本發(fā)明涉及一種制備微粉型卡培他濱的方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

卡培他濱，化學(xué)名為：1-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-5-氟-1,2-二氫-2-氧代-4-嘧啶氨基甲酸戊酯，其結(jié)構(gòu)式如下：

卡培他濱由瑞士羅氏制藥公司開發(fā)，是目前最具生物活性的口服氟尿嘧啶類藥物，能夠達(dá)到甚至超過其他氟尿嘧啶藥物靜脈給藥的療效?？ㄅ嗨麨I具有巧妙的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和獨(dú)特的活化機(jī)制，成功地提高了其抗腫瘤的特異性。卡培他濱的劑型為口服固體制劑，在制備卡培他濱口服固體制劑時(shí)，需要對卡培他濱原料粒度進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚怼?/p>

US2010130734A1公開了卡培他濱原料經(jīng)過粉碎后得到粒徑分布d(0.1)為1.82μm，d(0.5)為5.53μm，d(0.9)為40.51μm的卡培他濱，同時(shí)也公開了通過微粉機(jī)進(jìn)行研磨得到粒徑分布為d(0.1)為1.08μm，d(0.5)為2.46μm，d(0.9)為4.785μm的卡培他濱。上述路線通過機(jī)械粉碎，在粉碎過程中產(chǎn)生大量靜電，流動(dòng)性差，給制粒造成困難，采用微粉機(jī)磨粉后卡培他濱晶型發(fā)生改變，靜電抱團(tuán)嚴(yán)重，也不利于藥物生產(chǎn)與應(yīng)用。

WO2010065586A2公開的微粉型卡培他濱的制備方法為：將卡培他濱原料溶解于二氯甲烷和甲苯混合液中，加入卡培他濱晶種，攪拌下再加入甲苯析晶，得到了粒度分布d(0.1)為4.785μm，d(0.5)為13.708μm，d(0.9)為49.466μm的卡培他濱。CN1023302466A公開的微粉型卡培他濱的制備方法為：將卡培他濱原料溶解于有機(jī)溶劑中，得到澄清溶液，減壓蒸餾至溶液稍變渾濁，加入正庚烷析晶，得到了平均粒徑為100～200μm的卡培他濱。WO2011010967A1公開了d(0.1)為25～30μm，d(0.5)為120μm，d(0.9)為250～350μm的卡培他濱制備方法，結(jié)晶溶劑為正戊醇，正己烷洗滌。上述使用結(jié)晶方法得到的卡培他濱顆粒的粒徑較大，不利于卡培他濱溶出。

CN103509072B通過將卡培他濱粗品溶解于乙酸乙酯中，降溫至過飽和狀態(tài)，加入卡培他濱晶種，保溫析晶，降溫，抽濾，干燥，得到d(0.1)≥1μm，d(0.9)≤30μm的微粉型卡培他濱。該方法得到的微粉型卡培他濱的粒徑較小，但是在此過程需要檢測過飽和度、溶解度曲線、加入特定粒徑要求的晶種、嚴(yán)格控制降溫條件等因素，不易人為控制，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，且只能做到d(0.9)為18～30μm粒徑，無法做到更小粒徑。

術(shù)語說明：d(0.1)表示在累積粒度分布曲線中10％體積的顆粒的直徑；d(0.5)表示在累積粒度分布曲線中50％體積的顆粒的直徑；d(0.9)表示在累積粒度分布曲線中90％體積的顆粒的直徑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種制備微粉型卡培他濱的方法。該方法采用四氫呋喃作為卡培他濱粗品的良溶劑進(jìn)行溶解，然后滴入醚類不良溶劑，促使卡培他濱快速結(jié)晶且粒度可控，從而得到粒徑d(0.1)≤2μm，d(0.5)≤5μm，d(0.9)≤12μm的微粉型卡培他濱。該方法操作簡單、穩(wěn)定性高，更利于工業(yè)模式化生產(chǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種微粉型卡培他濱的制備方法，其特征是，將卡培他濱粗品加入到四氫呋喃中，于20～35℃下溶解；攪拌狀態(tài)下加入醚類溶劑，加畢停止攪拌保溫析晶，然后降溫至≤-10℃，抽濾，干燥得到微粉型卡培他濱，其粒度為d(0.1)≤2μm，d(0.5)≤5μm，d(0.9)≤12μm。

其中，所述的卡培他濱粗品與四氫呋喃、醚類溶劑的質(zhì)量體積比為1:1～3：2～6，優(yōu)選1:2:4(即每1g卡培他濱粗品加入2ml四氫呋喃和4ml醚類溶劑)。

