本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體的涉及一種鹽酸辛可卡因的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸辛可卡因(Dibucaine Hydrochloride)，是一種用于局部麻醉用藥，可用于硬膜外麻醉以及腰麻，易通過粘膜,也用于表面麻醉,但因其毒性過大,較少用于浸潤麻醉。鹽酸辛可卡因作為麻醉劑具有麻醉作用持續(xù)時間長的特點，對于硬膜外麻醉及腰麻，鹽酸辛可卡因用0.2％～0.25％溶液，總劑量為7.5～12mg。表面麻醉用0.05％～0.2％，浸潤麻醉用0.01％～0.1％，在浸潤麻醉時可與腎上腺素合用，總劑量不得超過15mg。
目前，關(guān)于鹽酸辛可卡因的合成工藝路線主要有兩條，Kuroda等人(Biophysical Journal,vol.71,1191-1207,1996)的報道和美國專利4,839,366中的報道。Kuroda等人在文獻中報道的路線在制備關(guān)鍵中間體2-氯-4-喹啉甲酰氯時，以吲哚醌為原料經(jīng)乙酰化，重排得到2-羥基-4-喹啉羧酸，然后以五氯化磷作鹵代試劑，氯取代2位羥基得到2-氯-4-喹啉羧酸，最后在氯化亞砜的作用下制得“酰氯”。從工藝過程看，該工藝路線步驟較多，操作也較為繁瑣，而美國專利4,839,366在制備中間體2-氯-4-喹啉甲酰氯時，則是以2-羥基-4-喹啉羧酸酸為原料，采用五氯化磷為氯代試劑一步合成。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸辛可卡因的制備方法，通過優(yōu)化制備工藝，以解決鹽酸辛可卡因在工業(yè)生產(chǎn)中純度低，收率少的問題。
本發(fā)明的這些以及其它目的將通過下列詳細描述和說明來進一步的闡述。
本發(fā)明采用的合成路線如下：
本發(fā)明以2-羥基-4-喹啉羧酸為原料，通過氯化，酰胺化，得到2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺(辛可酰胺)，辛可酰胺滴加鹽酸丙酮溶液得到辛可卡因，最后成鹽制得鹽酸辛可卡因。
本發(fā)明的鹽酸辛可卡因的制備方法，包括如下步驟：
A、2-氯-4酰氯喹啉的合成
以2-羥基-4-喹啉羧酸為原料，常溫下，將2-羥基-4-喹啉羧酸加入到甲苯中，攪拌下滴加氯化亞砜，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去氯化亞砜，得到中間體2-氯-4酰氯喹啉；
B、2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺的合成
將2-氯-4酰氯喹啉加入甲苯中，攪拌溶解，向2-氯-4酰氯喹啉的甲苯溶液中加入N,N－二乙基二乙胺，升溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，水洗，析晶，過濾，干燥，得到中間體2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺；
C.辛可卡因的合成
室溫下將所得2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺加入至正丁醇、正丁醇鈉溶液中，回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫，加水?dāng)嚢?，分液棄去水相，有機相加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液經(jīng)處理，得到處理液，處理液經(jīng)低溫析晶過夜，得到辛可卡因粗品；辛可卡因粗品用溶劑升溫溶解，維持一段時間，趁熱過濾，濾液經(jīng)冷凍析晶，過濾，干燥，得到辛可卡因精制品；
D.鹽酸辛可卡因的合成
將所得辛可卡因精制品加入至丙酮中，升溫攪拌溶解后，滴加鹽酸丙酮溶液，保持溫度攪拌0.5h后，過濾，降溫析晶，過濾，干燥，得到鹽酸辛可卡因精制品。
進一步的，本發(fā)明的鹽酸辛可卡因的制備方法，包括如下步驟：
A、2-氯-4酰氯喹啉的合成
室溫下向250毫升三口瓶中加入2-羥基-4-喹啉羧酸10-30克、甲苯100-200毫升攪拌下滴加氯化亞砜10-20克，升溫至40-80℃反應(yīng)2-4小時，降溫至20-40℃，減壓濃縮，再加少許甲苯，繼續(xù)減壓濃縮至干，得2-氯-4酰氯喹啉；
