下，向其中緩慢滴加17ml1MDIBAH(在甲苯中)溶液。滴加完成后，混合物在該溫度下攪拌2小時。然后向反應(yīng)混合物中加入2ml甲醇和50ml(18g)酒石酸鈉/鉀水溶液?；旌衔镌?℃下劇烈攪拌2小時。然后發(fā)生相分離，含水相再用二乙醚萃取一次。合并了的有機相用水和飽和NaCl溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，通過蒸發(fā)進行濃縮。殘余物(無色的油)無需精制進行進一步反應(yīng)。1H-NMR,200MHz,CDCl3,d(ppm):7.30-7.05(m,4H),4.16(m,0.5H),3.93(m, 0.5H),3.25(dd,2H),2.90(m,1H),2.70和2.62(2s,3H),1.40(2s,9H).
f)(R)-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)丙氨酸甲酯向攪拌著的3.1g(R)-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)丙氨酸甲酯的45mlN,N-二甲基甲酰胺溶液中加入9.5g氧化銀(Ⅰ)。然后加入23g甲基碘和1ml乙酸(無水)。反應(yīng)混合物在RT下攪拌72小時，然后用150ml二乙醚稀釋，過濾，通過蒸發(fā)進行濃縮。殘余物用色譜法精制(硅膠，己烷/乙酸乙酯=5/1)。以這種方式得到無色油形式的標題化合物。1H-NMR:7.25(d,2H),7.11(d,2H),4.90(bs,0.5H),4.47(bs,0.5H),3.72(s,3H),3.25(m,1H),3.00(dd,1H),2.70(s,3H),1.35(s,9H).
g)(R)-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)丙氨酸甲酯向2.5gD-4-氯苯丙氨酸甲酯(例如Bachem)的40ml無水THF懸浮液中加入4ml叔丁醇、2.12g BOC-酸酐和2.57g二異丙基乙胺。在室溫下攪拌4小時后，將反應(yīng)混合物傾入冰/0.1N HCl中，用二乙醚萃取兩次。合并了的有機相用水(三次)和飽和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)，通過蒸發(fā)進行濃縮，生成一種油，放置后完全地結(jié)晶。Rf=0.19(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)。
D-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺的制備將12.8gD,L-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺的200ml無水乙醇溶液與12.9gD-焦谷氨酸(在200ml無水乙醇中的)溶液混合，在室溫下放置20小時。濾出所得結(jié)晶，在約65-70℃下溶于乙醇∶水=9∶1，冷卻至室溫，再次放置20小時。濾出所生成的結(jié)晶，溶于50ml水。離子交換色譜法分析(DOWEX 50W酸型，用1N NH3溶液洗脫出游離堿)得到游離胺形式的標題化合物。無色結(jié)晶。[α]D20=+41°(c=2.2，水)。
在步驟12b)中使用適當?shù)陌?代替D-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺)，用與實施例12所述相同的方法還得到下列產(chǎn)物實施例13:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-4-(4-氯芐基)丁-2-烯酸N-[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺Rf=0.12(乙酸乙酯)。使用L-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺(商業(yè)上可得到的，例如Fluka07257)。Rt=35.2min。(Chiracel-OD,0.46×25cm,210nm下檢測，己烷∶異丙醇=80∶20+0.1％TFA，流速1.0ml/min,30巴)。
實施例14:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-4-(4-氯芐基)丁-2-烯酸N-環(huán)己基酰胺熔點183-185℃。使用環(huán)己胺。Rt=10.5min。(Chiracel-AC,0.46×25cm,210nm下檢測，己烷∶異丙醇=97∶3+0.1％TFA，流速1.0ml/min,20巴)。[α]D20=+60.4±4.4°(c=0.227,EtOH)。
用類似于實施例12和14所述的方法，從適當鹵代的苯丙氨酸衍生物制備下列物質(zhì)也是可能的實施例14A:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(3,4-二氯芐基)丁-2-烯酸N-環(huán)己基酰胺Rf=0.24(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)。
實施例14B:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(3,4-二氟芐基)丁-2-烯酸N-環(huán)己基酰胺Rf=0.28(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)。
