技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于甾體激素藥物的制備工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種雄性激素藥物雄諾龍的制備方法。

背景技術(shù)：

雄諾龍，別名二氫睪酮，是一種雄性激素藥物，臨床上主要用于促進(jìn)男性性器官及副性征的發(fā)育并維持其正常功能，也用于因男性睪丸內(nèi)分泌機(jī)能低落而引起的各種疾病，同時(shí)也可用于合成脫氫睪丸素等其他高級(jí)雄性激素藥物，市場(chǎng)應(yīng)用前景廣闊。雄諾龍的傳統(tǒng)生產(chǎn)方法，是從薯蕷植物中提取薯蕷皂素，經(jīng)保護(hù)、氧化裂解、消除，獲得關(guān)鍵中間體—醋酸妊娠雙烯醇酮（簡(jiǎn)稱雙烯）為原料，經(jīng)肟化、貝克曼重排、還原、堿水解、氧化、催化氫化等六步反應(yīng)制得，其合成路線見附圖 1。其中薯蕷皂素的提取、氧化裂解、貝克曼重排、還原、堿水解、氧化反應(yīng)等工藝，產(chǎn)生廢水較多，不易處理，易污染環(huán)境。更重要的是，隨著野生薯蕷植物資源日益枯竭，而人工種植薯蕷植物，也因人工、化肥等種植成本的日益上升，導(dǎo)致皂素、雙烯的生產(chǎn)成本成倍增長(zhǎng)，致使雄諾龍生產(chǎn)成本與市場(chǎng)價(jià)格大幅增長(zhǎng)，業(yè)已對(duì)全球雄諾龍藥物市場(chǎng)產(chǎn)生了重大影響。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種新的雄諾龍的制備方法，解決傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝中合成原料貴、合成路線長(zhǎng)、工藝操作復(fù)雜、環(huán)保處理難、生產(chǎn)成本高等問題。以實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)化工藝操作，降低生產(chǎn)成本，減小廢水排放等目的。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種雄諾龍的制備方法，以4-雄烯二酮（簡(jiǎn)稱4AD）為原料，經(jīng)醚化、還原、催化氫化、水解四步反應(yīng)合成雄諾龍；操作步驟如下：

A、合成醚化物，是將4AD與原甲酸三乙酯在低碳醇有機(jī)溶劑中，酸催化反應(yīng)得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；

B、合成還原物，是將醚化物溶入有機(jī)溶劑中，加入金屬硼氫化物還原劑，將醚化物分子中的17位酮基還原成羥基，得還原物3-乙氧基-雄甾-3，5-二烯-17-醇；

C、合成氫化物，是將還原物溶入有機(jī)溶劑中，加入氫化反應(yīng)催化劑，選擇性氫化還原物分子中的5位雙鍵，得氫化物3-乙氧基-雄甾-3-烯-17-醇；

D、合成甲基睪丸素，是將氫化物在有機(jī)溶劑中，酸催化水解得雄諾龍；

進(jìn)一步地，其合成的具體操作如下：

A、醚化物的合成：將4AD在有機(jī)溶劑中與原甲酸三乙酯在酸催化下，于20～50℃攪拌反應(yīng)12～16小時(shí)，反應(yīng)完后，加入弱堿中和至pH 7～7.5，進(jìn)一步后處理，得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5二烯-17-酮，其HPLC含量98.5～99.5%，重量收率100～102%；

B、還原物的合成：將上述醚化物溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌，控溫至10-50℃，慢慢加入金屬硼氫化物還原劑， 1~1.5小時(shí)加完，再保溫于10-50℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)3-4小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后加入酸中和至pH7~7.5，進(jìn)一步后處理，得還原物3-乙氧基-雄甾-3,5二烯-17-醇，其HPLC含量98.0～99.0%，重量收率90～95%；

C、氫化物的合成：將上述還原物溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌，控溫至10-50℃，加入氫化反應(yīng)催化劑，置換空氣后，慢慢通入氫氣，保溫于10～50℃反應(yīng)8～10小時(shí)，HPLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)后，排干氫氣，趁熱充氮?dú)鈮簽V，濾餅用適量溶劑洗滌后回收，濾液與洗液合并，減壓濃縮回收有機(jī)溶劑90-95%，然后加入自來水?dāng)嚢栉鼍?-3小時(shí)，過濾，水洗，干燥，得氫化物粗品，HPLC含量96.5-98.5%，重量收率90～95%；粗品以酒精、活性炭脫色重結(jié)晶，得氫化物3乙氧基-雄甾3-烯-17-醇，HPLC含量99.0%以上，本步反應(yīng)重量收率80～85%；

