本發(fā)明涉及一種農(nóng)用抗生素原料藥的提取制備方法，特別涉及一種阿維菌素b2的提取方法。

背景技術(shù)：

阿維菌素是一種殺蟲劑，它可以同時驅(qū)殺幾乎所有的線蟲類、昆蟲類和螨蟲類寄生蟲，具有殺蟲譜廣、高生物活性、高效、安全、農(nóng)畜兩用的特點，2007年中國全面禁止高毒有機磷農(nóng)藥使用，阿維菌素獲得了廣泛應(yīng)用。生物發(fā)酵過程產(chǎn)生的阿維菌素，以阿維菌素b1和阿維菌素b2為主，相對含量大約為b1:b2=(2.5-3):(2-2.5)。目前的阿維菌素提取工藝可得到阿維菌素b1a晶體，而阿維菌素b2a則難以結(jié)晶,因而留存于阿維菌素b1a的結(jié)晶母液中，將該母液以油膏的形式用以生產(chǎn)阿維菌素農(nóng)藥制劑。阿維菌素b2可用于防治節(jié)肢動物，對小菜蛾、褐背小螢葉甲和大水蚤的毒力活性均高于b1；同時阿維菌素b2是伊維菌素合成的原料藥。2012年國家農(nóng)業(yè)部發(fā)布禁令，阿維菌素油膏不能用于生產(chǎn)阿維菌素乳油制劑，成為廢棄物。因此，合理利用油膏，從中提取精制阿維菌素b2，成為行業(yè)內(nèi)關(guān)注的焦點。中國專利cn201210548729.3、cn201410209019.7、cn201310276902.3、wo2014094405a1都涉及到了阿維菌素b2精粉的制備方法，但是這幾個專利在阿維菌素b2的提取精制過程中，都使用了苯或甲苯，其中苯屬于一類溶劑，已知致癌且對人和環(huán)境有害，應(yīng)盡可能避免使用。而甲苯屬于二類溶劑，具有動物致癌性，在生產(chǎn)中的使用應(yīng)嚴格控制。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種從阿維菌素油膏中提取阿維菌素b2的方法，所用溶劑對人和環(huán)境危害小，用量少，對環(huán)境污染小，利于清潔生產(chǎn)，克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。

具體的，本發(fā)明的方法包括以下步驟：

（1）鹽溶液脫色

將甲醇或乙醇作為結(jié)晶溶劑得到的阿維菌素b1結(jié)晶母液冷卻到0℃-20℃，置于帶有攪拌的反應(yīng)罐中，加入鹽溶液，攪拌30-60分鐘，停止攪拌，靜置2-3小時，料液分層，從罐底部將下層料液放出，然后再次向罐內(nèi)加入鹽溶液，攪拌30-60分鐘，靜置2-3小時，料液分層，從罐底部將下層料液放出；

所用鹽溶液是質(zhì)量濃度為25%-55%的硫酸銨水溶液和25%-35%磷酸氫二鉀水溶液中的一種；

（2)蒸發(fā)除溶劑

將上層料液真空蒸發(fā)除去溶劑甲醇或乙醇，得到阿維菌素油膏；

（3）結(jié)晶粗料液配制

在40℃-60℃下，將阿維菌素油膏用短鏈醇-水結(jié)晶溶劑溶解，得到結(jié)晶粗料液；

所用的短鏈醇是正丙醇、異丙醇、乙醇、甲醇中的一種，結(jié)晶溶劑中醇的質(zhì)量濃度為20%-100%；

（4）脫色劑脫色

向結(jié)晶粗料液中加入脫色劑進行脫色，脫色溫度40℃-60℃，脫色時間30分鐘-120分鐘；

所用的脫色劑是活性白土、粉末狀活性炭、顆粒狀活性炭中的一種，優(yōu)選顆粒狀活性炭，不但脫色效果好而且減少過濾過程的阻力，脫色直至溶液由棕色變?yōu)榈S色為止；