實施例15:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基戊-2-烯酸N-環(huán)己基酰胺在步驟12d)中使用2-膦酰丙酸三乙酯代替膦酰乙酸三乙酯，用與實施例14(分別和實施例12)所述完全相同的方法制得標題化合物。得到無定形無色固體形式的標題化合物。Rf=0.32(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)。
類似于實施例15，制備下列產(chǎn)物也是可能的實施例16:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺Rf=0.14(乙酸乙酯)。使用D-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺。Rt=6.24min。(Chiracel-AD,0.46×25cm,210nm下檢測，己烷∶乙醇=98∶2+0.1％TFA，流速1.0ml/min,30巴)。[α]D20=-10.7±4.4°(c=0.225,EtOH)。
實施例17:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-4-(4-氯芐基)-2-甲基戊-2-烯酸[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺Rf=0.14(乙酸乙酯)。使用L-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺。
實施例18:(4R)-[N’-乙基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-5-(4-氯苯基)戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺用與實施例12所述完全相同的方法(使用L-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺)從(R)-N-乙基-N-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)丙氨酸甲酯制得標題化合物。Rf=0.18(乙酸乙酯)。
原料(R)-N-乙基-N-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)丙氨酸甲酯可按如下方法制備在0℃、氬氣下，向1.4gN-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)丙氨酸甲酯的25mlDMF溶液中分次加入118mg氫化鈉(純)。混合物在0℃下攪拌30分鐘，在RT下攪拌30分鐘。然后加入1.07g乙基溴，反應(yīng)混合物在50℃下攪拌16小時。然后將反應(yīng)混合物傾入200ml水中，含水相用二乙醚萃取兩次。合并了的有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)，通過蒸發(fā)進行濃縮。用色譜法分析殘余物(己烷/乙酸乙酯=5/1)。以這種方式得到無色油形式的標題化合物。
實施例19:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-5-(4-氯苯基)-3-甲基戊-2-烯酸N-環(huán)己基酰胺用(R)-[1-(4-氯芐基)-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯代替(R)-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)氨基丙醛，以與實施例12所述完全相同的方式可制得標題化合物。Rf=0.41(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)。
原料(R)-[1-(4-氯芐基)-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯可按如下方法制備在-60℃、氬氣下，向0.45ml草酰氯(在10ml二氯甲烷中的)溶液中歷時5分鐘滴加0.77mlDMSO(在2.5ml二氯甲烷中的)溶液，混合物然后攪拌15分鐘。然后同樣在-60℃下，向其中滴加1.4g(R)-[1-(4-氯芐基)-2-羥基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(在4ml二氯甲烷中的)溶液。反應(yīng)混合物攪拌1小時；加入三乙胺，將混合物加熱至室溫，在該溫度下加入25ml水。分離出有機相，含水相再用二氯甲烷萃取兩次。合并了的有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)，通過蒸發(fā)進行濃縮。對殘余物進行閃蒸色譜法分析(甲苯/二氯甲烷/乙酸乙酯=4/4/2)。以這種方式得到無色油形式的標題化合物。
