本申請是申請日為2012年7月6日、申請?zhí)枮?01280034030.3、發(fā)明名稱“用于制備氟替卡松丙酸酯形式1的方法”的專利申請的分案申請。本發(fā)明涉及用于制備作為具有可控粒度且適于微粉化的晶形1多晶型物的氟替卡松丙酸酯的新型結(jié)晶方法。氟替卡松丙酸酯是作為有效抗炎劑的皮質(zhì)類固醇，并且其以晶形1用于治療鼻炎、濕疹、銀屑病、哮喘和copd。其具有化學(xué)名稱s-(氟甲基)-6α,9-二氟-11β-17-二羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸酯，17-丙酸酯和下列化學(xué)結(jié)構(gòu)已在文獻中描述了數(shù)種用于制備氟替卡松丙酸酯(特別是以其穩(wěn)定的晶形1)的方法。例如，wo00/38811公開了在超聲輻射的存在情況下通過使溶解于丙酮中的氟替卡松丙酸酯與水混合而使其結(jié)晶。wo01/32125公開了通過使氟替卡松丙酸酯在丙酮中的溶液流和作為抗溶劑(anti-solvent)的水流切線地進入具有軸向出口的圓柱形混合室以使所述流通過形成渦旋而緊密地混合，從而使氟替卡松丙酸酯結(jié)晶。但是，這些方法不容易成規(guī)模并且使用復(fù)雜裝置和技術(shù)(諸如使用超聲)。也已提議了其它更簡單的結(jié)晶方法。例如，所謂的氟替卡松丙酸酯晶形1可通過將在例如gb2088877中獲得的粗產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯中然后重結(jié)晶而獲得。可選地，wo03/066653已描述了用于制備作為結(jié)晶多晶型物1的氟替卡松丙酸酯的方法，通過使氟替卡松丙酸酯在非溶劑化有機液體溶劑諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯或戊酮中的溶液與非溶劑化有機液體抗溶劑諸如甲苯、異辛烷或己烷混合，由此使作為晶形1的氟替卡松丙酸酯從溶液結(jié)晶出來。但是，已發(fā)現(xiàn)這些結(jié)晶方法就氟替卡松丙酸酯的輸出粒度分布而言不提供控制和靈活性。與大多數(shù)意欲遞送至肺的藥物類似，氟替卡松丙酸酯通常在配制之前經(jīng)受微粉化以實現(xiàn)適當(dāng)大小的可吸入顆粒的生成。但是，根據(jù)文獻熟知的是，遷入材料粒度與微粉化產(chǎn)物大小之間存在聯(lián)系，因此精確地控制進料至微粉化機(microniser)的材料的粒度是非常重要的，以確保藥物可靠有效地遞送至肺。本發(fā)明代表上文提及的問題的解決方案。本發(fā)明確實涉及用于制備晶形1的氟替卡松丙酸酯的新結(jié)晶方法，該方法可成規(guī)模、可重現(xiàn)且不涉及復(fù)雜裝置。根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶方法通過溶劑組成的變化也能實現(xiàn)更靈活更精確的產(chǎn)物粒度分布控制。最后，與傳統(tǒng)抗溶劑結(jié)晶相比，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶方法顯示出產(chǎn)物在微粉化室中的損失更低。本發(fā)明因此涉及用于制備為晶形1的氟替卡松丙酸酯的方法，其包括下述步驟：使氟替卡松丙酸酯溶解于丙酮中或丙酮和水的混合物中，然后將該溶液添加至水或至水和丙酮的混合物中，從而使氟替卡松丙酸酯以晶形1從溶液中結(jié)晶出來。根據(jù)本發(fā)明，向其添加氟替卡松丙酸酯溶液的水或水/丙酮混合物也可分別被稱為“非溶劑”或“非溶劑化混合物”。根據(jù)一實施方案，將氟替卡松丙酸酯溶解于含有0至10％水的丙酮中，并且將所得到的溶液添加至含有0至35％丙酮的水中。優(yōu)選地，將氟替卡松丙酸酯溶解于丙酮中，且將所得到的溶液添加至含有0至30％丙酮的水中。