D、雄諾龍的合成：將上述氫化物溶入有機(jī)溶劑中，攪拌，保溫于20～80℃下慢慢滴加酸，加完后再反應(yīng)4～5小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)后，用液堿調(diào)pH至6.8~7.2，回收有機(jī)溶劑，降溫水析，得雄諾龍粗品，HPLC含量98.0-99.0%，重量收率80-85%；粗品用C4以下低碳醇重結(jié)晶，得雄諾龍產(chǎn)品，熔點(diǎn)178～183℃，HPLC含量99.0-99.5%，本步收率75-78%，四步反應(yīng)合成總收率60-65%。

進(jìn)一步地，上述醚化物合成中所述有機(jī)溶劑，包括二氯甲烷、甲苯、C4以下低碳醇如甲醇、乙醇，最好是乙醇，安全環(huán)保，方便回收；反應(yīng)所用的酸催化劑包括無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸，或有機(jī)酸如醋酸、對(duì)甲苯磺酸、草酸，最好是對(duì)甲苯磺酸，催化效果良好；中和所用弱堿包括碳酸鈉，或吡啶，反應(yīng)溫度20～50℃，最好20～30℃；反應(yīng)物的重量配比是：4AD：原甲酸三乙酯：酸=1g：0.5～1.0g: 0.01～0.05g；最好是1g：0.8g：0.02g；反應(yīng)物與溶劑間的配比是：4AD：有機(jī)溶劑=1g：2～8ml，是好是1g::6～8ml。

上述還原物合成中所述還原反應(yīng)的有機(jī)溶劑，包括C4以下低碳醇如甲醇、乙醇，DME、四氫呋喃，最好是乙醇，不但反應(yīng)效果好，而且安全環(huán)保；還原反應(yīng)的還原劑金屬硼氫化物包括硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鈣，最好硼氫化鈉，價(jià)廉物美；還原反應(yīng)溫度10～50℃，最好是20～25℃，反應(yīng)物間的重量配比是：醚化物：還原劑 =1g：0.10～0.15g，最好是1g：0.12g；反應(yīng)物與溶劑間的配比是：醚化物：反應(yīng)有機(jī)溶劑=1g：4～6ml，最好是1g：5ml。

上述氫化物合成中所述氫化反應(yīng)的有機(jī)溶劑，包括C4以下低碳醇如甲醇、乙醇，DME、乙酸乙酯、四氫呋喃、冰醋酸，最好是乙醇，不但反應(yīng)效果好，而且安全環(huán)保；催化劑的活性與用量及反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的選擇性有非常大的影響，氫化反應(yīng)催化劑金屬包括各種含量的鈀炭、活性鎳，最好是5%的鈀碳，反應(yīng)效果較好；加氫反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10～50℃，最好是20～25℃，反應(yīng)物間的重量配比是：醚化物：催化劑：氫氣=1g：0.05～0.15g：0.05~0.10g，最好是1g：0.08g:0.06g；反應(yīng)物與溶劑間的配比是：醚化物：反應(yīng)有機(jī)溶劑=1g：4～10ml，最好是1g：8ml。

上述氫化物水解合成雄諾龍所用的有機(jī)溶劑，包括甲苯、丙酮、C4以下一元脂肪酸如甲酸、醋酸，C4以下低碳醇如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等，最好是醋酸或酒精，反應(yīng)效果好，方便回收；所述酸包括無機(jī)酸如鹽酸、硫酸，或有機(jī)酸如三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸，最好是鹽酸，價(jià)廉環(huán)保；反應(yīng)溫度40～80℃，最好60～65℃；反應(yīng)物間的重量配比是： 氫化物：酸=1g：0.6～1.2g，最好是1g：0.8g；反應(yīng)物與溶劑間的配比是，氫化物：有機(jī)溶劑=1g：4-6ml，最好是1g：5ml。

本發(fā)明的有益效果是：由于采用從大豆油加工后的殘查中提取的豆甾醇經(jīng)發(fā)酵后得到4AD為原料，與以薯蕷皂素作原料的方法相比，原料來源廣泛，生產(chǎn)成本降低；本發(fā)明方法與傳統(tǒng)生產(chǎn)方法相比，合成路線短，工藝簡(jiǎn)便環(huán)保，產(chǎn)品收率高，質(zhì)量好，以目前原材料價(jià)格計(jì)算，生產(chǎn)原料成本降低35-40%；工藝中使用的溶劑可回收循環(huán)套用，既經(jīng)濟(jì)，又環(huán)保，十分利于工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1是雄諾龍傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝路線圖；

圖2是本發(fā)明雄諾龍合成路線圖。

具體實(shí)施方式

為了更詳細(xì)地說明本發(fā)明的要點(diǎn)與精神，下面舉三個(gè)實(shí)施例予以說明：

實(shí)施例一

A、醚化物的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入100g 4AD，200ml乙醇，80ml原甲酸三乙酯，2g對(duì)甲苯磺酸，保溫于20～25℃攪拌反應(yīng)12～16小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，加入3ml 吡啶，攪拌20-25分鐘中和酸，然后將體系冷卻到-5-0℃，攪拌結(jié)晶2～3小時(shí)，抽濾，少量乙醇洗滌，洗液和濾液合并，回收溶劑和粗品套用；濾餅70℃以下烘干，得醚化物101.6g，HPLC含量99.2%，重量收率101.6%。