(R)-[1-(4-氯芐基)-2-羥基-丙基]氨基甲酸叔丁酯向1.19g(R)-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)氨基丙醛的25mlTHF溶液中滴加10ml格利雅溶液(依次在20ml二乙醚中加入0.64ml甲基碘和0.244g鎂制成)，混合物然后攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物傾入100ml水中，用二乙醚萃取兩次。合并了的有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)，通過蒸發(fā)進行濃縮。對殘余物進行閃蒸色譜法分析(己烷/乙酸乙酯=1/1)。以這種方式得到無色油形式的標題化合物。
使用D-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺代替環(huán)己胺，用類似于實施例19的方法得到下列化合物也是可能的實施例20:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-4-(4-氯芐基)-3-甲基丁-2-烯酸[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺使用L-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺。Rf=0.16(乙酸乙酯)。
實施例21:(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(4-氯芐基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺(實施例12化合物的另一種制備方法)從外消旋的4-氯苯丙氨酸甲酯(代替D-4-氯苯丙氨酸甲酯)也可以制得標題化合物。使外消旋的4-氯苯丙氨酸甲酯以類似于實施例12所述的方式進行反應(yīng)。在步驟b)中，正如步驟12b)那樣，使用D-3-氨基-ε-已內(nèi)酰胺。所得非對映異構(gòu)體混合物然后在最后一步中用硅膠色譜法(乙酸乙酯)分離。以這種方式得到純的(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-4-(4-氯芐基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺(Rf=0.12，乙酸乙酯，Rt=20.38min。(Chiracel-OJ,0.46×25cm,210nm下檢測，己烷∶乙醇=90∶10+0.1％TFA，流速1.0ml/min,30巴))和(4S)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-4-(4-氯芐基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺(Rf=0.09，乙酸乙酯，Rt=23.6min。(Chiracel-OJ,0.46×25cm,210nm下檢測，己烷∶異丙醇=80∶20+0.1％TFA，流速1.0ml/min,30巴))。
實施例22:類似于實施例21所述化合物的制備方法，也可以制備(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-4-(3,4-二氯芐基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺從外消旋的3,4-二氯苯丙氨酸甲酯制備標題化合物。使外消旋的3,4-二氯苯丙氨酸甲酯以類似于實施例12(12g))所述的方式進行反應(yīng)。在步驟b)中，正如步驟12b)那樣，使用D-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺。所得非對映異構(gòu)體混合物然后在最后一步中用硅膠色譜法(乙酸乙酯)分離。以這種方式得到純的(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-4-(3,4-二氯芐基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺(Rf=0.12,乙酸乙酯，熔點115-120℃,[α]D20=+39.4°(c=0.97，乙醇))和(4S)-4-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-4-(3,4-二氯芐基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺(Rf=0.09，乙酸乙酯)。
類似于實施例21和22所述的方法，從適當鹵代的苯丙氨酸衍生物制備下列物質(zhì)也是可能的實施例22A:(4R)-與(4S)-4-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-4-(3-氟-4-氯芐基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺第一種非對映異構(gòu)體Rf=0.24(乙酸乙酯)，第二種非對映異構(gòu)體Rf=0.28(乙酸乙酯)。
實施例22B:(4R)-與(4S)-4-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-4-(3,4-二氟芐基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺第一種非對映異構(gòu)體Rf=0.4(乙酸乙酯∶丙酮=1∶1)，第二種非對映異構(gòu)體Rf=0.34(乙酸乙酯∶丙酮=1∶1)。