所述醚類溶劑為乙醚、丙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚，優(yōu)選甲基叔丁基醚。

上述微粉型卡培他濱的晶型如圖1所示，為單一晶型。

CN103509072B是本申請人的總公司研發(fā)的一項(xiàng)技術(shù)，本申請人在實(shí)際生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)，該技術(shù)由于需要“檢測過飽和度、溶解度曲線、加入特定粒徑要求的晶種、嚴(yán)格控制降溫條件”等因素，操作人員不易控制，重復(fù)性不好，在實(shí)際生產(chǎn)中難以保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性。針對上述問題，申請人研發(fā)了本發(fā)明的技術(shù)，該技術(shù)對操作人員要求很低，重現(xiàn)性好，利于工業(yè)化生產(chǎn)，能保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

本發(fā)明的有益效果是：

(1)與CN103509072B相比，本發(fā)明無需使用特定粒徑的卡培他濱晶種，無需測定過飽和度曲線以及與之相配合的嚴(yán)苛降溫條件，該方法操作簡單、穩(wěn)定性高，純度達(dá)到99.8％以上，收率90％以上，更利于工業(yè)模式化生產(chǎn)；

(2)本發(fā)明的方法制備得到的微粉型卡培他濱，具有粒度均一，無需粉碎，不產(chǎn)生靜電與團(tuán)聚現(xiàn)象，流動(dòng)性好，便于制劑制粒等優(yōu)點(diǎn)；

(3)本發(fā)明方法得到的微粉型卡培他濱的粒徑為d(0.1)≤2μm，d(0.5)≤5μm，d(0.9)≤12μm。其溶出度較CN103509072B有所提高，更有利于藥物的釋放和吸收。

附圖說明

圖1是本發(fā)明實(shí)施例1卡培他濱晶型X-射線粉末衍射圖譜；

圖2是本發(fā)明實(shí)施例1卡培他濱液相檢測圖譜；

圖3是本發(fā)明實(shí)施例1卡培他濱粒度檢測圖譜；

圖4是本發(fā)明實(shí)施例2卡培他濱粒度檢測圖譜；

圖5是本發(fā)明實(shí)施例4卡培他濱粒度檢測圖譜；

圖6是本發(fā)明實(shí)施例5卡培他濱粒度檢測圖譜；

圖7是實(shí)施例1～2與CN103509072B所述的卡培他濱片劑在純化水中的溶出曲線對比圖；

圖8是實(shí)施例1～2與CN103509072B所述的卡培他濱片劑在pH 1.2的溶出曲線對比圖；

圖9是實(shí)施例1～2與CN103509072B所述的卡培他濱片劑在pH 4.5的溶出曲線對比圖；

圖10是實(shí)施例1～2與CN103509072B所述的卡培他濱片劑在pH 6.8的溶出曲線對比圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但是應(yīng)當(dāng)理解為，這些實(shí)施例僅僅是用于更詳細(xì)具體說明之用，而不應(yīng)該理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。本發(fā)明對試驗(yàn)中所用到的材料及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所使用的許多材料和操作時(shí)本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。本領(lǐng)域人員在下文中，如果未特殊說明，所用材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的。本發(fā)明所用的檢測粒徑儀器：馬爾文激光粒度分析儀，儀器型號：Mastersizer 2000。測試條件：干法檢測。

實(shí)施例1：

向1000ml反應(yīng)瓶中投入卡培他濱粗品150g，四氫呋喃300ml，在25℃溶解，攪拌下滴加甲基叔丁基醚600ml，加畢停止攪拌，析晶保溫1.5小時(shí)，攪拌降溫至-10℃，抽濾，鼓風(fēng)干燥得到微粉型卡培他濱137g，收率91.4％，純度99.89％，熔點(diǎn)117.5～119℃。

所得的微粉型卡培他濱經(jīng)X-射線粉末衍射圖譜測定，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在4.9°±0.2°，10.3°±0.2°，11.7°±0.2°，15.0°±0.2°，17.0°±0.2°，17.6°±0.2°，18.6°±0.2°，19.1°±0.2°，19.4°±0.2°，19.8°±0.2°，20.2°±0.2°，20.5°±0.2°，21.0°±0.2°，21.7°±0.2°，22.7°±0.2°，23.9°±0.2°，25.0°±0.2°，25.6°±0.2°，26.2°±0.2°，27.1°±0.2°，28.2°±0.2°，29.5°±0.2°，30.8°±0.2°，31.5°±0.2°，31.9°±0.2°，32.8°±0.2°，33.1°±0.2°，33.7°±0.2°，34.3°±0.2°，32.5°±0.2°，35.9°±0.2°，36.3°±0.2°，38.7°±0.2°，40.0°±0.2°，44.4°±0.2°有特征峰，如圖1所示。X-射線粉末衍射圖譜中衍射峰的位置和強(qiáng)度如表1所示。所得微粉型卡培他濱經(jīng)液相檢測純度為99.89％，結(jié)果如圖2所示。所得微粉型卡培他濱經(jīng)激光粒度分析儀測定，其粒度為：d(0.1)＝1.467μm，d(0.5)＝4.725μm，d(0.9)＝9.988μm，結(jié)果如圖3所示。