根據(jù)另一個實施方案，通過將氟替卡松丙酸酯以每升溶劑30至50克的濃度溶解于丙酮或丙酮/水混合物中，制備溶液。優(yōu)選地，通過將氟替卡松丙酸酯以每升溶劑35至45克的濃度溶解于丙酮或丙酮/水混合物中，制備溶液。根據(jù)進一步的實施方案，將氟替卡松丙酸酯溶解于1體積的丙酮或丙酮/水混合物中，然后將該溶液添加至體積在0.65至1.35之間的水或水/丙酮混合物。優(yōu)選地，將1體積的氟替卡松丙酸酯溶液添加至體積在0.8至1.2之間的水或水/丙酮混合物。更優(yōu)選地，將1體積的丙酮/氟替卡松丙酸酯溶液添加至約1體積的水或水/丙酮混合物。根據(jù)另一個實施方案，在10℃至40℃之間的溫度進行添加。優(yōu)選地，在室溫進行添加。根據(jù)另一個實施方案，在10分鐘至6小時之間的期間內(nèi)進行添加。優(yōu)選地，在30分鐘至2小時之間的期間內(nèi)進行添加。更優(yōu)選地，在約1小時的期間內(nèi)進行添加。根據(jù)另一個實施方案，氟替卡松丙酸酯溶液的添加以脈沖等份形式經(jīng)由泵發(fā)生。在氟替卡松丙酸酯溶液添加至非溶劑或非溶劑化混合物期間及之后，發(fā)生氟替卡松丙酸酯的成核和生長。完成氟替卡松丙酸酯溶液至非溶劑或非溶劑化混合物的添加之后，在0至12小時之間的期間內(nèi)攪拌所形成的漿料，隨后過濾和干燥。優(yōu)選地，在1小時至10小時之間的期間內(nèi)攪拌漿料。更優(yōu)選地，在4小時至8小時之間的期間內(nèi)攪拌漿料。仍更優(yōu)選地，在約1小時期間內(nèi)攪拌漿料。根據(jù)本發(fā)明的方法之所以特別有利，是因為其允許所獲得的氟替卡松丙酸酯的物理性質(zhì)(特別是所獲得的顆粒的大小和形狀)具有良好的靈活性和控制。這在圖1中示例，圖1顯示當(dāng)使用本發(fā)明中所述的方法使氟替卡松丙酸酯結(jié)晶時，粒度對溶劑組成的依賴性。令人驚訝的是，已發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的特定反向抗溶劑結(jié)晶方法通過溶劑組成的變化允許具有不同粒度的氟替卡松丙酸酯結(jié)晶，并且遞送不顯示凝聚的氟替卡松丙酸酯顆粒，凝聚是常規(guī)抗溶劑結(jié)晶的典型特征，如由例如murnane等人在cryst.growthdes.2008,8,2753-2764中所述且如圖2中所示。除影響鼻內(nèi)和肺部藥物制劑的有效遞送之外，對氟替卡松丙酸酯物理性質(zhì)的控制也是重要的，因為這些性質(zhì)影響產(chǎn)物的堆密度、流動和下游加工特性。通常，根據(jù)本發(fā)明的方法產(chǎn)生長度5-200μm和寬度3-30μm的顆粒。通過根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的氟替卡松丙酸酯顆粒因此具有最適宜的設(shè)計，特別是用于微粉化且與乳糖配制成干粉以及用干粉吸入器(諸如在例如wo2005/002654中所述的裝置)施用?？捎杀疚乃龅慕Y(jié)晶方法獲得的氟替卡松丙酸酯的顆粒因此構(gòu)成本發(fā)明的另一目的。由根據(jù)本發(fā)明的方法得到的顆粒的其他和顯著優(yōu)點在于：與由常規(guī)抗溶劑方法獲得的微粉化輸入物相比較，由于噴射研磨室的產(chǎn)物損失較低，使得微粉化氟替卡松丙酸酯的產(chǎn)率增加。氟替卡松丙酸酯可根據(jù)文獻中已知的任何方法(諸如例如gb2088877中所述的方法)制備?？蛇x地，氟替卡松丙酸酯也可從多個供應(yīng)商例如hovione、sterling或newchem商購。從根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶方法獲得的氟替卡松丙酸酯的顆?？