（5）過濾：過濾去除脫色劑和其他雜質(zhì)，得到結(jié)晶精制料液；

（6）將結(jié)晶精制料液冷卻降溫到20℃-30℃，緩慢攪拌，轉(zhuǎn)速控制在40-70rpm,使阿維菌素b2晶體冷卻析出，養(yǎng)晶1-2小時，繼續(xù)降溫到0℃-5℃,緩慢攪拌，轉(zhuǎn)速40-70rpm,使阿維菌素b2晶體繼續(xù)析出，再次養(yǎng)晶1-2小時，離心得到阿維菌素b2晶體粗粉；

（7）將阿維菌素b2晶體粗粉用同樣的結(jié)晶溶劑重結(jié)晶一次，得到的阿維菌素b2精粉用0℃-5℃去離子水洗滌，除去殘留的溶劑和雜質(zhì)，然后過濾、干燥得到阿維菌素b2精粉。

相對于現(xiàn)行工藝和已公開的技術(shù)，本發(fā)明的創(chuàng)新點在于①采用短鏈醇-水溶劑作為溶解劑，溶劑用量大幅減小，溶劑損失小，安全性好，對環(huán)境污染小，對人體的傷害小，利于清潔生產(chǎn)，勞動保護，降低生產(chǎn)成本，②采用硫酸銨溶液或磷酸氫二鉀溶液作為脫色劑，在保證脫色效果和結(jié)晶收率的同時，廢棄的脫色劑可直接作為氮肥或磷肥鉀肥用于農(nóng)業(yè)施肥,不產(chǎn)生二次污染。

本發(fā)明的有益效果包括以下幾個方面：①利用阿維菌素b1生產(chǎn)過程中的廢棄物阿維菌素油膏提取阿維菌素b2，解決了油膏的出路問題。②生產(chǎn)過程中用過的鹽溶液可直接作為氮肥或磷肥鉀肥用于農(nóng)業(yè)施肥,不產(chǎn)生二次污染。③溶劑用量比現(xiàn)行工藝和公開的專利技術(shù)節(jié)省30%以上，④由于使用的是醇--水復(fù)合溶劑，溶劑在循環(huán)應(yīng)用過程中的蒸發(fā)損失也顯著減小，在20%以上，且該溶劑的環(huán)境友好性和職業(yè)健康友好性都比其他工藝有優(yōu)勢。⑤所生產(chǎn)的阿維菌素b2可直接用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)過程中根結(jié)線蟲的防治，也可作為原料藥直接用于伊維菌素的合成生產(chǎn)，與使用阿維菌素b1為原料的工藝相比，合成技術(shù)路線短，成本低，收率高。

本發(fā)明所制得的阿維菌素b2精粉純度高達96%以上。

具體實施方式

以下實施例用于說明本發(fā)明。應(yīng)當理解，所給出的實施例僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

實施例1一種阿維菌素b2精粉的提取方法，包括以下步驟:

（1）稱取2000g以甲醇為溶劑得到的阿維菌素b1結(jié)晶母液，冷卻到20℃，加入1000g質(zhì)量濃度為55%的硫酸銨水溶液，在帶有攪拌的反應(yīng)罐中攪拌60分鐘，然后停止攪拌，靜置2小時，料液分層，從反應(yīng)罐底部將下層料液(約1000g)放出。然后再次向反應(yīng)罐內(nèi)加入1000g質(zhì)量濃度為55%的硫酸銨水溶液，攪拌60分鐘，然后靜置2小時，料液分層，從反應(yīng)罐底部將下層料液(約1000g)放出。下層料液呈現(xiàn)棕黃色,其主成分為硫酸銨溶液，甲醇含量在0.1%以下，可作為氮肥直接用于農(nóng)業(yè)施肥。

