本發(fā)明屬于甾體激素藥物制備工藝，具體是指甲基潑尼松的制備方法。

背景技術(shù)：

甲基潑尼松(分子式C22H30O5)，化學(xué)名為16b甲基-17a，21-二羥基-孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮，是一種第二代甾體糖皮質(zhì)激素藥物，在臨床上主要用于原發(fā)及繼發(fā)性腎上皮質(zhì)功能減退、腦水腫、風(fēng)濕病、急性支氣管炎、皮膚病、紅斑狼瘡、腫瘤化療引起的惡心、嘔吐等疾病的治療，副作用低，效果好，市場(chǎng)前景廣闊。甲基潑尼松的傳統(tǒng)生產(chǎn)方法，是從薯蕷植物中提取薯蕷皂素，經(jīng)六步化學(xué)反應(yīng)，兩步微生物發(fā)酵獲得的重要激素藥物中間體—霉菌脫氫物(簡(jiǎn)稱霉脫)為原料，經(jīng)11位氧化、20位縮酮保護(hù)、16,17位格氏化、脫保護(hù)等四步反應(yīng)，制得關(guān)鍵中間體P4；P4經(jīng)上碘、置換兩步反應(yīng)制得甲基潑尼松，其工藝路線見附圖1。該方法合成路線長(zhǎng)，合成總收率低，而且其中薯蕷皂素的提取及其后多步合成化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生廢水較多，且不易處理，易污染環(huán)境。更重要的是，隨著野生薯蕷植物資源日益枯竭，而人工種植薯蕷植物，也因人工、化肥等種植成本的日益上升，導(dǎo)致皂素、霉脫的生產(chǎn)成本成倍增長(zhǎng)，致使生產(chǎn)成本與市場(chǎng)價(jià)格大幅增長(zhǎng)，對(duì)甲基潑尼松藥物的全球市場(chǎng)產(chǎn)生了重大影響。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是簡(jiǎn)化甲基潑尼松生產(chǎn)工藝，提供一種四步反應(yīng)合成甲基潑尼松的制備方法，提高合成總收率，降低生產(chǎn)成本，解決甲基潑尼松傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝中原料貴、污水處理難、工藝操作復(fù)雜，生產(chǎn)成本高等技術(shù)問題。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：甲基潑尼松的制備方法，采用由4-雄烯二酮(簡(jiǎn)稱4AD)制備的16(17)a-環(huán)氧潑尼松為原料，經(jīng)下列反應(yīng)合成甲基潑尼松：

A、合成縮酮物，將16(17)a-環(huán)氧潑尼松(簡(jiǎn)稱環(huán)氧物)在有機(jī)溶劑中與乙二醇酸催化反應(yīng)得縮酮物：20-縮酮基-16a(17)-環(huán)氧潑尼松；

B、合成硅醚物，將上述縮酮物在有機(jī)溶劑中與三甲基氯硅烷堿催化反應(yīng)，得硅醚物：21-甲硅醚基-20-縮酮基-16a(17)-環(huán)氧潑尼松；

C、合成甲基潑尼松，將硅醚物在有機(jī)溶劑中與甲基鹵化鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)，所得格氏物在強(qiáng)酸中水解制得甲基潑尼松。

進(jìn)一步地，甲基潑尼松制備方法的具體操作步驟如下：

A、合成縮酮物：將16a(17)-環(huán)氧潑尼松(簡(jiǎn)稱環(huán)氧物)溶解于有機(jī)溶劑中，于10-50℃下加入乙二醇與原甲酸三乙酯，強(qiáng)酸催化下反應(yīng)16～18小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，加堿中和，回收有機(jī)溶劑，然后以乙醇水溶液結(jié)晶，干燥得縮酮物：20-縮酮基-16a(17)-環(huán)氧潑尼松，HPLC含量97.0-98.5%，重量收率110-115%；

B、合成硅醚物：將上述縮酮物溶入有機(jī)溶劑中，加入三甲基氯硅烷，攪拌，再加入堿催化劑，保溫于10～50℃反應(yīng)6-8小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，加入適量的酸調(diào)pH6.5-7.5，減壓濃縮回收90%有機(jī)溶劑，然后降溫水析，離心，濾液減壓回收有機(jī)溶劑后排入廢水處理池，濾餅干燥，得硅醚物粗品，HPLC含量96.0-98.5%，重量收率110-115%；粗品經(jīng)C4以下低碳醇重結(jié)晶，得硅醚物精品，HPLC含量99.0%以上，精制重量收率85-90%，本步重量總收率100-105%；