B、還原物的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入100g醚化物，800ml乙醇，攪拌升溫至20～25℃，慢慢加入12g硼氫化鈉，約0.5-1.0小時(shí)加完，再繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2～3小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)后，慢慢滴加0.1N鹽酸至pH6.5-7.0，滴完后，減壓濃縮回收90-95%的溶劑，然后加入500ml自來水，攪拌析晶2-3小時(shí)，過濾，水洗，干燥，得還原物粗品92.6g，HPLC含量98.5%，重量收率92.6%。再將上述粗品中加入600ml酒精，加熱使其溶解，加入5g活性炭，回流脫色1～1.5小時(shí)，趁熱過濾，濾餅用約80ml酒精泡洗，合并濾液與洗液，常壓濃縮至回收約85%酒精，再將體系降溫至0～5℃，攪拌析晶2～3小時(shí)，過濾，濾餅用10ml 50%的乙醇溶液洗滌，70℃以下烘干，得還原物84.6g，HPLC含量99.2%，重量收率84.6%。

C、氫化物的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入100g還原物，800ml乙醇，攪拌升溫至20～25℃，慢慢加入8g 5%的鈀炭，置換空氣后，開始慢慢通入氫氣，約1-1.5小時(shí)直至飽和，再繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2～3小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后排盡氫氣，氮?dú)鈮簽V，濾餅用80-100ml 乙醇洗滌后送廠家回收鈀炭，濾液和洗液合并，減壓濃縮回收90-95%的溶劑，然后加入500ml自來水，攪拌析晶2-3小時(shí)，過濾，水洗，干燥，得氫化物粗品92.6g，HPLC含量97.5%，重量收率92.6%；再將上述粗品用600ml酒精重結(jié)晶，得氫化物84.5g，HPLC含量99.2%，重量收率84.5%。

D、雄諾龍的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入100g 氫化物、500ml甲苯，攪拌，慢慢升溫至60～65℃，滴加50%的硫酸溶液240ml，1.5～2小時(shí)滴完，滴完后，保溫反應(yīng)4～5小時(shí)，反應(yīng)完后降溫至20-25℃，分水，2x200ml自來水洗滌，然后減壓蒸餾，回收約90-95%的甲苯，然后加入600 ml自來水，降溫至10～15℃，攪拌析晶2-3小時(shí)，過濾，水洗至中性，濾餅70℃以下烘干，得雄諾龍粗品86.5g；HPLC含量98.0%，收率86.5%。將上述粗品用500ml酒精重結(jié)晶，得雄諾龍76.6g，熔點(diǎn)178～182℃，HPLC含量99.4%，重量收率76.6%。

實(shí)施例二

A、醚化物的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入100g 4AD，600ml二氯甲烷，80ml原甲酸三乙酯，2g對(duì)甲苯磺酸，保溫于20～25℃攪拌反應(yīng)12～16小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)后，加入3ml 吡啶，攪拌20～25分鐘中和酸，減壓濃縮，回收二氯甲烷，降溫，加入100ml乙醇，然后將體系冷卻到-5～0℃，攪拌結(jié)晶2～3小時(shí)，抽濾，少量乙醇洗滌，洗液和濾液合并，回收溶劑和粗品套用；濾餅70℃以下烘干，得醚化物100.2g，HPLC含量99.4%，重量收率100.2%。

B、還原物的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入100g醚化物，800ml甲醇，攪拌升溫至20～25℃，慢慢加入12g硼氫化鉀，0.5-1.0小時(shí)加完，再繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2～3小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，慢慢滴加0.1N鹽酸至pH6.5-7.0，滴完后減壓濃縮回收90-95%的溶劑，然后加入500ml自來水，攪拌析晶2-3小時(shí)，過濾，水洗，干燥，得還原物粗品92.2g，HPLC含98.0%，重量收率92.2%；再將上述粗品中加入600ml酒精，加熱使其溶解，加入5g活性炭，回流脫色1～1.5小時(shí)，趁熱過濾，濾餅用約80ml酒精泡洗，合并濾液與洗液，常壓濃縮至回收約85%酒精，再將體系降溫至0～5℃，攪拌析晶2～3小時(shí)，過濾，濾餅用10ml 50%的乙醇溶液洗滌，70℃以下烘干，得還原物84.0g，HPLC含量99.4%，重量收率84.0%。

