本發(fā)明涉及一種合成吲哚衍生物的方法，屬于有機合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

吲哚是大量天然產(chǎn)物和化學(xué)藥物中的重要母核，吲哚衍生物在材料化學(xué)中也有廣泛應(yīng)用。目前吲哚類化合物主要有以下幾種代表性的合成方法：(1)fischer合成法，即苯肼衍生物和酮類化合物在路易斯酸的催化和加熱條件下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成吲哚衍生物(chem.rev.，1969，69，227)；(2)madelung合成法，即n-甲?；徏谆桨费苌镌诟邷?、強堿條件下發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)得到吲哚衍生物(chem.rev.，2006，106，2875)；(3)l-b合成法，即2-硝基甲苯衍生物和n，n-二甲基甲酰胺二甲縮醛發(fā)生縮合反應(yīng)得到2-硝基二甲基胺基苯乙烯，再用鈀碳還原縮合生成吲哚環(huán)(chem.rev.，2015，115，151)；(4)2-異氰基苯乙烯衍生物在三丁基氫化錫/偶氮二異丁腈引發(fā)下與烯烴發(fā)生分子內(nèi)自由基環(huán)化反應(yīng)，生成吲哚衍生物(j.am.chem.soc.，1994，116，3127)；(5)炔烴和2-鹵代苯胺衍生物在過渡金屬催化下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，得到吲哚衍生物(org.lett.，2004，6，4129)。上述方法存在著底物范圍窄、官能團耐受性差、使用不穩(wěn)定的格氏試劑和鋰試劑、需要嚴格的無水無氧操作、需要使用過渡金屬催化劑等缺點。由于吲哚衍生物結(jié)構(gòu)的多樣性，高效合成吲哚化合物的新方法具有重要的工業(yè)應(yīng)用價值。

本發(fā)明提供一種合成吲哚衍生物的新方法。該方法采用2-亞胺基二苯基甲醇或者芳基并二氫噁嗪為原料，在氮氣保護下，加入一種堿，在溶劑中加熱，即可以良好的收率得到取代的吲哚衍生物。該方法操作簡便、反應(yīng)產(chǎn)率高、反應(yīng)中無需使用過渡金屬催化劑，對于吲哚化合物的工業(yè)制備具有很高的應(yīng)用價值。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種合成吲哚衍生物的方法。

具體的技術(shù)方案如下：

一種式(i)所示的吲哚化合物的合成方法，其特征在于，采用式(ii)所示的2-亞胺基二芳基甲醇或者式(iii)所示的芳基并二氫噁嗪為原料，其中式(ii)與式(iii)為互變異構(gòu)體，在氮氣保護下，加入一種堿，在溶劑中加熱，得到式(i)所示的吲哚化合物；所述的堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鉀、甲醇鈉、碳酸鉀；所述的溶劑為n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、2-甲基四氫呋喃；所述的式(i)、式(ii)和式(iii)結(jié) 構(gòu)的化合物如下：

其中：

r¹，r²可以相同也可以不同，代表c1～c6烷基、環(huán)烷基、乙烯基、苯基、取代苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并呋喃基；其中取代苯基可以是單取代苯基也可以是多取代苯基，取代苯基中的取代基可以是甲基、乙基、c3～c6烷基及環(huán)烷基、氟、氯、溴、甲氧基、硝基、三氟甲基、腈基、酰胺基。

r³代表苯環(huán)上的單取代或多取代，取代基為氫、甲基、乙基、c3～c6烷基及環(huán)烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、腈基。

優(yōu)選地，所述的堿為叔丁醇鉀。

優(yōu)選地，所述的堿相對于式(ii)所示的2-亞胺基二苯基甲醇或式(iii)所示的芳基并二氫噁嗪的用量的摩爾比為1∶1～5∶1。

優(yōu)選地，所述方法采用的溶劑為n，n-二甲基甲酰胺。

優(yōu)選地，所述方法采用的反應(yīng)溫度為40～140℃。

優(yōu)選地，所述方法采用的反應(yīng)時間為0.5～12小時。

本發(fā)明所述的合成吲哚衍生物的方法，具有操作簡便、反應(yīng)產(chǎn)率高、反應(yīng)中無需使用過渡金屬催化劑的優(yōu)點，對于吲哚衍生物的工業(yè)制備具有很高的實用價值。

