本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種喹啉類(lèi)烯胺酮化合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

喹啉(酮)化合物(I)是最重要的雜環(huán)化合物之一，不僅可以作為合成中間體構(gòu)建分子多樣性氮雜環(huán)化合物，而且表現(xiàn)出廣泛的生物活性，其活性主要包括：抗菌、抗腫瘤、抗病毒、抗HIV、作為微管蛋白酶抑制劑等。喹啉酮母體結(jié)構(gòu)在天然產(chǎn)物和化學(xué)合成藥物中都很常見(jiàn)，尤其是抗菌藥物。1962年第一個(gè)喹啉酮類(lèi)抗菌藥物萘啶酸面世以來(lái)，開(kāi)辟了人類(lèi)合成抗菌藥物的新局面。40多年以來(lái)，已開(kāi)發(fā)的同類(lèi)化合物的數(shù)量驚人，上市及臨床應(yīng)用的就有幾十種，其中最具代表性的包括諾氟沙星、環(huán)丙沙星等，其結(jié)構(gòu)式如下：

烯胺酮是一類(lèi)重要的有機(jī)合成中間體，因?yàn)槠浜歇?dú)特的氮雜烯結(jié)構(gòu)，所以其結(jié)構(gòu)中包含兩個(gè)親核中心(α-C和-NH)，可以與其它含有親電中心的底物經(jīng)氮雜烯歷程發(fā)生反應(yīng)，緊接著與氨基氮發(fā)生環(huán)合得到稠雜環(huán)化合物。目前國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)的烯胺酮多為結(jié)構(gòu)單一的β-烯胺酮，這就限制了其在合成稠雜環(huán)化合物中的應(yīng)用。而根據(jù)藥物化學(xué)中的活性疊加原理，當(dāng)化合物含有更多的活性因素時(shí)，其具有活性的可能性越大。因此，設(shè)計(jì)合成這樣一類(lèi)含喹啉母核的烯胺酮化合物，將幫助化學(xué)家發(fā)現(xiàn)更多基于烯胺的反應(yīng)，進(jìn)一步地可以將合成出來(lái)的化合物用于新藥開(kāi)發(fā)中。β-烯胺酮與喹啉類(lèi)烯胺酮結(jié)構(gòu)特點(diǎn)如下：

喹啉類(lèi)烯胺酮本身具有潛在的生物活性，而且其可作為一類(lèi)結(jié)構(gòu)新穎的烯胺酮被廣泛用于有機(jī)合成中構(gòu)建分子多樣性稠雜環(huán)化合物，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)該類(lèi)化合物的高效制備方法，將會(huì)為我們發(fā)現(xiàn)新藥提供便利。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種喹啉類(lèi)烯胺酮化合物，以用于合成分子多樣性具有潛在生物活性的稠雜環(huán)化合物。本發(fā)明還提供所述喹啉類(lèi)烯胺酮化合物的制備方法。

本發(fā)明的目的通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種喹啉類(lèi)烯胺酮化合物，其結(jié)構(gòu)式為式(1)：

式(1)中，R¹為取代苯基、雜環(huán)基或者芐基；R²為甲基或氫。

本發(fā)明所述取代苯基為鄰、間、對(duì)三個(gè)位點(diǎn)的單或雙取代的鹵素、硝基、氫、烷基、烷氧基，烷基或烷氧基為C₁─C₂；所述雜環(huán)基為未取代的呋喃基、噻吩基和吲哚基。

作為本發(fā)明的喹啉類(lèi)烯胺酮化合物的進(jìn)一步改進(jìn)，喹啉類(lèi)烯胺酮化合物為以下任意一個(gè)：1)2-氨基-1-(硝基苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

