本發(fā)明涉及一種6-亞甲基-17α-羥基孕酮醋酸酯的制備方法。

背景技術(shù)：

醋酸甲羥孕酮和醋酸甲地孕酮是合成的黃體孕激素，廣泛用于治療月經(jīng)不調(diào)、功能性子宮出血及子宮內(nèi)膜異位癥等。注射劑可用作長效避孕藥，大劑量用于治療乳腺癌等。其關(guān)鍵中間體為6-亞甲基-17α-羥基孕酮醋酸酯。目前次甲基引入方法主要以下專利。

us200912321將17α-羥基孕酮醋酸酯在對甲苯磺酸催化下，在乙二醇二甲醚和原甲酸三乙酯進(jìn)行醚化反應(yīng)，然后與n-甲基苯胺、甲醛的乙二醇二甲醚溶液反應(yīng)完全，水析，異丙醚萃取，鹽酸水解得到6-亞甲基-17α-羥基孕酮醋酸酯粗品，過濾水洗，再用乙二醇二甲醚和甲醇洗滌，熱dmf打漿，冷卻過濾，再用dmf和水洗滌，得到83％的6-亞甲基-17α-羥基孕酮醋酸酯純度為99.3％。us4322349將17α-羥基孕酮醋酸酯用甲醛的異丙醚處理，得到48％收率的6-亞甲基-17α-羥基孕酮醋酸酯，或者17α-羥基孕酮醋酸酯用三氯氧磷處理得到51％收率的6-亞甲基-17α-羥基孕酮醋酸酯。

cn105949259a公開了一種6-次甲基-17α-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，采用分次加入對甲苯磺酸的方法，控制反應(yīng)速度和副產(chǎn)物生成，提高產(chǎn)品收得率和純度；精制過程中采用二氯甲烷溶清物料后加水分層洗滌及濃縮后用甲醇分次除去二氯甲烷的方法，相對于采用活性碳、鋅粉和冰醋酸脫色精制方法除去產(chǎn)品中個別雜質(zhì)及溶液色澤偏深問題，不但提高了產(chǎn)品的質(zhì)量和收率同時還節(jié)約了生產(chǎn)成本，縮短了工藝時間。

cn102153609公開了一種6-亞甲基單酯的化學(xué)合成方法，其特征在于，以17α-羥基黃體酮醋酸酯為原料，用一種硅膠附著一水對甲基苯磺酸作為催化劑，使反應(yīng)體系發(fā)生曼尼烯反應(yīng)，生成中間體氨甲基單酯，然后將該中間體直接水解轉(zhuǎn)化得6-亞甲基單酯。本發(fā)明所使用的催化劑制備方法簡單，密封干燥保存可長達(dá)3個月，使用時不需要再做處理，在合成6-亞甲基單酯時，對所使用的溶劑也不需要再進(jìn)行干燥處理，催化劑的催化效果良好，能提高6-亞甲基單酯產(chǎn)率至88.2％，而且含量穩(wěn)定。本發(fā)明方法特別適合工廠化生產(chǎn)。

上述發(fā)明均需要先將17α-羥基黃體酮進(jìn)行乙酰化，與原甲酸三乙酯醚化后進(jìn)行曼尼希反應(yīng)，存在反應(yīng)后期由于體系的ph發(fā)生變化，導(dǎo)致原料反應(yīng)不徹底，后處理繁瑣，收率不高的缺點。

因此研究一種收率高、反應(yīng)條件溫和質(zhì)量穩(wěn)定的工藝方法，對甾體藥物的發(fā)展具有重要的意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種6-亞甲基-17α-羥基孕酮醋酸酯的制備方法。

它包括以下步驟：

1)將17α-羥基孕酮與0.025～0.1倍物質(zhì)的量的催化劑、1～10倍物質(zhì)的量的醋酐進(jìn)行?；磻?yīng)，再加入1～1.5倍物質(zhì)的量的曼尼希試劑在2～10倍質(zhì)量比的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10～60℃，反應(yīng)時間為3～10小時，得到6-亞甲基-17α-羥基孕酮醋酸酯叔胺物；其中溶劑可以事先在?；磻?yīng)中加入，也可以與曼尼希試劑一起加入；