具體實施方式

以下結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的闡述，但這些實施例不是對本發(fā)明的限制。

實施例1

在100ml圓底燒瓶中，加入叔丁醇鉀(1.1g，10.0mmol)，ii-a與iii-a的混合物(1.3g，4.0mmol)，n，n-二甲基甲酰胺(40.0ml)，在120℃下反應(yīng)1小時。反應(yīng)完后加入二氯甲烷(50ml)和水(50ml)，分離出有機相，減壓除去溶劑，殘余物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑為洗脫劑，通過硅膠柱層析分離純化得到i-a(0.98g，3.28mmol，收率82％)；¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.12(s，1h)，7.66(d，j＝7.9hz，1h)，7.45-7.41(m，2h)，7.39-7.31(m，5h)，7.26(td，j＝6.6，1.4hz，1h)，7.23-7.18(m，1h)，7.15-7.11(m，1h)，6.87-6.81(m，2h)，3.79(s，3h)；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ159.3，135.8，135.3，134.2，130.2，129.5，128.9，128.5，126.1，125.2，122.4，120.4，119.5，114.2，110.8，55.3；hrms(esi)c21h18no[m+h]⁺的理論計算值為：300.1388，實測值為：300.1385。

實施例2

采用與實施例1相同的方法，增加叔丁醇鉀的用量(1.8g，16.0mmol)，得到i-a(0.51g，1.72mmol，收率43％)。

實施例3

采用與實施例1相同的方法，以叔丁醇鈉(0.96g，10.0mmol)替代叔丁醇鉀，得到i-a(0.23g，0.76mmol，收率19％)。

實施例4

采用與實施例1相同的方法，以2-甲基四氫呋喃替代n，n-二甲基甲酰胺為溶劑，得到i-a(0.47g，1.56mmol，收率39％)。

實施例5

采用與實施例1相同的方法，將反應(yīng)溫度降至60℃，得到i-a(0.52g，1.72mmol，收率43％)。

實施例6

在100ml圓底燒瓶中，加入叔丁醇鉀(1.1g，10.0mmol)，ii-b與iii-b的混合物(1.4g，4.0mmol)，n，n-二甲基甲酰胺(40.0ml)，在120℃下反應(yīng)1小時。反應(yīng)完將混合物倒至冰水(100ml)中并劇烈攪拌5分鐘，把析出固體過濾并將固體用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑重結(jié)晶得到i-b(1.2g，3.72mmol，收率93％)；¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.28(s，1h)，7.92(s，1h)，7.80-7.73(m，2h)，7.73-7.68(m，2h)，7.47-7.40(m，6h)，7.38-7.33(m，2h)，7.30-7.23(m，2h)，7.16(t，j＝7.6hz，1h)；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ136.2，135.1，134.1，133.5，132.7，130.4，130.3，128.9，128.7，128.6，128.6，128.2，128.1，128.0，127.8，126.7，126.6，126.5，126.5，126.4，126.4，122.9，120.6，119.8，115.6，111.0；hrms(esi)c24h18n[m+h]⁺的理論計算值為： 320.1439，實測值為：320.1446。

實施例7

采用與實施例6相同的方法，以ii-c與iii-c的混合物(1.4g，4.0mmol)為反應(yīng)原料，得到i-c(0.91g，2.72mmol，收率68％)；¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.26(s，1h)，7.92(s，1h)，7.81-7.74(m，2h)，7.73-7.67(m，2h)，7.48-7.39(m，4h)，7.35(d，j＝7.7hz，2h)，7.24(t，j＝7.3hz，1h)，7.20-7.11(m，3h)，2.38(s，3h)；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ136.1，135.9，133.9，133.5，132.7，132.0，130.5，130.1，129.3，129.0，128.2，128.1，127.8，126.5，126.5，126.5，126.3，122.8，120.4，119.9，115.5，110.9，21.3；hrms(esi)c25h20n[m+h]⁺的理論計算值為：334.1596，實測值為：334.1579。