（2）將上層料液真空蒸發(fā)除去溶劑甲醇，得到阿維菌素油膏600g。

（3）結(jié)晶粗料液配制

在60℃下，將600g阿維菌素油膏用800g正丙醇-水復(fù)合溶劑溶解，該復(fù)合溶劑正丙醇的質(zhì)量濃度為60%。

（4）脫色劑脫色

向上述結(jié)晶粗料液中加入顆粒狀活性炭100g進行脫色，脫色溫度60℃，攪拌脫色時間為30分鐘。

（5）過濾：采用過濾機過濾去除脫色劑和其他雜質(zhì)，得到結(jié)晶精制料液1300g，呈淺黃色。

（6）將結(jié)晶精制料液1300g冷卻降溫到20℃，緩慢攪拌，轉(zhuǎn)速60rpm,使阿維菌素b2晶體冷卻析出，并養(yǎng)晶1小時。繼續(xù)降溫到0℃-2℃,緩慢攪拌，轉(zhuǎn)速60rpm,使阿維菌素b2晶體繼續(xù)析出，再次養(yǎng)晶2小時。離心得到阿維菌素b2晶體粗粉28g。

（7）將阿維菌素b2晶體粗粉用正丙醇-水復(fù)合溶劑重結(jié)晶一次。重結(jié)晶得到的阿維菌素b2精粉用0℃-2℃去離子水洗滌，除去殘留的溶劑和雜質(zhì)，然后過濾、干燥得到阿維菌素b2精粉25g，經(jīng)高效液相色譜法檢測，其純度為96.2%。

實施例2一種阿維菌素b2精粉的提取方法，包括以下步驟:

（1）稱取2000g以乙醇為溶劑得到的阿維菌素b1結(jié)晶母液，冷卻到20℃，

加入800g質(zhì)量濃度為35%的磷酸氫二鉀水溶液，攪拌30分鐘，然后停止攪拌靜置2小時，料液分層，從底部將下層料液(約800g)放出。然后再次向罐內(nèi)加入800g質(zhì)量濃度為35%的磷酸氫二鉀水溶液，攪拌60分鐘，然后靜置2小時，料液分層，從罐底部將下層料液(約800g)放出。下層料液呈現(xiàn)棕黃色,其主成分為磷酸氫二鉀水溶液，甲醇含量在0.05%以下，可作為磷鉀復(fù)合直接用于農(nóng)業(yè)施肥。

（2）將上層料液真空蒸發(fā)除去溶劑乙醇，得到阿維菌素油膏610g。

（3）結(jié)晶粗料液配制：在50℃下，將600g阿維菌素油膏用700g異丙醇-水復(fù)合溶劑溶解，其中異丙醇的質(zhì)量濃度為40%。

（4）脫色劑脫色：向上述結(jié)晶粗料液中加入顆粒狀活性炭100g進行脫色，脫色溫度50℃，攪拌脫色時間為30分鐘。

（5）過濾：過濾去除脫色劑和其他雜質(zhì)，得到結(jié)晶精制料液1200g，呈淺黃色。

（6）將結(jié)晶精制料液1200g冷卻降溫到20℃，緩慢攪拌，轉(zhuǎn)速70rpm,使阿維菌素b2晶體冷卻析出，并養(yǎng)晶1.5小時。繼續(xù)降溫到0℃-2℃,緩慢攪拌，轉(zhuǎn)速70rpm,使阿維菌素b2晶體繼續(xù)析出，再次養(yǎng)晶2小時。離心得到阿維菌素b2晶體粗粉29g。

（7）將阿維菌素b2晶體粗粉用異丙醇-水復(fù)合溶劑重結(jié)晶一次。重結(jié)晶得到的阿維菌素b2晶體用0℃-2℃去離子水洗滌，除去殘留的溶劑和雜質(zhì)，然后過濾、干燥得到阿維菌素b2精粉26g，經(jīng)高效液相色譜法檢測，其純度為96.4%。

實施例3一種阿維菌素b2精粉的提取方法，包括以下步驟:

（1）稱取2000g以甲醇為溶劑的阿維菌素b1結(jié)晶母液，冷卻到20℃，加

入1000g質(zhì)量濃度為25%的磷酸氫二鉀水溶液，開啟攪拌45分鐘，然后停止攪拌靜置3小時，從底部將下層鹽溶液(約1000g)放出。然后再次向罐內(nèi)加入1000g質(zhì)量濃度為25%的磷酸氫二鉀水溶液，攪拌45分鐘，然后靜置3小時，從罐底部將下層料液(約1000g)放出。下層料液呈現(xiàn)棕黃色,其主成分為磷酸氫二鉀水溶液，甲醇含量在0.05%以下，可作為磷鉀復(fù)合直接用于農(nóng)業(yè)施肥。