晌⒎刍煽煽卮笮∏遗c乳糖配制，以形成干粉摻合物。從根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的氟替卡松丙酸酯特別適合于微粉化且通過從干粉吸入器吸入而施用。通常，其以作為與乳糖的混合物的干粉形式施用。為此，由根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的氟替卡松丙酸酯的顆粒通過噴射研磨而微粉化，且隨后與乳糖摻混。根據(jù)本發(fā)明使用的乳糖可以是無水的或呈一水合物的形式。優(yōu)選地，使用α-乳糖一水合物。由此獲得的摻合物物然后適于填充到干粉吸入器中。劑量單位通過預(yù)填充膠囊、泡罩或袋形物或通過使用重量分析進料的給藥室的系統(tǒng)確定。根據(jù)本發(fā)明的單元通常被設(shè)置成施用含有50至500μg根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的氟替卡松丙酸酯的計量劑量或"噴霧量(puff)"?？?cè)談┝客ǔＴ?0μg至2mg的范圍內(nèi)，其可以以單劑量施用，或更通常作為一天內(nèi)的分開劑量施用。從根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的氟替卡松丙酸酯可單獨地或與一種或多種其它藥物聯(lián)合施用?？膳c氟替卡松丙酸酯聯(lián)合使用的其它治療劑的適宜實例包括但決不限于β2激動劑，優(yōu)選長效β2激動劑，以及m3毒蕈堿拮抗劑，優(yōu)選長效m3毒蕈堿拮抗劑。適合的β2激動劑的實例特別包括沙丁胺醇、特布他林、班布特羅、非諾特羅、沙美特羅、福莫特羅、妥布特羅及其鹽。優(yōu)選的，β2激動劑選自沙美特羅或福莫特羅及其鹽。更優(yōu)選的，β2激動劑是沙美特羅昔萘酸酯。適合的m3毒蕈堿拮抗劑的實例特別包括異丙托銨(pratropium)、氧托銨(oxitropium)、噻托銨(tiotropium)及其鹽。優(yōu)選的，m3毒蕈堿拮抗劑是噻托溴銨(tiotropiumbromide)。根據(jù)優(yōu)選實施方案，如由根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的氟替卡松丙酸酯通過作為單獨的干粉或與沙美特羅昔萘酸酯聯(lián)合的干粉吸入而施用。下面附圖和實施例進一步說明本發(fā)明。附圖圖1/10：抗溶劑混合物中的丙酮％對反向抗溶劑方法的體積中值直徑d[v,0.5]的影響。圖2/10：從實施例1獲得的氟替卡松丙酸酯的晶體。圖3/10：由實施例2獲得的氟替卡松丙酸酯的晶體。圖4/10：實施例2產(chǎn)物的pxrd圖(頂線)與用于比較的參考氟替卡松丙酸酯形式1圖(底線)。圖5/10：由實施例3獲得的氟替卡松丙酸酯的晶體。圖6/10：實施例3產(chǎn)物的pxrd圖(頂線)和用于比較的參考氟替卡松丙酸酯形式1圖(底線)。圖7/10：由實施例4獲得的氟替卡松丙酸酯的晶體。圖8/10：實施例4產(chǎn)物的pxrd圖(頂線)和用于比較的參考氟替卡松丙酸酯形式1圖(底線)。圖9/10：由實施例5獲得的氟替卡松丙酸酯的晶體。圖10/10：實施例5產(chǎn)物的pxrd圖(頂線)和用于比較的參考氟替卡松丙酸酯形式1圖(底線)。實施例實施例1：使用標(biāo)準(zhǔn)抗溶劑方法使氟替卡松丙酸酯重結(jié)晶將1.0g由商業(yè)來源獲得的氟替卡松丙酸酯[s-(氟甲基)-6α,9-二氟-11β-17-二羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸酯，17-丙酸酯]與25ml丙酮混合。將混合物加熱至40℃，然后冷卻至20℃。在約20℃將25ml水添加至溶液。在添加期間觀察到產(chǎn)物的結(jié)晶。