B、2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺的合成
將上述得到的2-氯-4酰氯喹啉用甲苯200-300毫升稀釋后加入到500毫升三口瓶中，再加入N,N－二乙基二乙胺5-15克，升溫60-80℃攪拌，反應(yīng)完全后降至室溫，加水?dāng)嚢?0-40分鐘，分液，有機層用水洗一到三次，再用飽和食鹽水洗滌一到二次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，得2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺；
C.辛可卡因的合成
將100-200毫升正丁醇加入至500毫升反應(yīng)瓶中，氮氣保護，加入金屬鈉2-5克，室溫攪拌，再分批加入上述的得到的2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺，逐漸升溫至回流，3-8小時后，降溫至室溫，加入純化水50-200毫升，攪拌30分鐘，靜止分層，30分鐘然后將水層棄去。有機層加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后再加入10-50毫升水和50-200毫升正己烷，攪拌升溫至40-70℃，靜止分層10-30分鐘，分液，再向有機層加入10-50毫升水，攪拌升溫至40-70℃，靜止分層10-30分鐘，分出水層，收集正己烷層冷凍析晶過夜，得辛可卡因粗品；然后向100毫升三口瓶中加入10-30克辛可卡因粗品，20-60毫升乙酸乙酯，升溫溶解后，在40-70℃保溫20-50分鐘，趁熱過濾，將濾液放置冰箱冷凍析晶，過濾，干燥得辛可卡因精制品；
D.鹽酸辛可卡因的合成
向300毫升三口瓶中依次加入10-30克辛可卡因精制品，15-40毫升丙酮，緩慢升溫至40-80℃，固體全部溶解后，開始滴加鹽酸丙酮溶液，鹽酸與丙酮的質(zhì)量比為1：0.5-3，滴加完畢后保溫攪拌0.5-1小時，趁熱過濾，濾液冰箱冷凍析晶，過濾，干燥得鹽酸辛可卡因。
可以選擇的是，本發(fā)明的鹽酸辛可卡因的制備方法，包括如下步驟：
A、2-氯-4酰氯喹啉的合成
室溫下向250毫升三口瓶中加入2-羥基-4-喹啉羧酸15-25克、甲苯120-180毫升攪拌下滴加氯化亞砜12-18克，升溫至50-70℃反應(yīng)2.5-3.5小時，降溫至25-35℃，減壓濃縮，再加少許甲苯，繼續(xù)減壓濃縮至干，得2-氯-4酰氯喹啉；
B、2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺的合成
將上述得到的2-氯-4酰氯喹啉用甲苯200-300毫升稀釋后加入到500毫升三口瓶中，再加入N,N－二乙基二乙胺6-12克，升溫60-80℃攪拌，反應(yīng)完全后降至室溫，加水?dāng)嚢?5-35分鐘，分液，有機層用水洗一到三次，再用飽和食鹽水洗滌一到二次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，得2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺；
C.辛可卡因的合成
將120-180毫升正丁醇加入至500毫升反應(yīng)瓶中，氮氣保護，加入金屬鈉2.5-4克，室溫攪拌，再分批加入上述的得到的2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺，逐漸升溫至回流，4-8小時后，降溫至室溫，加入純化水50-150毫升，攪拌30分鐘，靜止分層，30分鐘然后將水層棄去。有機層加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后再加入20-40毫升水和100-200毫升正己烷，攪拌升溫至40-60℃，靜止分層10-20分鐘，分液，再向有機層加入20-40毫升水，攪拌升溫至40-60℃，靜止分層10-20分鐘，分出水層，收集正己烷層冷凍析晶過夜，得辛可卡因粗品；然后向100毫升三口瓶中加入10-20克辛可卡因粗品，30-50毫升乙酸乙酯，升溫溶解后，在40-60℃保溫20-40分鐘，趁熱過濾，將濾液放置冰箱冷凍析晶，過濾，干燥得辛可卡因精制品；