2)2-氨基-1-(4-氟-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

3)2-氨基-1-(4-氯-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

4)2-氨基-1-(4-溴-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

5)2-氨基-1-苯基-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

6)2-氨基-1-(對(duì)甲苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

7)2-氨基-1-(4-甲氧苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

8)2-氨基-1-(2-氟-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

9)2-氨基-1-(3-氟-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

10)2-氨基-1-(3-氯-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

11)2-氨基-1-(3-溴-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

12)2-氨基-1-(間甲苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

13)2-氨基-1-(2-氯-5-甲基苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

14)2-氨基-1-(呋喃-2-基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

15)2-氨基-1-(噻吩-2-基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

16)2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

17)2-氨基-1-芐基-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

18)2-氨基-7,7-二甲基-1-(硝基苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

19)2-氨基-7,7-二甲基-1-(4-氟-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

20)2-氨基-7,7-二甲基-1-(4-氯-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

21)2-氨基-7,7-二甲基-1-(4-溴-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

22)2-氨基-7,7-二甲基-1-苯基-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

23)2-氨基-7,7-二甲基-1-(對(duì)甲苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

24)2-氨基-7,7-二甲基-1-(4-甲氧苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

25)2-氨基-7,7-二甲基-1-(2-氟-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

26)2-氨基-7,7-二甲基-1-(3-氟-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

27)2-氨基-7,7-二甲基-1-(3-氯-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

28)2-氨基-7,7-二甲基-1-(3-溴-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

29)2-氨基-7,7-二甲基-1-(間甲苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

30)2-氨基-7,7-二甲基-1-(2-氯-5-甲基苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

31)2-氨基-7,7-二甲基-1-(呋喃-2-基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

32)2-氨基-7,7-二甲基-1-(噻吩-2-基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

33)2-氨基-7,7-二甲基-1-(1H-吲哚-3-基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

34)2-氨基-7,7-二甲基-1-芐基-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)；-二酮

本發(fā)明同時(shí)還提供了上述喹啉類(lèi)烯胺酮化合物的制備方法，其反應(yīng)方程式如下：

制備方法包括以下步驟：

1)在回流條件下，取化合物1和氰基乙酸溶于乙酸酐中，反應(yīng)完成后，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和反應(yīng)液；用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，干燥濃縮有機(jī)相，硅膠柱層析得到化合物2；

2)取化合物2，用乙醇溶解；加入哌啶，室溫反應(yīng)完全；有白色粗產(chǎn)物(I)析出，抽濾，洗滌，重結(jié)晶得到純品喹啉類(lèi)烯胺酮化合物。

本發(fā)明方法實(shí)現(xiàn)了一類(lèi)骨架新穎的烯胺酮的合成，將大大擴(kuò)充基于烯胺酮的有機(jī)反應(yīng)。反應(yīng)特點(diǎn)包括：原料簡(jiǎn)單易得，反應(yīng)產(chǎn)率高，操作簡(jiǎn)便，后處理簡(jiǎn)單等特點(diǎn)，具有一定的工業(yè)應(yīng)用前景。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)具體的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明是如何實(shí)現(xiàn)的。

本發(fā)明所述喹啉類(lèi)烯胺酮化合物的結(jié)構(gòu)為式(1)：

式(1)中，R¹為取代苯基、雜環(huán)基或者芐基；R²為甲基或氫。所述取代苯基為鄰、間、對(duì)三個(gè)位點(diǎn)的單或雙取代的鹵素、硝基、氫、烷基、烷氧基，烷基或烷氧基為C₁─C₂；所述雜環(huán)基為未取代的呋喃基、噻吩基和吲哚基。