實(shí)施例2：

向1000ml反應(yīng)瓶中投入卡培他濱粗品150g，四氫呋喃150ml，在25℃溶解，攪拌下滴加甲基叔丁基醚300ml，加畢停止攪拌，析晶保溫1.5小時(shí)，攪拌降溫至-10℃，抽濾，鼓風(fēng)干燥得到微粉型卡培他濱138g，收率92.0％，純度99.8％，熔點(diǎn)117～119℃。

所得微粉型卡培他濱經(jīng)激光粒度分析儀測定，其粒度為：d(0.1)＝1.403μm，d(0.5)＝4.565μm，d(0.9)＝9.645μm，結(jié)果如圖4所示。

將實(shí)施例1～2所制的卡培他濱，參照已上市的Xeloda處方制備卡培他濱片，體外溶出度試驗(yàn)方法：取本品按照中國藥典2010年版二部附件XC第二法，以純化水、pH 1.2鹽酸液、pH 4.5醋酸緩沖液、pH 6.8磷酸緩沖液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液5ml，用0.6μm濾膜過濾，精密量取續(xù)濾液適量，用水定量稀釋制成每1ml約含17μg卡培他濱的溶液，照紫外-可見分光光度計(jì)，在305nm的波長處測定吸光度。另取卡培他濱對照品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml約含17μg卡培他濱的溶液，同法測定吸光度，計(jì)算每片的溶出量，與比較例1～2(專利CN103509072B)所述的溶出度進(jìn)行比較(由于專利CN103509072B中已經(jīng)與其他方法制得的卡培他濱溶出度進(jìn)行比較，且優(yōu)勢明顯，所以本發(fā)明選擇該專利作為比較例)，結(jié)果見表2和圖7-10所示；由表2可知，實(shí)施例1～2所制的卡培他濱片劑在純化水、pH 1.2、pH 4.5、pH 6.8四種介質(zhì)中的溶出度略高于比較例1～2(專利CN103509072B)產(chǎn)品所制得的片劑，更有利于藥物的釋放和吸收。

實(shí)施例3：

向1000ml反應(yīng)瓶中投入卡培他濱粗品150g，四氫呋喃300ml，在30℃溶解，攪拌下滴加甲基叔丁基醚600ml，加畢停止攪拌，析晶保溫1.5小時(shí)，攪拌降溫至-10℃，抽濾，鼓風(fēng)干燥得到微粉型卡培他濱136.4g，收率90.9％，純度99.87％，熔點(diǎn)118～119℃。

實(shí)施例4：

向1000ml反應(yīng)瓶中投入卡培他濱粗品150g，四氫呋喃300ml，在35℃溶解，攪拌下滴加甲基叔丁基醚600ml，加畢停止攪拌，析晶保溫1.5小時(shí)，攪拌降溫至-10℃，抽濾，鼓風(fēng)干燥得到微粉型卡培他濱136.6g，收率91.1％，純度99.88％，熔點(diǎn)117～119℃。

所得微粉型卡培他濱經(jīng)激光粒度分析儀測定，其粒度為：d(0.1)＝1.379μm，d(0.5)＝4.476μm，d(0.9)＝9.417μm，結(jié)果如圖5所示。

實(shí)施例5：

向1000ml反應(yīng)瓶中投入卡培他濱粗品150g，四氫呋喃300ml，在35℃溶解，攪拌下滴加乙醚600ml，加畢停止攪拌，析晶保溫1.5小時(shí)，攪拌降溫至-10℃，抽濾，干燥得到微粉型卡培他濱123g，收率82.0％，純度99.83％，熔點(diǎn)117.5～119℃。

所得微粉型卡培他濱經(jīng)激光粒度分析儀測定，其粒度為：d(0.1)＝1.399μm，d(0.5)＝4.533μm，d(0.9)＝9.533μm，結(jié)果如圖6所示。

表1X-射線粉末衍射圖譜中衍射峰的位置和強(qiáng)度

表2實(shí)施例1～2與比較例1～2(專利CN103509072B)所制片劑的體外累積溶出度(％)