D.鹽酸辛可卡因的合成
向300毫升三口瓶中依次加入12-20克辛可卡因精制品，15-30毫升丙酮，緩慢升溫至40-70℃，固體全部溶解后，開始滴加鹽酸丙酮溶液，鹽酸與丙酮的質(zhì)量比為1：0.5-2，滴加完畢后保溫攪拌0.5-1小時，趁熱過濾，濾液冰箱冷凍析晶，過濾，干燥得鹽酸辛可卡因。
較好的是，本發(fā)明的鹽酸辛可卡因的制備方法，包括如下步驟：
A、2-氯-4酰氯喹啉的合成
室溫下向250毫升三口瓶中加入2-羥基-4-喹啉羧酸16-20克、甲苯130-160毫升攪拌下滴加氯化亞砜13-16克，升溫至55-65℃反應(yīng)2.5-3.0小時，降溫至25-35℃，減壓濃縮，再加少許甲苯，繼續(xù)減壓濃縮至干，得2-氯-4酰氯喹啉；
B、2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺的合成
將上述得到的2-氯-4酰氯喹啉用甲苯100-300毫升稀釋后加入到500毫升三口瓶中，再加入N,N－二乙基二乙胺8-10克，升溫60-80℃攪拌，反應(yīng)完全后降至室溫，加水?dāng)嚢?5-30分鐘，分液，有機層用水洗一到三次，再用飽和食鹽水洗滌一到二次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，得2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺；
C.辛可卡因的合成
將130-160毫升正丁醇加入至500毫升反應(yīng)瓶中，氮氣保護，加入金屬鈉3.0-4克，室溫攪拌，再分批加入上述的得到的2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺，逐漸升溫至回流，5-7小時后，降溫至室溫，加入純化水80-120毫升，攪拌30分鐘，靜止分層，30分鐘然后將水層棄去。有機層加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后再加入25-35毫升水和130-150毫升正己烷，攪拌升溫至45-55℃，靜止分層15分鐘，分液，再向有機層加入25-35毫升水，攪拌升溫至45-55℃，靜止分層15分鐘，分出水層，收集正己烷層冷凍析晶過夜，得辛可卡因粗品；然后向100毫升三口瓶中加入15-20克辛可卡因粗品，35-45毫升乙酸乙酯，升溫溶解后，在45-55℃保溫25-35分鐘，趁熱過濾，將濾液放置冰箱冷凍析晶，過濾，干燥得辛可卡因精制品；
D.鹽酸辛可卡因的合成
向300毫升三口瓶中依次加入12-16克辛可卡因精制品，15-25毫升丙酮，緩慢升溫至55-65℃，固體全部溶解后，開始滴加鹽酸丙酮溶液，鹽酸與丙酮的質(zhì)量比為1：0.8-1.5，滴加完畢后保溫攪拌0.5小時，趁熱過濾，濾液冰箱冷凍析晶，過濾，干燥得鹽酸辛可卡因。
優(yōu)選的是，本發(fā)明的鹽酸辛可卡因的制備方法，包括如下步驟：
A、2-氯-4酰氯喹啉的合成
室溫下向250毫升三口瓶中加入2-羥基-4-喹啉羧酸18.9克，甲苯150毫升攪拌下滴加氯化亞砜15.3克，升溫至60℃反應(yīng)3小時，降溫至30℃，減壓濃縮，再加少許甲苯，繼續(xù)減壓濃縮至干，得19.5克2-氯-4酰氯喹啉；
B、2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺的合成
將上述所得油狀物用200-300ml甲苯稀釋后加入到500ml三口瓶中，再加入N,N－二乙基二乙胺10克，升溫60-80℃攪拌，反應(yīng)完全后降至室溫，加水?dāng)嚢?0分鐘，分液，有機層用水洗兩次，飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，得2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺即辛可酰胺21.8克；
C.辛可卡因的合成