2)將上述6-亞甲基-17α-羥基孕酮醋酸酯叔胺物與2～10倍物質(zhì)的量的酸反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10～70℃，反應(yīng)時間為1～5小時；得到產(chǎn)物6-亞甲基-17α-羥基孕酮醋酸酯。

所述的催化劑為硫酸、對甲苯磺酸、磷酸、鹽酸吡啶鹽或硫酸氫鈉中至少一種。所述的曼尼希試劑為二甲胺和n-甲基苯胺中任一種、以及甲醛和三聚甲醛中任一種的反應(yīng)物。所述步驟1)的溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚和二氯甲烷中至少一種。所述步驟2)所述的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸中至少一種。

本發(fā)明可連續(xù)引入17α-醋酸酯、活化6位氫原子，曼尼希反應(yīng)再弱酸性氛圍中徹底反應(yīng)。具有高度的集約性，反應(yīng)專一性好，副產(chǎn)物少，收率高，可以克服現(xiàn)有產(chǎn)品的收率低、質(zhì)量不穩(wěn)定的缺點。

具體實施方式

甾體藥物是一類在臨床上廣泛應(yīng)用的藥物，在藥物市場上的占有率僅次于抗生素，其中的6位甲基類藥物如醋酸甲羥孕酮及醋酸甲地孕酮由于療效顯著、用途廣發(fā)，在甾體藥物市場具有重要地位。

以下是對本發(fā)明方法的詳細(xì)說明。

(一)、本發(fā)明以甾體化合物ⅱ為起始原料，在溫和條件下將其處理得到化合物ⅲ。

反應(yīng)在1～10倍物質(zhì)的量的醋酐溶液中進(jìn)行，醋酐既作為反應(yīng)物也作為溶劑，所用的催化劑為式ⅱ所示化合物0.025～0.1倍的催化劑為硫酸、對甲苯磺酸、磷酸、鹽酸吡啶鹽或硫酸氫鈉。反應(yīng)溫度為-10～120℃，反應(yīng)時間為2～15小時，得到式ⅲ所示化合物。

(二)、式ⅲ所示化合物和曼尼希試劑反應(yīng)生成化合物iv。

曼尼希試劑為二甲胺、n-甲基苯胺與甲醛、三聚甲醛的反應(yīng)物。溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚和二氯甲烷，也可以在步驟(一)中加入溶劑。該步驟的反應(yīng)溫度為-10～120℃，反應(yīng)時間為1～6小時。反應(yīng)的最佳溫度為30～60℃。

(三)、式iv所示化合物和酸進(jìn)行霍夫曼降解反應(yīng)生成化合物i。

酸為鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸。數(shù)量為2～10倍物質(zhì)的量，反應(yīng)溫度為-10～70℃，反應(yīng)時間為1～5小時。反應(yīng)的最佳溫度為10～60℃。

以下的實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，但并非限制本發(fā)明方法。另外，為了方便敘述，各實施例中的物質(zhì)的量倍數(shù)、質(zhì)量倍數(shù)等的基數(shù)均是指17α-羥基孕酮的物質(zhì)的量或質(zhì)量。

實施例1

1)將17α-羥基孕酮與0.025倍物質(zhì)的量的硫酸、3倍物質(zhì)的量的醋酐在2倍質(zhì)量的四氫呋喃中進(jìn)行?；磻?yīng)，反應(yīng)溫度為40℃，反應(yīng)時間為3小時，得到式ⅲ化合物；

2)在另一個反應(yīng)瓶中將二甲胺與甲醛反應(yīng)生成曼尼希試劑，然后再將1倍物質(zhì)的量的曼尼希試劑加入上述式?；衔锏姆磻?yīng)瓶中繼續(xù)反應(yīng)1小時，反應(yīng)溫度50℃，直至反應(yīng)完全，得到6-亞甲基-17α-羥基孕酮醋酸酯叔胺物化合物iv；

3)滴加入2倍物質(zhì)的量的鹽酸繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10℃，反應(yīng)時間為4小時。得到產(chǎn)物6-亞甲基-17α-羥基孕酮醋酸酯，相對起始收率為95％。產(chǎn)品純度為97.2％。