C、合成甲基潑尼松：將上述硅醚物溶入有機(jī)溶劑中，保溫于45-65℃下，慢慢滴加甲基鹵化鎂的四氫呋喃溶液，約0.5-1.0小時(shí)內(nèi)加完，加完后再在45-65℃下保溫反應(yīng)3-4小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，降溫至25-30℃，慢慢滴加6N濃酸，約0.5-1.0小時(shí)內(nèi)滴完，然后再保溫于45-65℃繼續(xù)水解反應(yīng)4-5小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，加入10%燒堿溶液中和至溶液的pH6.5-7.5，減壓濃縮回收90-95%的有機(jī)溶劑后，冷卻降溫至10-25度，加入相當(dāng)所投硅醚物二倍的自來水，攪拌析晶1.5-2.5小時(shí)，離心，濾液排入廢水處理池，濾餅洗滌干燥，得甲基潑尼松粗品，HPLC含量98.0-99.0%，重量收率80-85%；粗品經(jīng)C4以下低碳醇重結(jié)晶，得甲基潑尼松精品，HPLC含量99.0%以上，精制重量收率85-90%，本步重量總收率70-75%；三步合成甲基潑尼松的總收率80-85%。

前述縮酮物合成中所述有機(jī)溶劑包括：甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇、C4以下低碳醇等，最好是乙二醇，與反應(yīng)試劑一樣，便于后處理；反應(yīng)溫度是10-50℃，最好是20-25℃；反應(yīng)酸催化劑包括無機(jī)強(qiáng)酸如硫酸、鹽酸或有機(jī)強(qiáng)酸如對(duì)甲苯磺酸等，最好是對(duì)甲苯磺酸，反應(yīng)物間的重量配比是：環(huán)氧物：乙二醇：原甲酸三乙酯：酸=1g：0.3～0.5g：0.6-0.9g：0.01-0.05g；最好為1g：0.4g:0.8g:0.02g；反應(yīng)物與溶劑間的配比是：環(huán)氧物：有機(jī)溶劑=1g：1~5ml，最好是1g：1.5ml。

前述硅醚物合成中所述有機(jī)溶劑包括：甲苯、二氯甲烷、氯仿、DMF、四氫呋喃、DMSO、二氧六環(huán)、、C4以下低碳醇等，最好是二氯甲烷；堿催化劑包括：無機(jī)堿的碳酸氫鈉、碳酸鈉等，或有機(jī)堿的吡啶、三乙胺、乙二胺等，最好是乙二胺；反應(yīng)溫度是10-50℃，最好是20-30℃；反應(yīng)物間的重量配比是，縮酮物：三甲基氯硅烷：堿催化劑=1g：0.6～1.2ml：0.2～0.4g，最好是1g：0.8ml：0.3g；反應(yīng)物與溶劑間的配比是，縮酮物：有機(jī)溶劑=1g：3~6ml，最好是1g：4ml。

前述甲基潑尼松合成中所述有機(jī)溶劑包括：甲苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)等，最好是四氫呋喃，與反應(yīng)試劑一樣，便于后處理；格氏試劑可以是甲基氯化鎂、甲基溴化鎂、甲基碘化鎂等，濃度是2M；格氏反應(yīng)與水解反應(yīng)溫度是45-65℃，最好是55-60℃；水解反應(yīng)的酸催化劑包括無機(jī)強(qiáng)酸如硫酸、鹽酸或有機(jī)強(qiáng)酸如對(duì)甲苯磺酸等，最好是鹽酸；反應(yīng)物間的重量配比是：硅醚物：格氏試劑=1g：4～6ml，最好為1g：5ml；反應(yīng)物與溶劑間的配比是,硅醚物：有機(jī)溶劑=1g：3~5ml，最好是1g：4ml；水解反應(yīng)所需酸的配比是，硅醚物：酸=1g：2-4ml，最好是1g：3ml 。

本發(fā)明的積極效果是：以4AD制備的16(17)a-環(huán)氧潑尼松為原料，只經(jīng)三步反應(yīng)合成甲基潑尼松，相對(duì)于薯蕷皂素加工獲得的霉脫物作原料的傳統(tǒng)方法，本發(fā)明具有原料來源廣泛，工藝經(jīng)濟(jì)環(huán)保，生產(chǎn)操作簡(jiǎn)便，合成路線短，產(chǎn)品收率高等諸多優(yōu)點(diǎn)；以本法生產(chǎn)甲基潑尼松，生產(chǎn)成本比傳統(tǒng)方法降低30-40%；生產(chǎn)中使用的溶劑可回收循環(huán)利用，易實(shí)施工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1是傳統(tǒng)方法合成甲基潑尼松工藝路線圖；