將150毫升正丁醇加入至500毫升反應(yīng)瓶中，氮氣保護，加入金屬鈉3.5克，室溫攪拌，再分批加入21克辛可酰胺，逐漸升溫至回流，6小時后，降溫至室溫，加入純化水100毫升，攪拌30分鐘，靜止分層30分鐘，然后將水層棄去，有機層加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后再加入30毫升水和150毫升正己烷，攪拌升溫至50℃，靜止分層15分鐘，分液，再向有機層加入30毫升水，攪拌升溫至50℃，靜止分層15分鐘，分出水層，收集正己烷層冷凍析晶過夜，得辛可卡因粗品18.6克；向100ml三口瓶中加入18克辛可卡因粗品，40毫升乙酸乙酯，升溫溶解后，在50℃保溫30分鐘，趁熱過濾，將濾液放置冰箱冷凍析晶，過濾，干燥得辛可卡因精制品15.2克，如此操作，過量原料反應(yīng)完后容易除去，產(chǎn)生的雜質(zhì)少，產(chǎn)物純度高；
D.鹽酸辛可卡因的合成
向100毫升三口瓶中依次加入15克辛可卡因精制品，20毫升丙酮，緩慢升溫至60℃，固體全部溶解后，開始滴加鹽酸丙酮溶液，鹽酸與丙酮質(zhì)量比為1：1(節(jié)約溶劑，保障了組分充分溶解，提高收率)，滴加完畢保溫攪拌0.5小時，趁熱過濾，濾液冰箱冷凍析晶，過濾，干燥得鹽酸辛可卡因11.5克。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有益之處在于：
采用2-羥基-4-喹啉羧酸為原料，經(jīng)過對原料合成過程進行處理，反應(yīng)溶劑和反應(yīng)溫度的控制，得到一種鹽酸辛可卡因的制備方法，本方法不僅提高了產(chǎn)品純度和收率，而且大大降低成本，簡化工藝，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
在本發(fā)明中，如非特指，所有的量，份均為重量單位，所有的原材料，設(shè)備均可以從市場購得。
具體實施情況
下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容作進一步詳細的描述。這些實施例應(yīng)理解為僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的保護范圍。在閱讀了本發(fā)明記載的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等效變化和修飾同樣落入本發(fā)明權(quán)利要求所限定的范圍。
實施例1
A.2-氯-4酰氯喹啉1的合成
室溫下向250毫升三口瓶中加入2-羥基-4-喹啉羧酸18.9克，甲苯150毫升攪拌下滴加氯化亞砜15.3克，升溫至60℃反應(yīng)3小時，降溫至30℃，減壓濃縮，再加少許甲苯，繼續(xù)減壓濃縮至干。得19.5克油狀物，收率91.3％。
B.2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺的合成
將上述所得油狀物用200毫升甲苯稀釋后加入到500毫升三口瓶中，再加入N,N－二乙基二乙胺10克，升溫60℃攪拌，反應(yīng)完全后降至室溫，加水?dāng)嚢?0分鐘，分液，有機層用水洗兩次，飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，得2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺即辛可酰胺21.8克，收率88.5％。
C.辛可卡因的合成
將150毫升正丁醇加入至500毫升反應(yīng)瓶中，氮氣保護，加入金屬鈉3.5克，室溫攪拌，再分批加入21克辛可酰胺，逐漸升溫至回流，6小時后，降溫至室溫，加入純化水100毫升，攪拌30分鐘，靜止分層，30分鐘然后將水層棄去；有機層加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后再加入30毫升水，和150毫升正己烷，攪拌升溫至50℃，靜止分層15分鐘，分液，再向有機層加入30毫升水，攪拌升溫至50℃，靜止分層15分鐘，分出水層，收集正己烷層冷凍析晶過夜。得辛可卡因粗品18.6克，收率78.8％。向100毫升三口瓶中加入18克辛可卡因粗品，40毫升乙酸乙酯，升溫溶解后，50℃保溫30分鐘，趁熱過濾，將濾液放置冰箱冷凍析晶；過濾，干燥得辛可卡因精制品15.2克，收率87.3％。
D.鹽酸辛可卡因的合成
向100毫升三口瓶中依次加入15克辛可卡因精制品，20毫升丙酮，緩慢升溫至60℃，固體全部溶解后，開始滴加鹽酸丙酮溶液(鹽酸與丙酮質(zhì)量比1：1)，滴加完畢保溫攪拌0.5小時，趁熱過濾，濾液冰箱冷凍析晶，過濾，干燥得鹽酸辛可卡因11.5克，收率86.7％。
實施例2
A.2-氯-4酰氯喹啉的合成