實施例22C:(4R)-與(4S)-4-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(3,4-二溴芐基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺第一種非對映異構(gòu)體Rf=0.17(乙酸乙酯)，第二種非對映異構(gòu)體Rf=0.11(乙酸乙酯)。
實施例22D(4R)-與(4S)-4-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-4-(3,4,5-三氟芐基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺第一種非對映異構(gòu)體Rf=0.11(乙酸乙酯)，第二種非對映異構(gòu)體Rf=0.076(乙酸乙酯)。
實施例22E:(4R)-與(4S)-4-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-4-(4-氟芐基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺第一種非對映異構(gòu)體Rf=0.175(乙酸乙酯)，第二種非對映異構(gòu)體Rf=0.14(乙酸乙酯)。
實施例23:(4R)-或(4S)-[N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?-N’-甲基-氨基]-5,5-二苯基-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺(假設(shè)為(4R)-衍生物)向207mg(0.40mmol)(4R)-或(4S)-[N-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?-N-甲基-氨基]-5,5-二苯基-戊-2-烯酸的5ml二氯甲烷懸浮液中連續(xù)加入58mg(0.47mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)、85mg(0.44mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺(EDC·HCl)和58mg(0.44mmol)(S)-3-氨基六氫-2-吖庚因酮。在室溫下攪拌16小時后，混合物通過蒸發(fā)進行濃縮，殘余物進行硅膠色譜法分析，使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)。得到乳膏狀有色固體形式的標題化合物。TLC二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf=0.32；ESI(+)-MS(M+H)+=632；[α]D20=+41.9°(c=1，甲醇)。
原料可按如下方法制備(a)2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基-氨基)-3,3-二苯基丙酸甲酯依次向34.2g(0.10mol)2-叔丁氧基羰基氨基-3,3-二苯基丙酸(《醫(yī)藥化學雜志》35,3364,1992)的250mlN,N-二甲基甲酰胺溶液中一次加入121.9g(0.52mol)氧化銀(Ⅰ)，并歷時20分鐘滴加26ml(0.41mol)甲基碘。在室溫下攪拌26小時后，混合物用乙酸乙酯稀釋；經(jīng)Hyflo濾出氧化物，然后用乙酸乙酯洗滌。有機相先用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、再在高真空下蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌三次，用鹽水洗滌一次，經(jīng)硫酸鈉干燥，通過蒸發(fā)進行濃縮。得到米色固體形式的標題化合物。TLC二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf=0.28；FAB-MS(M+H)+=370。
(b)(1-羥甲基-2,2-二苯基乙基)甲基-氨基甲酸叔丁酯向32.0g(86.6mmol)2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基-氨基)-3,3-二苯基丙酸甲酯的400ml乙醚溶液中連續(xù)地分次加入3.0g(130.0mmol)硼氫化鋰和滴加5.3ml(130mmol)甲醇(起泡)。反應(yīng)混合物在回流下攪拌3小時，然后在冰浴中冷卻，加入40ml0.5N鹽酸(起泡)。進一步用水稀釋后，混合物用二氯甲烷萃取兩次。合并了的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，通過蒸發(fā)進行濃縮，得到白色泡沫形式的標題化合物。TLC二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf=0.46；FAB-MS(M+H)+=342。