C、氫化物的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入100g還原物，800ml乙酸乙酯，攪拌升溫至30～35℃，慢慢加入8g 3%的鈀炭，置換空氣后，開始慢慢通入氫氣，1-1.5小時(shí)直至飽和，再繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)4～5小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，排盡氫氣，氮?dú)鈮簽V，濾餅用80-100ml 乙酸乙酯洗滌后送廠家回收鈀炭，濾液和洗液合并，減壓濃縮回收90-95%的溶劑，然后加入500ml自來水，攪拌析晶2-3小時(shí)，過濾，水洗，干燥，得氫化物粗品93.8g，HPLC含量97.8%，重量收率93.8%；再將上述粗品用600ml酒精重結(jié)晶，得氫化物84.8g，HPLC含量99.5%，重量收率84.8%。

D、雄諾龍的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入100g 氫化物、500ml乙醇，攪拌，慢慢升溫至60～65℃，滴加300ml 36%% 的鹽酸溶液，1.5～2小時(shí)滴完后，保溫反應(yīng)4～5小時(shí)，反應(yīng)完后降溫至20-25度，加入30%的燒堿溶液，中和至溶液pH7.0-7.5，然后減壓蒸餾，回收約90-95%的乙醇，然后加入600ml自來水，降溫至10～15℃，攪拌析晶2-3小時(shí)，過濾，水洗至中性，濾餅70℃以下烘干，得雄諾龍粗品88.5g，HPLC含量98.5%，收率88.5%。將上述粗品用500ml酒精重結(jié)晶，得雄諾龍78.0g，熔點(diǎn)178.5～182.5℃，HPLC含量99.5%，重量收率78.0%。

實(shí)施例三

A、醚化物的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入100g 4AD、200ml乙醇、80ml原甲酸三乙酯，通入HCl氣體2g，密閉，保溫于20-25℃攪拌反應(yīng)12～16小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，加入3ml 吡啶，攪拌20～25分鐘中和酸，然后將體系冷卻到-5～0℃，攪拌結(jié)晶2～3小時(shí)，抽濾，少量乙醇洗滌，洗液和濾液合并，回收溶劑和粗品套用；濾餅70℃以下烘干，得醚化物103.2g，HPLC含量99.1%，重量收率103.2%。

B、還原物的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入100g醚化物，800ml甲醇，攪拌升溫至20～25℃，慢慢加入12g硼氫化鈉，0.5-1.0小時(shí)加完，再繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2～3小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)后，慢慢滴加0.1N鹽酸至PH6.5-7.0，滴完后減壓濃縮回收90-95%的溶劑，然后加入500ml自來水，攪拌析晶2-3小時(shí)，過濾，水洗，干燥，得還原物粗品93.8g，HPLC含量97.5%，重量收率93.8%；再將上述粗品中加入600ml酒精，加熱使其溶解，加入5g活性炭，回流脫色1～1.5小時(shí)，趁熱過濾，濾餅用約80ml酒精泡洗，合并濾液與洗液，常壓濃縮至回收約85%酒精，再將體系降溫至0～5℃，攪拌析晶2～3小時(shí)，過濾，濾餅用10ml 50%的乙醇溶液洗滌，70℃以下烘干，得還原物84.8g，HPLC含量99.5%，重量收率84.8%。

C、氫化物的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入100g還原物，800ml乙醇，攪拌升溫至30～35℃，慢慢加入10g 3% 活性鎳，置換空氣后，開始慢慢通入氫氣，約1-1.5小時(shí)直至飽和，再繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)4～5小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，排盡氫氣，氮?dú)鈮簽V，濾餅用80-100ml 乙醇洗滌后送廠家回收金屬鎳，濾液和洗液合并，減壓濃縮回收90-95%的溶劑，然后加入500ml自來水，攪拌析晶2-3小時(shí)，過濾，水洗，干燥，得氫化物粗品91.5g，HPLC含量97.6%，重量收率91.5%；再將上述粗品用600ml酒精重結(jié)晶，得氫化物82.6g，HPLC含量99.3%，重量收率82.6%。

D、雄諾龍的制備

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入100g 氫化物、500ml甲苯，攪拌，慢慢升溫至60～65℃，滴加240ml 42%% 的氫溴酸溶液，1.5～2小時(shí)滴完，滴完后保溫反應(yīng)4～5小時(shí)，反應(yīng)完后降溫至20-25度，加入30%的燒堿溶液，中和至溶液pH7.0-7.5，分盡水層，然后減壓蒸餾，回收約90-95%的甲苯，然后加入600 ml自來水，降溫至10～15℃，攪拌析晶2-3小時(shí)，過濾，水洗至中性，濾餅70℃以下烘干，得雄諾龍粗品87.5g，HPLC含量97.8%，收率87.5%。將上述粗品用500ml酒精重結(jié)晶，得雄諾龍75.2g，熔點(diǎn)179.5～182.5℃，HPLC含量99.6%，重量收率75.2%。