圖2是本發(fā)明合成甲基潑尼松工藝路線圖。

具體實(shí)施方式

為了更方便地說明本發(fā)明的要點(diǎn)與精神，下面舉例予以說明：

實(shí)施例一

A：縮酮物的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入,100g 16(17)a-環(huán)氧潑尼松、150ml乙二醇、80ml原甲酸三乙酯，2g對(duì)甲苯磺酸，保溫于20-25℃攪拌反應(yīng)16～18小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，加入2ml三乙胺中和至pH約7，然后，減壓濃縮回收90%的溶劑，冷卻，加入500ml自來水，攪拌析晶60-90分鐘后，離心，洗滌，甩濾，濾液和洗液排放至廢水處理池，濾餅直接以20%乙醇水溶液重結(jié)晶，干燥得縮酮物：20-縮酮基-16a(17)-環(huán)氧潑尼松112g，HPLC含量98.0%，重量收率112%。

B：硅醚物的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入100g 縮酮物，400ml二氯甲烷、80ml三甲基氯硅烷，在常溫?cái)嚢柘录尤?0g 乙二胺，保溫于20-30℃攪拌反應(yīng)6-8小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，慢慢滴加20g的醋酸調(diào)pH6.5-7.5，減壓濃縮回收90%有機(jī)溶劑，然后降溫至10-15度，加入500ml純凈水，攪拌析晶2-3小時(shí)，離心洗滌，洗液和濾液減壓回收有機(jī)溶劑后排入廢水處理池，濾餅70℃以下烘干，得硅醚物粗品115g，HPLC含量96.0-98.5%，重量收率115%；粗品用50%乙醇水溶液重結(jié)晶，得硅醚物精品102g，HPLC含量99.3%，本步重量總收率102%。

C、甲基潑尼松的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入100g硅醚物，400ml四氫呋喃，在常溫下攪拌使其溶劑，另在一個(gè)反應(yīng)瓶中制備2M甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液備用。然后將上述硅醚物溶液升溫至50-55℃，慢慢滴加500ml的甲基鹵化鎂的四氫呋喃溶液，約0.5-1.0小時(shí)內(nèi)加完，加完后再在50-55度下保溫反應(yīng)3-4小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，降溫至25-30度，慢慢滴加300ml 6N濃鹽酸，約0.5-1.0小時(shí)內(nèi)滴完，然后再保溫于50-55度繼續(xù)水解反應(yīng)4-5小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，加入150ml 20%燒堿溶液中和至溶液的PH6.5-7.5，減壓濃縮回收90-95%的有機(jī)溶劑后，冷卻降溫至10-25℃，加入200ml自來水，攪拌析晶1.5-2.5小時(shí)，離心，洗滌，洗液和濾液排入廢水處理池，濾餅80度干燥，得甲基潑尼松粗品82g，HPLC含量98.0-99.0%，重量收率82%；粗品用50%的乙醇水溶液重結(jié)晶，得甲基潑尼松精品72.5g，熔點(diǎn)232-235℃，HPLC含量99.5%，本步重量收率72.5%。

實(shí)施例二

A：縮酮物的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入,100g 16(17)a-環(huán)氧潑尼松、400ml二氯甲烷、40ml乙二醇、80ml原甲酸三乙酯，2g對(duì)甲苯磺酸，保溫于20-25℃攪拌反應(yīng)16～18小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，加入2ml三乙胺中和至pH約7，然后，減壓濃縮回收90%的溶劑，冷卻，加入500ml自來水，攪拌析晶60-90分鐘后，離心，洗滌，甩濾，濾液和洗液排放至廢水處理池，濾餅直接以20%乙醇水溶液重結(jié)晶，干燥得縮酮物：20-縮酮基-16a(17)-環(huán)氧潑尼松110g，HPLC含量98.5%，重量收率110%。

B：硅醚物的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入100g 縮酮物，400ml三氯甲烷、80ml三甲基氯硅烷，在常溫?cái)嚢柘录尤?0g 乙二胺，保溫于20-30℃攪拌反應(yīng)6-8小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，慢慢滴加20g的醋酸調(diào)pH6.5-7.5，減壓濃縮回收90%有機(jī)溶劑，然后降溫至10-15℃，加入500ml純凈水，攪拌析晶2-3小時(shí)，離心洗滌，洗液和濾液減壓回收有機(jī)溶劑后排入廢水處理池，濾餅70℃以下烘干，得硅醚物粗品112g，HPLC含量97.5%，重量收率112%；粗品用50%乙醇水溶液重結(jié)晶，得硅醚物精品100.5g，HPLC含量99.4%，本步重量總收率100.5%。

