1.一種雄諾龍的制備方法,以4-雄烯二酮(簡(jiǎn)稱4AD)為原料,經(jīng)醚化、還原、催化氫化、水解四步反應(yīng)合成雄諾龍;操作步驟如下:
A、合成醚化物,將4AD與原甲酸三乙酯在低碳醇有機(jī)溶劑中,酸催化反應(yīng)得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮;
B、合成還原物,將醚化物溶入有機(jī)溶劑中,加入金屬硼氫化物還原劑,將醚化物分子中的17位酮基還原成羥基,得還原物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-醇;
C、合成氫化物,將還原物溶入有機(jī)溶劑中,加入氫化反應(yīng)催化劑,選擇性氫化還原物分子中的5位雙鍵,得氫化物3-乙氧基-雄甾-3-烯-17-醇;
D、合成雄諾龍,將氫化物在有機(jī)溶劑中,酸催化水解得雄諾龍。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雄諾龍的制備方法,其特征是,具體操作如下:
A、醚化物的合成:將4AD在有機(jī)溶劑中與原甲酸三乙酯在酸催化下,于20~50℃攪拌反應(yīng)12~16小時(shí),反應(yīng)完后,加入弱堿中和至pH 7~7.5,進(jìn)一步后處理,得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5二烯-17-酮,其HPLC含量98.5~99.5%,重量收率100~102%;
B、還原物的合成:將上述醚化物溶解于有機(jī)溶劑中,攪拌,控溫至10-50℃,慢慢加入金屬硼氫化物還原劑, 1~1.5小時(shí)加完,再保溫于10-50℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)3-4小時(shí),TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn),反應(yīng)完后加入酸中和至pH7~7.5,進(jìn)一步后處理,得還原物3-乙氧基-雄甾-3,5二烯-17-醇,其HPLC含量98.0~99.0%,重量收率90~95%;
C、氫化物的合成:將上述還原物溶解于有機(jī)溶劑中,攪拌,控溫至10-50℃,加入氫化反應(yīng)催化劑,置換空氣后,慢慢通入氫氣,保溫于10~50℃反應(yīng)8~10小時(shí),HPLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)后,排干氫氣,趁熱充氮?dú)鈮簽V,濾餅用適量溶劑洗滌后回收,濾液與洗液合并,減壓濃縮回收有機(jī)溶劑90-95%,然后加入自來(lái)水?dāng)嚢栉鼍?-3小時(shí),過(guò)濾,水洗,干燥,得氫化物粗品,HPLC含量96.5-98.5%,重量收率90~95%;粗品以酒精、活性炭脫色重結(jié)晶,得氫化物3乙氧基-雄甾3-烯-17-醇,HPLC含量99.0%以上,本步反應(yīng)重量收率80~85%;
D、雄諾龍的合成:將上述氫化物溶入有機(jī)溶劑中,攪拌,保溫于20~80℃下慢慢滴加酸,加完后再反應(yīng)4~5小時(shí),TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)后,用液堿調(diào)pH至6.8~7.2,回收有機(jī)溶劑,降溫水析,得雄諾龍粗品,HPLC含量98.0-99.0%,重量收率80-85%;粗品用C4以下低碳醇重結(jié)晶,得雄諾龍產(chǎn)品,熔點(diǎn)178~183℃,HPLC含量99.0-99.5%,本步收率75-78%,四步反應(yīng)合成總收率60-65%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述雄諾龍的制備方法,其特征是,
A、醚化物合成中,所述有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇,反應(yīng)所用的酸催化劑包括鹽酸、硫酸、磷酸,或醋酸、對(duì)甲苯磺酸、草酸;中和所用弱堿包括碳酸鈉或吡啶,反應(yīng)溫度20~50℃;反應(yīng)物的重量配比是,4AD:原甲酸三乙酯:酸=1g:0.5~1.0g: 0.01~0.05g;反應(yīng)物與溶劑間的配比是,4AD:有機(jī)溶劑=1g:2~8ml;
B、還原物合成中,所述的有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇,DME、四氫呋喃,還原劑金屬硼氫化物包括硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鈣;反應(yīng)溫度10~50℃;反應(yīng)物間的重量配比是,醚化物:還原劑 =1g:0.10~0.15g,反應(yīng)物與溶劑間的配比是,醚化物:有機(jī)溶劑=1g:4~6ml;
C、氫化物合成中,所述的有機(jī)溶劑包括C4以下低碳醇如甲醇、乙醇,DME、乙酸乙酯、四氫呋喃、冰醋酸,氫化反應(yīng)催化劑金屬包括鈀炭、活性鎳;加氫反應(yīng)的反應(yīng)溫度10~50℃;反應(yīng)物間的重量配比是,醚化物:催化劑:氫氣=1g:0.05~0.15g:0.05~0.10g,反應(yīng)物與溶劑間的配比是,醚化物:反應(yīng)有機(jī)溶劑=1g:4~10ml;
D、氫化物水解所用有機(jī)溶劑,包括甲苯、丙酮、甲酸、醋酸,C4以下低碳醇如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇,所述酸包括鹽酸、硫酸,或三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸,反應(yīng)溫度40~80℃;反應(yīng)物間的重量配比是,氫化物:酸=1g:0.6~1.2g,反應(yīng)物與溶劑間的配比是,氫化物:有機(jī)溶劑=1g:4-6ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述雄諾龍的制備方法,其特征是,
A、醚化物合成的有機(jī)溶劑是乙醇,所用的酸催化劑是對(duì)甲苯磺酸;中和反應(yīng)溫度20~30℃,反應(yīng)物的重量配比是,4AD:原甲酸三乙酯:酸=1g:0.8g:0.02g;反應(yīng)物與溶劑間的配比,4AD:有機(jī)溶劑=1g::6~8ml;
B、還原反應(yīng)的有機(jī)溶劑是乙醇,還原劑是硼氫化鈉,反應(yīng)溫度20~25℃,反應(yīng)物間的重量配比是,醚化物:還原劑 =1g:0.12g;醚化物:有機(jī)溶劑=是1g:5ml;
C、氫化反應(yīng)的有機(jī)溶劑是乙醇,催化劑是5%的鈀碳;加氫反應(yīng)的反應(yīng)溫度20~25℃,反應(yīng)物間的重量配比是,醚化物:催化劑:氫氣=1g:0.08g:0.06g;醚化物:有機(jī)溶劑=1g:8ml;
D、氫化物水解所用有機(jī)溶劑是醋酸或酒精,水解所述酸是鹽酸,反應(yīng)溫度60~65℃;反應(yīng)物間的重量配比是,氫化物:酸=1g:0.8g;氫化物:有機(jī)溶劑=1g:5ml。