實施例2

1)將17α-羥基孕酮與0.05倍物質(zhì)的量的對甲苯磺酸、15倍物質(zhì)的量的醋酐中進(jìn)行酰化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為120℃，反應(yīng)時間為4小時，得到式ⅲ化合物；

2)在另一個反應(yīng)瓶中將二甲胺與三聚甲醛在6倍質(zhì)量的二氧六環(huán)中反應(yīng)生成曼尼希試劑，然后再將1.5倍物質(zhì)的量的曼尼希試劑加入上述式?；衔锏姆磻?yīng)瓶中繼續(xù)反應(yīng)6小時，反應(yīng)溫度10℃，直至反應(yīng)完全，得到6-亞甲基-17α-羥基孕酮醋酸酯叔胺物化合物iv；

3)滴加入10倍物質(zhì)的量的磷酸繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)時間為5小時。得到產(chǎn)物6-亞甲基-17α-羥基孕酮醋酸酯，相對起始收率為98％。產(chǎn)品純度為97.9％。

實施例3

1)將17α-羥基孕酮與0.1倍物質(zhì)的量的磷酸、8倍物質(zhì)的量的醋酐中進(jìn)行?；磻?yīng)，反應(yīng)溫度為60℃，反應(yīng)時間為4小時，得到式ⅲ化合物；

2)在另一個反應(yīng)瓶中將n-甲基苯胺與甲醛在10倍質(zhì)量的乙二醇二甲醚中反應(yīng)生成曼尼希試劑，然后再將1.4倍物質(zhì)的量的曼尼希試劑加入上述式?；衔锏姆磻?yīng)瓶中繼續(xù)反應(yīng)3小時，反應(yīng)溫度30℃，直至反應(yīng)完全，得到6-亞甲基-17α-羥基孕酮醋酸酯叔胺物化合物iv；

3)滴加入5倍物質(zhì)的量的硫酸繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)時間為2小時。得到產(chǎn)物6-亞甲基-17α-羥基孕酮醋酸酯，相對起始收率為94％。產(chǎn)品純度為96.9％。

實施例4

1)將17α-羥基孕酮與0.07倍物質(zhì)的量的鹽酸吡啶鹽、5倍物質(zhì)的量的醋酐中進(jìn)行?；磻?yīng)，反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)時間為3小時，得到式?；衔?；

2)在另一個反應(yīng)瓶中將n-甲基苯胺與三聚甲醛在1倍質(zhì)量的二氯甲烷中反應(yīng)生成曼尼希試劑，然后再將1.2倍物質(zhì)的量的曼尼希試劑加入上述式?；衔锏姆磻?yīng)瓶中繼續(xù)反應(yīng)2小時，反應(yīng)溫度40℃，直至反應(yīng)完全，得到6-亞甲基-17α-羥基孕酮醋酸酯叔胺物化合物iv；

3)滴加入7倍物質(zhì)的量的硝酸繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0℃，反應(yīng)時間為2小時。得到產(chǎn)物6-亞甲基-17α-羥基孕酮醋酸酯，相對起始收率為97％。產(chǎn)品純度為96.5％。

實施例5

1)將17α-羥基孕酮與0.05倍物質(zhì)的量的硫酸氫鈉、15倍物質(zhì)的量的醋酐在1倍質(zhì)量的四氫呋喃中進(jìn)行?；磻?yīng)，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時間為5小時，得到式?；衔铮?/p>

2)在另一個反應(yīng)瓶中將n-甲基苯胺與甲醛反應(yīng)生成曼尼希試劑，然后再將1.5倍物質(zhì)的量的曼尼希試劑加入上述式?；衔锏姆磻?yīng)瓶中繼續(xù)反應(yīng)3小時，反應(yīng)溫度20℃，直至反應(yīng)完全，得到6-亞甲基-17α-羥基孕酮醋酸酯叔胺物化合物iv；

3)滴加入6倍物質(zhì)的量的鹽酸繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)時間為1小時。得到產(chǎn)物6-亞甲基-17α-羥基孕酮醋酸酯，相對起始收率為98％。產(chǎn)品純度為97.8％。

以上所述的實施例只是本發(fā)明的一種較佳的方案，然其并非用以限制本發(fā)明。有關(guān)技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，還可以做出各種變化和變型。因此凡采取等同替換或等效變換的方式所獲得的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。