實施例8

采用與實施例6相同的方法，以ii-d與iii-d的混合物(1.4g，4.0mmol)為反應(yīng)原料，得到i-d(1.2g，3.56mmol，收率89％)；¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.45(s，1h)，7.88(s，1h)，7.80-7.73(m，2h)，7.69(d，j＝8.7hz，1h)，7.50-7.43(m，4h)，7.35-7.28(m，4h)，7.23(d，j＝8.1hz，1h)，7.15(td，j＝7.8，4.8hz，1h)，6.81(dd，j＝11.3，7.8hz，1h)；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ157.2(d，¹jcf＝249.5hz)，138.5(d，³jcf＝10.2hz)，134.8，134.5，133.4，132.7，131.1，129.8，128.2，128.1，128.0，127.8，126.9，126.6，126.5，126.5，126.3，123.1(d，⁴jcf＝8.0hz)，117.4(d，²jcf＝17.5hz)，113.8，107.1，106.0，105.8；¹⁹fnmr(376mhz，cdcl3)：δ-118.7；hrms(esi)c24h15nf[m-h]^-的理論計算值為：336.1189，實測值為：336.1191。

實施例9

采用與實施例6相同的方法，以ii-e與iii-e的混合物(1.4g，4.0mmol)為反應(yīng)原料，得到i-e(0.68g，2.12mmol，收率53％)；¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.00(s，1h)，7.95-7.86(m，5h)，7.62(dd，j＝8.5，1.4hz，1h)，7.56-7.49(m，2h)，7.38(d，j＝8.0hz，1h)，7.19(t，j＝7.3hz，1h)，7.12(t，j＝7.7hz，1h)，3.04(tt，j＝12.2，3.4hz，1h)，2.15-2.05(m，2h)，1.94-1.82(m，4h)，1.79-1.73(m，1h)，1.42-1.32(m，3h)；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ136.5，133.7，133.4，132.7，131.2，128.3，128.1，127.8，127.8，127.5，126.8，126.6，126.3，121.9，121.2，119.3，119.2，111.1，36.6，33.2，27.1，26.4；hrms(esi)c24h24n[m+h]⁺的理論計算值為：326.1909，實測值為：326.1906。

實施例10

采用與實施例6相同的方法，以ii-f與iii-f的混合物(1.5g，4.0mmol)為反應(yīng)原料，得到i-f(1.2g，3.2mmol，收率80％)；¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.92(s，1h)，7.65(d，j＝8.0hz，1h)，7.48(d，j＝8.2hz，1h)，7.45-7.33(m，8h)，7.33-7.22(m，3h)，7.15(t，j＝7.4hz，1h)，3.67(t，j＝7.0hz，2h)，3.45(t，j＝6.6hz，2h)，2.00-1.84(m，4h)；¹³cnmr(100mhz，dmso)：δ167.7，136.2，135.8，135.0，133.7，133.1，129.8，128.7，128.0，127.6，127.3，126.3，122.3，119.8，118.7，114.0，111.5，48.8，45.9，26.0，23.9，hrms(esi)c25h23n2o[m+h]⁺的理論計算值為：367.1810，實測值為：367.1809。

實施例11

采用與實施例6相同的方法，以ii-g與iii-g的混合物(1.5g，4.0mmol)為反應(yīng)原 料，得到i-g(1.1g，3.04mmol，收率76％)；¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.34(s，1h)，7.64(d，j＝8.0hz，1h)，7.49-7.33(m，5h)，7.32-7.20(m，2h)，7.15(t，j＝7.6hz，1h)，6.62(s，2h)，3.87(s，3h)，3.66(s，6h)；¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ153.3，137.7，135.8，135.2，134.0，130.4，128.9，128.5，128.0，127.3，126.4，122.7，120.5，119.6，115.2，110.9，105.3，104.9，61.0，55.9；hrms(esi)c23h20no3[m-h]^-的理論計算值為：358.1443，實測值為：358.1447。