在真空下過濾漿料，在0.9巴真空下將分離的固體在50℃的烘箱中干燥，得到氟替卡松丙酸酯形式1。由該實驗獲得的晶體示于圖2中。實施例2：使用本發(fā)明的反向抗溶劑方法使氟替卡松丙酸酯重結(jié)晶將7.5g由商業(yè)來源獲得的氟替卡松丙酸酯[s-(氟甲基)-6α,9-二氟-11β-17-二羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸酯，17-丙酸酯]與225ml丙酮混合。將混合物加熱至40℃，然后冷卻至10℃。于40℃在10分鐘內(nèi)將冷卻的溶液添加至含有225ml水的單獨的攪拌容器。在添加期間觀察到產(chǎn)物的結(jié)晶。將混合物冷卻至20℃且在該溫度保持12小時。在真空下過濾漿料，在0.9巴真空下將分離的固體在50℃的烘箱中干燥，得到6.94g氟替卡松丙酸酯30(92.4％理論產(chǎn)率)。由該實驗獲得的晶體示于圖3中。粉末x射線衍射數(shù)據(jù)粉末x射線衍射圖使用bruker-axsltd確定。d4粉末x射線衍射儀裝備有自動換樣器、θ-θ測角儀、自動束流發(fā)散狹縫和psdvantec-1檢測器。通過安裝在低背景腔硅晶片樣本底座上制備樣品用于分析。針對硅參考標(biāo)準(zhǔn)品比對所獲得的峰。旋轉(zhuǎn)樣本，同時用銅k-α1x射線(波長＝1.5406埃)輻射，其中在40kv/35ma操作x射線管。用測角儀進行分析，測角儀以連續(xù)模式運行，在2°至55°的2θ范圍內(nèi)設(shè)置為0.2秒計數(shù)/0.018°步幅。氟替卡松丙酸酯的兩種已知多晶型物的特征衍射角(如在歐洲專利ep0937100b1中報告)在表1中如下所示：表1由該實驗獲得的產(chǎn)物的pxrd圖顯示與氟替卡松丙酸酯的形式1的pxrd圖匹配，示于圖4中。實施例3：使用本發(fā)明的反向抗溶劑方法使氟替卡松丙酸酯重結(jié)晶將10g由商業(yè)來源獲得的氟替卡松丙酸酯[s-(氟甲基)-6α,9-二氟-11β-17-二羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸酯，17-丙酸酯]與200ml丙酮混合。將混合物加熱至40℃，然后冷卻至10℃。于10℃在10分鐘內(nèi)將冷卻的溶液添加至含有200ml水的單獨的攪拌容器。在添加期間觀察到產(chǎn)物的結(jié)晶。將混合物加熱至20℃且在該保持溫度12小時。在真空下過濾漿料，在0.9巴真空下將分離的固體在50℃的烘箱中干燥，得到9.33g氟替卡松丙酸酯(93.3％理論產(chǎn)率)。由該實驗獲得的晶體示于圖5中。產(chǎn)物的pxrd圖顯示與氟替卡松丙酸酯的形式1的pxrd圖匹配，示于圖6中。實施例4：使用本發(fā)明的反向抗溶劑方法使氟替卡松丙酸酯重結(jié)晶將9g由商業(yè)來源獲得的氟替卡松丙酸酯[s-(氟甲基)-6α,9-二氟-11β-17-二羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸酯，17-丙酸酯]與270ml丙酮混合。將混合物加熱至40℃，然后冷卻至10℃。于10℃在6小時內(nèi)將冷卻的溶液添加至含有175ml水和75ml丙酮的單獨的攪拌容器。在添加期間觀察到產(chǎn)物的結(jié)晶。將混合物加熱至20℃且在該溫度保持12小時。在真空下過濾漿料，在0.9巴真空下將分離的固體在50℃的烘箱中干燥，得到8.56g氟替卡松丙酸酯(95.1％理論產(chǎn)率)。由該實驗獲得的晶體示于圖7中。產(chǎn)物的pxrd圖顯示與氟替卡松丙酸酯的形式1的pxrd圖匹配，示于圖8中。實施例5：使用本發(fā)明的反向抗溶劑方法使氟替卡松丙酸酯重結(jié)晶將9g由商業(yè)來源獲得的氟替卡松丙酸酯[s-(氟甲基)-6α,9-二氟-11β-17-二羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸酯，17-丙酸酯]與162ml丙酮和18ml水混合。