(c)(1-甲?；?2,2-二苯基乙基)甲基-氨基甲酸叔丁酯向14.5g(42.5mmol)(1-羥甲基-2,2-二苯基乙基)甲基-氨基甲酸叔丁酯的80ml二甲基亞砜溶液中連續(xù)加入17.8ml(127mmol)三乙胺和22.8g(127mmol)三氧化硫吡啶配合物的100ml二甲基亞砜溶液。45分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙醚徹底地萃取。合并了的有機相用1M硫酸氫鉀洗滌兩次，用水洗滌兩次，用1M碳酸氫鈉洗滌一次，經(jīng)硫酸鈉干燥，通過蒸發(fā)進行濃縮，得到黃色油形式的標題化合物。TLC二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf=0.88。
(d)4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基-氨基)-5,5-二苯基戊-2-烯酸乙酯在0℃下，向3.7g(84mmo1)55-65％氫化鈉分散液(用戊烷洗滌三次)的130ml四氫呋喃溶液中加入14ml(68mmol)膦酰乙酸三乙酯的130ml四氫呋喃溶液。1小時后，向其中滴加13.6g(40mmol)(1-甲?；?2,2-二苯基乙基)甲基-氨基甲酸叔丁酯的130ml四氫呋喃溶液。4小時后，用1M硫酸氫鉀調(diào)反應(yīng)混合物為中性，然后用水和乙酸乙酯稀釋。有機相用水洗滌三次，經(jīng)硫酸鎂干燥，通過蒸發(fā)進行濃縮。用硅膠色譜法分析殘余物，使用二氯甲烷/甲醇(99∶1至98∶2)。得到黃色油形式的標題化合物。TLC二氯甲烷/甲醇(98∶2)Rf=0.45。
(e)4-甲氨基-5,5-二苯基戊-2-烯酸乙酯向14.2g(34.7mmol)4-(叔丁氧基羰基甲基-氨基)-5,5-二苯基戊-2-烯酸乙酯的100ml二氯甲烷溶液滴加22ml(0.28mol)三氟乙酸。5小時后，反應(yīng)混合物通過蒸發(fā)進行濃縮，然后加入兩次甲苯，混合物通過蒸發(fā)進行濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，再次通過蒸發(fā)進行濃縮。得到黃色油形式的標題化合物。TLC二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf=0.26。
(f)4-[N-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?-N-甲基-氨基]-5,5-二苯基戊-2-烯酸乙酯在0℃下，向6.7ml(36.0mmol)3,5-雙三氟甲基苯甲酰氯的110ml二氯甲烷溶液中經(jīng)由套管加入10.6g(34.3mmol)4-甲氨基-5,5-二苯基戊-2-烯酸乙酯的110ml二氯甲烷溶液。然后加入5.8ml(41.1mmol)三乙胺和0.4g(3.4mmol)4-二甲氨基吡啶。1小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。含水相用乙酸乙酯反萃取一次。合并了的有機相然后經(jīng)硫酸鎂干燥，通過蒸發(fā)進行濃縮。用硅膠色譜法分析殘余物，使用二氯甲烷/甲醇(100∶0至98∶2)。得到淡黃色泡沫形式的標題化合物。TLC二氯甲烷/甲醇(98∶2)Rf=0.38；FAB-MS(M+H)+=550。
(g)(4R)-與(4S)-[N-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?-N-甲基-氨基]-5,5-二苯基-戊-2-烯酸乙酯使用己烷/異丙醇(99∶1)，在ChiralcelOD制備柱上對4.38g(7.95mmol)4-[N-(3,5-雙三氟甲基苯甲酰基)-N-甲基-氨基]-5,5-二苯基-戊-2-烯酸乙酯進行色譜分析。得到淡黃色泡沫形式的分離了的標題化合物。HPLC(ChiralcelOD-250×4.6mm)己烷/異丙醇(980∶20)Rt(對映異構(gòu)體1)=5.28min,Rt(對映異構(gòu)體2)=7.57min。
(h)(4R)-或(4S)-[N-(3,5-雙三氟甲基苯甲酰基)-N-甲基-氨基]-5,5-二苯基-戊-2-烯酸向2.16g(3.93mmol)(4R)-或(4S)-[N-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?-N-甲基-氨基]-5,5-二苯基-戊-2-烯酸乙酯(對映異構(gòu)體2)的30ml四氫呋喃/甲醇(2∶1)溶液中加A6.7ml1N氫氧化鈉。4小時后，反應(yīng)混合物通過蒸發(fā)進行濃縮，用水稀釋，用冷2N鹽酸調(diào)為酸性。濾出白色沉淀，用水洗滌，在60℃高真空下干燥。得到白色固體形式的標題化合物。TLC二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf=0.22；ESI(-)-MS(M-H)=520；[α]D20=+38.5°(c=1，甲醇)。
以類似方式(從(4S)-或(4R)-[N-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?-N-甲基-氨基]-5,5-二苯基-戊-2-烯酸開始，該原料由實施例23(g)的對映異構(gòu)體1制得)，可以制備(4S)-或(4R)-[N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?-N’-甲基-氨基]-5,5-二苯基-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺(假設(shè)為(4S)-衍生物)；TLC二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf=0.36；ESI(+)-MS(M+H)+=632；[α]D20=-31.2°(c=1，甲醇)。