C、甲基潑尼松的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入100g硅醚物 ，400ml甲苯，在常溫下攪拌使其溶劑，另在一個(gè)反應(yīng)瓶中制備2M甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液備用。然后將上述硅醚物溶液升溫至50-55℃，慢慢滴加500ml的甲基鹵化鎂的四氫呋喃溶液，約0.5-1.0小時(shí)內(nèi)加完，加完后再在50-55度下保溫反應(yīng)3-4小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，降溫至25-30℃，慢慢滴加300ml 6N硫酸，約0.5-1.0小時(shí)內(nèi)滴完，然后再保溫于50-55度繼續(xù)水解反應(yīng)4-5小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，加入150ml 40%燒堿溶液中和至溶液的PH6.5-7.5，減壓濃縮回收90-95%的有機(jī)溶劑后，冷卻降溫至10-25℃，加入200ml自來水，攪拌析晶1.5-2.5小時(shí)，離心，洗滌，洗液和濾液排入廢水處理池，濾餅80℃干燥，得甲基潑尼松粗品80g，HPLC含量98.5%，重量收率82%；粗品用50%的乙醇水溶液重結(jié)晶，得甲基潑尼松精品71.5g，熔點(diǎn)228.5-235.5℃，HPLC含量99.4%，本步重量收率71.5%。

實(shí)施例三

A：縮酮物的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入,100g 16(17)a-環(huán)氧潑尼松、400ml甲苯，40ml乙二醇、80ml原甲酸三乙酯，2g對(duì)甲苯磺酸，保溫于20-25℃攪拌反應(yīng)16～18小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，加入2ml三乙胺中和至PH約7，然后，減壓濃縮回收90%的溶劑，冷卻，加入500ml自來水，攪拌析晶60-90分鐘后，離心，洗滌，甩濾，濾液和洗液排放至廢水處理池，濾餅直接以20%乙醇水溶液重結(jié)晶，干燥得縮酮物：20-縮酮基-16a(17)-環(huán)氧潑尼松110.6g，HPLC含量97.5%，重量收率110.6%。

B：硅醚物的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入100g 縮酮物，400ml二氯甲烷、80ml三甲基氯硅烷，在常溫?cái)嚢柘录尤?0g 吡啶，保溫于20-30℃攪拌反應(yīng)6-8小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，慢慢滴加20g的醋酸調(diào)pH6.5-7.5，減壓濃縮回收90%有機(jī)溶劑，然后降溫至10-15℃，加入500ml純凈水，攪拌析晶2-3小時(shí)，離心洗滌，洗液和濾液減壓回收有機(jī)溶劑后排入廢水處理池，濾餅70℃以下烘干，得硅醚物粗品105g，HPLC含量97.5%，重量收率105%；粗品用50%乙醇水溶液重結(jié)晶，得硅醚物精品99.2g，HPLC含量99.2%，本步重量總收率99.2%。

C、甲基潑尼松的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入100g硅醚物 ，400ml四氫呋喃，在常溫下攪拌使其溶劑，另在一個(gè)反應(yīng)瓶中制備2M甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液備用。然后將上述硅醚物溶液升溫至50-55度，慢慢滴加500ml的甲基鹵化鎂的四氫呋喃溶液，約0.5-1.0小時(shí)內(nèi)加完，加完后再在50-55℃下保溫反應(yīng)3-4小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，降溫至25-30度，慢慢滴加300ml 6N濃鹽酸，約0.5-1.0小時(shí)內(nèi)滴完，然后再保溫于50-55℃繼續(xù)水解反應(yīng)4-5小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，加入150ml 20%燒堿溶液中和至溶液的pH6.5-7.5，減壓濃縮回收90-95%的有機(jī)溶劑后，冷卻降溫至10-25度，加入200ml自來水，攪拌析晶1.5-2.5小時(shí)，離心，洗滌，洗液和濾液排入廢水處理池，濾餅80度干燥，得甲基潑尼松粗品80.6g，HPLC含量98.0%，重量收率80.6%；粗品用50%的乙醇水溶液重結(jié)晶，得甲基潑尼松精品70.8g，熔點(diǎn)：229.5-232.5度，HPLC含量99.4%，本步重量收率70.8%。