（2）將上層料液泵入真空蒸發(fā)罐真空蒸發(fā)除去部分甲醇（約800g），得到阿維菌素油膏800g。

（3）結(jié)晶粗料液配制：在40℃下，向800g阿維菌素油膏中加入水（約300g）,攪拌均勻，經(jīng)物料衡算，此時溶劑中甲醇的質(zhì)量濃度為40%。

（4）脫色劑脫色：向上述結(jié)晶粗料液(約1100g)中加入顆粒狀活性炭50g進行脫色，脫色溫度40℃，攪拌脫色時間為120分鐘。

（5）過濾：過濾去除脫色劑和其他雜質(zhì)，得到結(jié)晶精制料液1050g，呈淺黃色。

（6）將結(jié)晶精制料液1050g冷卻降溫到20℃，緩慢攪拌，轉(zhuǎn)速40rpm,使阿維菌素b2晶體冷卻析出，并養(yǎng)晶1.5小時。繼續(xù)降溫到0℃-5℃,緩慢攪拌，轉(zhuǎn)速40rpm,使阿維菌素b2晶體繼續(xù)析出，再次養(yǎng)晶1小時。離心得到阿維菌素b2晶體粗粉28.5g。

（7）將阿維菌素b2晶體粗粉用甲醇-水復(fù)合溶劑重結(jié)晶一次。重結(jié)晶得到的阿維菌素b2晶體用0℃-2℃去離子水洗滌，除去殘留的溶劑和雜質(zhì)，然后過濾、干燥得到阿維菌素b2精粉25g，經(jīng)高效液相色譜法檢測，其純度為96.1%。

實施例4一種阿維菌素b2精粉的提取方法，包括以下步驟:

（1）稱取2000g以甲醇為溶劑的阿維菌素b1結(jié)晶母液，冷卻到20℃，加

入1000g質(zhì)量濃度為45%的硫酸銨水溶液，開啟攪拌45分鐘，然后停止攪拌靜置3小時，從底部將下層鹽溶液(約1000g)放出。然后再次向罐內(nèi)加入1000g質(zhì)量濃度為25%的磷酸氫二鉀水溶液，攪拌45分鐘，然后靜置3小時，從罐底部將下層料液(約1000g)放出。下層料液呈現(xiàn)棕黃色,其主成分為磷酸氫二鉀水溶液，甲醇含量在0.05%以下，可作為磷鉀復(fù)合直接用于農(nóng)業(yè)施肥。

（2）將上層料液泵入真空蒸發(fā)罐真空蒸發(fā)除去甲醇，得到阿維菌素油膏大約600g。

（3）結(jié)晶粗料液配制：在50℃下，將600g阿維菌素油膏用800g乙醇-水復(fù)合溶劑溶解，該復(fù)合溶劑中乙醇的質(zhì)量濃度為40%。

（4）脫色劑脫色：向上述結(jié)晶粗料液中加入顆粒狀活性炭100g進行脫色，脫色溫度50℃，攪拌脫色時間為30分鐘。

（5）過濾：過濾去除脫色劑和其他雜質(zhì)，得到結(jié)晶精制料液1200g，呈淺黃色。

（6）將結(jié)晶精制料液1200g冷卻降溫到20℃，緩慢攪拌，轉(zhuǎn)速70rpm,使阿維菌素b2晶體冷卻析出，并養(yǎng)晶1.5小時。繼續(xù)降溫到0℃-2℃,緩慢攪拌，轉(zhuǎn)速70rpm,使阿維菌素b2晶體繼續(xù)析出，再次養(yǎng)晶2小時。離心得到阿維菌素b2晶體粗粉29g。

（7）將阿維菌素b2晶體粗粉用異丙醇-水復(fù)合溶劑重結(jié)晶一次。重結(jié)晶得到的阿維菌素b2晶體用0℃-2℃去離子水洗滌，除去殘留的溶劑和雜質(zhì)，然后過濾、干燥得到阿維菌素b2精粉26g，經(jīng)高效液相色譜法檢測，其純度為96.4%。