將混合物加熱至40℃，然后冷卻至10℃。于10℃在6小時內(nèi)將冷卻的溶液添加至含有270ml水的單獨的攪拌容器。在添加期間觀察到產(chǎn)物的結(jié)晶。將混合物加熱至20℃且在真空下過濾。在0.9巴真空下將分離的固體在50℃的烘箱中干燥，得到7.56g氟替卡松丙酸酯(84.0％理論產(chǎn)率)。由該實驗獲得的晶體示于圖9中。產(chǎn)物的pxrd圖顯示與氟替卡松丙酸酯的形式1的pxrd圖匹配，示于圖10中。實施例6：使用本發(fā)明的反向抗溶劑方法使氟替卡松丙酸酯重結(jié)晶將0.958kg由商業(yè)來源獲得的氟替卡松丙酸酯[s-(氟甲基)-6α,9-二氟-11β-17-二羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸酯，17-丙酸酯]與24.7l丙酮混合。將混合物加熱至35℃，然后冷卻至20℃。于20℃在2小時內(nèi)將溶液添加至含有24l水的單獨的攪拌容器。在添加期間觀察到產(chǎn)物的結(jié)晶。攪拌下將混合物在20℃保持1小時。在真空下過濾漿料，且在0.9巴真空下將分離的固體在75℃的烘箱中干燥，得到0.85kg氟替卡松丙酸酯(88.3％理論產(chǎn)率)。實施例7：使用本發(fā)明的反向抗溶劑方法使氟替卡松丙酸酯重結(jié)晶將2.50kg由商業(yè)來源獲得的氟替卡松丙酸酯[s-(氟甲基)-6α,9-二氟-11β-17-二羥基-16α-25甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸酯，17-丙酸酯]與62.5l丙酮混合。將混合物加熱至35℃，然后冷卻至20℃。于20℃在2小時內(nèi)將溶液添加至含有47l水和15.5l丙酮的單獨的攪拌容器。在添加期間觀察到產(chǎn)物的結(jié)晶。在攪拌下將混合物在20℃保持1小時。在真空下過濾漿料，且在0.9巴真空下將分離的固體在75℃的烘箱中干燥，得到2.26kg氟替卡松丙酸酯(90.4％理論產(chǎn)率)。實施例8：使用本發(fā)明的反向抗溶劑方法使氟替卡松丙酸酯重結(jié)晶將9.5kg由商業(yè)來源獲得的氟替卡松丙酸酯[s-(氟甲基)-6α,9-二氟-11β-17-二羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸酯，17-丙酸酯]與237.5l丙酮混合。將混合物加熱至35℃，然后冷卻至20℃。于20℃在4小時內(nèi)將溶液添加至含有237.5l水的單獨的攪拌容器。在添加期間觀察到產(chǎn)物的結(jié)晶。在攪拌下將混合物在20℃保持4小時。在真空下過濾漿料，且在0.9巴真空下將分離的固體在75℃的攪拌干燥器中干燥，得到8.5kg氟替卡松丙酸酯(89.2％理論產(chǎn)率)。實施例9：使用本發(fā)明的反向抗溶劑方法使氟替卡松丙酸酯重結(jié)晶將2.50kg由商業(yè)來源獲得的氟替卡松丙酸酯[s-(氟甲基)-6α,9-二氟-11β-17-二羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸酯，17-丙酸酯]與56.25l丙酮和6.25l水混合。將混合物加熱至35℃，然后冷卻至20℃。于20℃在1小時內(nèi)將溶液添加至含有40.6l水和21.9l丙酮的單獨的攪拌容器。在添加期間觀察到產(chǎn)物的結(jié)晶。在攪拌下將混合物在20℃保持1小時。在真空下過濾漿料，且在0.9巴真空下將分離的固體在75℃的烘箱中干燥，得到2.15kg氟替卡松丙酸酯(86.0％理論產(chǎn)率)。