室溫下向250毫升三口瓶中加入2-羥基-4-喹啉羧酸11克，甲苯110毫升攪拌下滴加氯化亞砜11.2克，升溫至45℃反應(yīng)2.5小時，降溫至25℃，減壓濃縮，再加少許甲苯，繼續(xù)減壓濃縮至干，得15.4克油狀物，收率83.3％；
B.2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺的合成
將上述所得油狀物用300毫升甲苯稀釋后加入到500毫升三口瓶中，再加入N,N－二乙基二乙胺7克，升溫80℃攪拌，反應(yīng)完全后降至室溫，加水?dāng)嚢?5分鐘，分液，有機層用水洗兩次，飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，得2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺即辛可酰胺16.7克，收率81.5％；
C.辛可卡因的合成
將110毫升正丁醇加入至500毫升反應(yīng)瓶中，氮氣保護，加入金屬鈉2.2克，室溫攪拌，再分批加入13克辛可酰胺，逐漸升溫至回流，4小時后，降溫至室溫，加入純化水70毫升，攪拌30分鐘，靜止分層，30分鐘然后將水層棄去；有機層加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后再加入15毫升水，和60毫升正己烷，攪拌升溫至45℃，靜止分層12分鐘，分液，再向有機層加入30毫升水，攪拌升溫至50℃，靜止分層15分鐘，分出水層，收集正己烷層冷凍析晶過夜。得辛可卡因粗品13.1克，收率80.8％；向100毫升三口瓶中加入13克辛可卡因粗品，30毫升乙酸乙酯，升溫溶解后，在45℃保溫25分鐘，趁熱過濾，將濾液放置冰箱冷凍析晶；過濾，干燥得辛可卡因精制品15.1克，收率82.6％。
D.鹽酸辛可卡因的合成
向100毫升三口瓶中依次加入11克辛可卡因精制品，15毫升丙酮，緩慢升溫至45℃，固體全部溶解后，開始滴加鹽酸丙酮溶液(鹽酸與丙酮質(zhì)量比1：0.5)，滴加完畢保溫攪拌0.5小時，趁熱過濾，濾液冰箱冷凍析晶，過濾，干燥得鹽酸辛可卡因8.5克，收率78.7％。
實施例3
A.2-氯-4酰氯喹啉的合成
室溫下向250毫升三口瓶中加入2-羥基-4-喹啉羧酸28.9克，甲苯190毫升攪拌下滴加氯化亞砜19.2克，升溫至75℃反應(yīng)3.5小時，降溫至35℃，減壓濃縮，再加少許甲苯，繼續(xù)減壓濃縮至干。得19.5克油狀物，收率88.3％。
B.2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺的合成
將上述所得油狀物用220毫升甲苯稀釋后加入到500毫升三口瓶中，再加入N,N－二乙基二乙胺14.5克，升溫70℃攪拌，反應(yīng)完全后降至室溫，加水?dāng)嚢?0分鐘，分液，有機層用水洗兩次，飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，得2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺即辛可酰胺25.8克，收率85.5％。
C.辛可卡因的合成
將200毫升正丁醇加入至500毫升反應(yīng)瓶中，氮氣保護，加入金屬鈉4.5克，室溫攪拌，再分批加入21克辛可酰胺，逐漸升溫至回流，7.5小時后，降溫至室溫，加入純化水200毫升，攪拌30分鐘，靜止分層，30分鐘然后將水層棄去；有機層加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，然后再加入50毫升水和180毫升正己烷，攪拌升溫至65℃，靜止分層25分鐘，分液，再向有機層加入50毫升水，攪拌升溫至65℃，靜止分層25分鐘，分出水層，收集正己烷層冷凍析晶過夜。得辛可卡因粗品23.6克，收率80.8％。向100毫升三口瓶中加入23.6克辛可卡因粗品，50毫升乙酸乙酯，升溫溶解后，50℃保溫40分鐘，趁熱過濾，將濾液放置冰箱冷凍析晶；過濾，干燥得辛可卡因精制品19.2克，收率77.3％。
D.鹽酸辛可卡因的合成
向300毫升三口瓶中依次加入25克辛可卡因精制品，35毫升丙酮，緩慢升溫至75℃，固體全部溶解后，開始滴加鹽酸丙酮溶液(鹽酸與丙酮質(zhì)量比1：1.5)，滴加完畢保溫攪拌0.8小時，趁熱過濾，濾液冰箱冷凍析晶，過濾，干燥得鹽酸辛可卡因15.5克，收率78.7％。