實施例A至E藥物組合物實施例A片劑，每片含50mg活性成分組成(10000片)活性成分 500.0g乳糖 500.0g馬鈴薯淀粉352.0g明膠 8.0g滑60.0g硬脂酸鎂 10.0g二氧化硅(高度分散的) 20.0g乙醇 適量將活性成分與乳糖和292g馬鈴薯淀粉混合，混合物用明膠的乙醇溶液潤濕，過篩造粒。干燥后，混入其余的馬鈴薯淀粉、硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅，混合物壓制成片，每片重145mg，含50mg活性成分；如果需要的話，在片劑上刻以切跡，供劑量的微小調(diào)整。
實施例B包膜片劑，每片含100mg活性成分組成(1000片包膜片劑)活性成分 100.0g乳糖 100.0g玉米淀粉 70.0g滑石 8.5g硬脂酸鈣 1.5g羥丙基甲基纖維素 2.36g片膠 0.64g水 適量二氯甲烷 適量將活性成分、乳糖和40g米淀粉共同混合，混合物用由15g玉米淀粉與水(加熱)制成的糊潤濕，造粒。顆粒干燥后，將其余的玉米淀粉、滑石和硬脂酸鈣與顆?；旌?。混合物壓制成片(各片重280mg)，然后用羥丙基甲基纖維素和片膠的二氯甲烷溶液包膜(包膜片劑各自的最終重量283mg)。
實施例C硬明膠膠囊，每粒含100mg活性成分組成(1000粒膠囊)活性成分 100.0g乳糖 250.0g微晶纖維素 30.0g月桂基硫酸鈉2.0g硬脂酸鎂8.0g向冷凍干燥的活性成分中加入通過孔徑為0.2mm篩的月桂基硫酸鈉。該兩種成分充分混合。然后，先加入通過孔徑為0.6mm篩的乳糖，再加入通過孔徑為0.9mm篩的微晶纖維素。所有四種成分充分混合10分鐘。最后，加入通過孔徑為0.8mm篩的硬脂酸鎂。進一步混合(3分鐘)后，將每390mg所得制劑裝入0號硬明膠膠囊中。
實施例D注射溶液或輸注溶液，每2.5ml安瓿含5mg活性成分組成(1000安瓿)活性成分 5.0g氯化鈉 22.5g磷酸鹽緩沖溶液(pH:7.4) 300.0g軟化水 加至2500.0ml將活性成分和氯化鈉溶于1000ml軟化水，使該溶液通過微濾器過濾。向濾液中加入磷酸鹽緩沖溶液，混合物用軟化水加至2500ml。對單位劑量形式的制備來說，將每2.5ml混合物裝入玻璃安瓿，使其中每支含5mg活性成分。
實施例E吸入懸浮液，含揮發(fā)劑，形成固體氣霧劑，含0.1重量％活性成分組成重量％活性成分，微粉化 0.1脫水山梨糖醇三油酸酯 0.5揮發(fā)劑A(三氯三氟乙烷) 4.4揮發(fā)劑B(二氯二氟甲烷和15.01,2-二氯四氟乙烷) 80.0在排除水分的條件下，利用常規(guī)的勻化器將活性成分懸浮在三氯三氟乙烷中，加入脫水山梨糖醇三油酸酯，然后將該懸浮液導入裝有計量閥的氣霧劑容器中。將容器密封，在壓力下裝填揮發(fā)劑B。
權(quán)利要求
1．一種式Ⅰ化合物
其中R為苯基，該苯基是未取代的或者是被1、2或3個取代基取代的，取代基選自鹵素、低級烷基、三氟甲基、羥基和低級烷氧基，R1為氫或低級烷基，R2為氫、低級烷基或苯基，該苯基是未取代的或者是被1、2或3個取代基取代的，取代基選自鹵素、低級烷基、三氟甲基、羥基和低級烷氧基，R3為苯基，該苯基是未取代的或者是被1、2或3個取代基取代的，取代基選自鹵素、低級烷基、三氟甲基、羥基和低級烷氧基；或者是萘基、1H-吲哚-3-基或1-低級烷基-吲哚-3-基，R4’和R4’’彼此獨立為氫或低級烷基，R4’和R4’’基團中至少一個為氫，和R5為C3-C8環(huán)烷基、D-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基或L-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基；或其鹽。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中R為苯基、3,5-雙三氟甲基苯基或3,4,5-三甲氧基苯基，R1為氫或低級烷基，R2為氫或苯基，R3為苯基、鹵代苯基、二鹵代苯基、三鹵代苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-低級烷基-吲哚-3-基，R4’和R4”彼此獨立為氫或低級烷基，R4’和R4”基團中至少一個為氫，和R5為C5-C7環(huán)烷基、D-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基或L-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基；或其鹽。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中R為苯基、3,5-雙三氟甲基苯基或3,4,5-三甲氧基苯基，R1為氫或低級烷基，R2為氫或苯基，R3為苯基、鹵代苯基、二鹵代苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-低級烷基-吲哚-3-基，R4’和R4”彼此獨立為氫或低級烷基，R4’和R4”基團中至少一個為氫，和R5為C5-C7環(huán)烷基、D-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基或L-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基；或其鹽。