實施例10：通過激光衍射測量的粒度數(shù)據(jù)在該實驗中使用針對結(jié)晶的和微粉化的氟替卡松丙酸酯的下列粒度測定：重結(jié)晶fp的粒度方法：在配備有hydro2000s液體分散單元和流動池的malvernmastersizer2000激光衍射系統(tǒng)上測量粒度分布。樣品通過如下制備：在玻璃4特拉姆(dram)小瓶內(nèi)將15滴tween80添加至結(jié)晶的氟替卡松丙酸酯中并使用抹刀混合成糊劑，直到浸濕所有粉末并且達到細膩的均勻糊劑。然后使用抹刀將糊劑添加至含有分散劑(0.1％于去離子水中的tween80)的hydro2000s中。當(dāng)實現(xiàn)遮蔽目標(biāo)(20％±5％)時，將樣品放置在hydro2000s內(nèi)攪拌1分鐘以允許顆粒浸濕、分散并且確保達到穩(wěn)定的遮蔽。在攪拌1分鐘后啟動測量。微粉化fp的粒度方法：在sympatechelos激光衍射系統(tǒng)(具有提供0.1/0.18–35μm的測量范圍的r1光學(xué)模塊)與sucell分散模塊上測量粒度分布。將100mg微?；瘶悠贩Q重于4-特拉姆小瓶中并將15滴(約0.5ml)tween80由3ml寬尖端移液管添加至粉末中。然后將混合物小心地攪拌成糊劑直到所有顆粒浸濕并且達到均勻的細膩糊劑。然后使用抹刀將糊劑添加至含有分散劑(0.025％于去離子水中的tween80)的sucell中。一旦達到靶標(biāo)光學(xué)濃度(10-15％)，則進行測量。由實施例2-9獲得的表示成d[v,0.1]、d[v,0.5]和d[v,0.9]的粒度數(shù)據(jù)在下面總結(jié)于表2中。d[v,0.1]、d[v,0.5]和d[v,0.9]分別表示第10百分位體積直徑；第50百分位體積直徑；和第90百分位體積直徑。通常第n百分位體積直徑被定義成使得n％顆粒具有小于或等于第n百分比直徑的體積等效粒徑。在d[v,0.5]的情況下，其與中位值相一致。表2該實驗顯示粒度分布通過溶劑組成的變化而不同。實施例11：在微粉化前后的粒度數(shù)據(jù)利用下列條件使用jetpharmamc150(6英寸螺旋噴射研磨機)使顆粒微粉化：-進料速率：15g/min-研磨壓力：3.5bar-文丘里壓力：5.5bar-微粉化規(guī)模：0.5kg。實施例8和9的微粉化比較顯示輸入粒度對微粉化輸出的影響，其總結(jié)于下面表3中：表3實施例12：微粉化后的產(chǎn)物回收與由常規(guī)抗溶劑方法(諸如實施例1中所述的方法)獲得的微粉化輸入相比較，由根據(jù)本發(fā)明的方法得到的顆粒的其他和顯著優(yōu)點在于：微粉化氟替卡松丙酸酯的產(chǎn)率由于噴射研磨室的產(chǎn)物損失較低而增加。將通過常規(guī)抗溶劑技術(shù)(如實施例1中所述)或根據(jù)本發(fā)明的反向抗溶劑技術(shù)(如實施例2-9所述)結(jié)晶的數(shù)個批次微粉化，且下面在表4中總結(jié)的結(jié)果顯示反向抗溶劑產(chǎn)物批次的微粉化后收集的產(chǎn)物的百分比平均比常規(guī)抗溶劑批次高得多。此外，如果產(chǎn)物已源自反向抗溶劑，那么更少部分的產(chǎn)物留于研磨室中。表4：抗溶劑和反向抗溶劑批次微粉化后的產(chǎn)物回收總結(jié)結(jié)晶技術(shù)留于研磨室中的批次％回收的批次％常規(guī)抗溶劑技術(shù)10.653常規(guī)抗溶劑技術(shù)13.946.5常規(guī)抗溶劑技術(shù)5.535.6常規(guī)抗溶劑技術(shù)8.559.2根據(jù)本發(fā)明的反向抗溶劑2.163.1根據(jù)本發(fā)明的反向抗溶劑2.278.9根據(jù)本發(fā)明的反向抗溶劑3.743.7根據(jù)本發(fā)明的反向抗溶劑1.063.1根據(jù)本發(fā)明的反向抗溶劑1.081當(dāng)前第1頁12