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中R為3,5-雙三氟甲基苯基，R1為氫、甲基或乙基，R2為氫或苯基，R3為苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3,4,5-三氟苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，R4’和R4”彼此獨立為氫或甲基，R4’和R4”基團中至少一個為氫，和R5為環(huán)己基、D-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基或L-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基；或其藥學上可接受的鹽。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中R為3,5-雙三氟甲基苯基，R1為氫、甲基或乙基，R2為氫或苯基，R3為苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，R4’和R4”彼此獨立為氫或甲基，R4’和R4”基團中至少一個為氫，和R5為環(huán)己基、D-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基或L-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基；或其藥學上可接受的鹽。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中R為3,5-雙三氟甲基苯基，R1為氫或甲基；R2為氫或苯基，R3為苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，R4’和R4”為氫，和R5為環(huán)己基、D-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基或L-氮雜環(huán)庚-2-酮-3-基；及其藥學上可接受的鹽。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-5雙三氟甲基苯甲?；?氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(4-氯芐基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的(4R)-[N’-甲基-N’-(3,5-雙三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(3,4-二氯芐基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己內(nèi)酰胺-3-基]酰胺。
11．一種藥物組合物，該組合物包含一種根據(jù)權(quán)利要求1至10任意一項的化合物和至少一種藥學上可接受的載體。
12．根據(jù)權(quán)利要求1至10任意一項的化合物，該化合物用于動物或人體的治療方法。
13．根據(jù)權(quán)利要求1至10任意一項的化合物，該化合物用于治療對NK1受體和/或NK2受體的拮抗作用有應(yīng)答的疾病。
14．根據(jù)權(quán)利要求1至10任意一項的化合物在藥物組合物制備中的用途，該藥物組合物用于治療對NK1受體和/或NK2受體的拮抗作用有應(yīng)答的疾病。
15．一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物的方法，該方法包括(A)將式Ⅱ化合物
用羧酸R-C(=O)-OH或其反應(yīng)性衍生物進行N-?；饔茫?B)使式Ⅲ羧酸
或其反應(yīng)性衍生物與C3-C8環(huán)烷基胺或者D(+)-或L(-)-3-氨基-ε-己內(nèi)酰胺進行縮合反應(yīng)，或(C)作為最后一步，用Wittig反應(yīng)或其變型，例如Wittig-Horner反應(yīng)合成雙鍵；以及如果需要的話，將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為一種不同的式Ⅰ化合物，和/或如果需要的話，將所得的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物或一種不同的鹽，和/或如果需要的話，將所得具有成鹽性質(zhì)的游離式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為一種鹽，和/或如果需要的話，將所得立體異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物分離為個別的立體異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體。
全文摘要
式Ⅰ化合物，其中R、R
文檔編號C07D209/24GK1233238SQ97198633
公開日1999年10月27日 申請日期1997年8月13日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月22日
發(fā)明者M·格斯帕徹, A·馮斯普里徹, R·馬, S·羅格, S·斯圖茲 申請人:諾瓦提斯公司