本發(fā)明所述喹啉類(lèi)烯胺酮化合物具體為以下任意一個(gè)：

1)2-氨基-1-(硝基苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

2)2-氨基-1-(4-氟-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

3)2-氨基-1-(4-氯-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

4)2-氨基-1-(4-溴-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

5)2-氨基-1-苯基-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

6)2-氨基-1-(對(duì)甲苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

7)2-氨基-1-(4-甲氧苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

8)2-氨基-1-(2-氟-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

9)2-氨基-1-(3-氟-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

10)2-氨基-1-(3-氯-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

11)2-氨基-1-(3-溴-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

12)2-氨基-1-(間甲苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

13)2-氨基-1-(2-氯-5-甲基苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

14)2-氨基-1-(呋喃-2-基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

15)2-氨基-1-(噻吩-2-基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

16)2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

17)2-氨基-1-芐基-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

18)2-氨基-7,7-二甲基-1-(硝基苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

19)2-氨基-7,7-二甲基-1-(4-氟-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

20)2-氨基-7,7-二甲基-1-(4-氯-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

21)2-氨基-7,7-二甲基-1-(4-溴-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

22)2-氨基-7,7-二甲基-1-苯基-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

23)2-氨基-7,7-二甲基-1-(對(duì)甲苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

24)2-氨基-7,7-二甲基-1-(4-甲氧苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

25)2-氨基-7,7-二甲基-1-(2-氟-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

26)2-氨基-7,7-二甲基-1-(3-氟-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

27)2-氨基-7,7-二甲基-1-(3-氯-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

28)2-氨基-7,7-二甲基-1-(3-溴-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

29)2-氨基-7,7-二甲基-1-(間甲苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

30)2-氨基-7,7-二甲基-1-(2-氯-5-甲基苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

31)2-氨基-7,7-二甲基-1-(呋喃-2-基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

32)2-氨基-7,7-二甲基-1-(噻吩-2-基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

33)2-氨基-7,7-二甲基-1-(1H-吲哚-3-基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

34)2-氨基-7,7-二甲基-1-芐基-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮

以上所述喹啉類(lèi)烯胺酮化合物的制備方法的反應(yīng)方程式如下：

制備方法包括以下步驟：

1)在回流條件下，取化合物1(β-烯胺酮)和氰基乙酸溶于乙酸酐中，回流反應(yīng)30～60分鐘，薄層層析監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和反應(yīng)液；用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，飽和食鹽水洗有機(jī)相兩次，干燥濃縮有機(jī)相，硅膠柱層析得到化合物2(β-烯胺酮的α-碳的?；a(chǎn)物)；氰基乙酸和β-烯胺酮的摩爾比為1:1；

2)取化合物2，用乙醇溶解；加入哌啶，室溫反應(yīng)完全，中間體發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合，經(jīng)亞胺-烯胺互變，不需要進(jìn)一步分離直接得到白色粗產(chǎn)物即喹啉類(lèi)烯胺酮化合物(I)，抽濾，洗滌，重結(jié)晶得到純品喹啉類(lèi)烯胺酮化合物。

實(shí)施例1 2-氨基-1-(4-氟-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮的合成：

1)將3-((4-氟苯基)氨基)環(huán)己基-2-烯酮0.205g(1.0mmol)和氰基乙酸0.850g(1.0mmol)加入反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，攪拌下分批加入5mL乙酸酐，加熱回流反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)完畢，用碳酸氫鈉飽和溶液將反應(yīng)液調(diào)制堿性，乙酸乙酯萃取、有機(jī)相干燥、減壓濃縮，濃縮物經(jīng)過(guò)柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到黃色中間體3-((4-氟苯基)氨基)-6-氧代環(huán)己烯基-3-甲酰乙腈0.190g，產(chǎn)率70％；

2)取3-((4-氟苯基)氨基)-6-氧代環(huán)己烯基-3-甲酰乙腈0.190g(0.7mmol)，用乙醇溶解；然后滴入兩滴哌啶，室溫反應(yīng)2小時(shí)后，反應(yīng)完全，有白色固體析出，過(guò)濾，得到白色固體2-氨基-1-(4-氟-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)─二酮0.171g，產(chǎn)率90％；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆+HClO₄):δ＝7.57–7.63(m,1H,ArH),7.37–7.40(m,1H,ArH),7.27–7.32(m,1H,ArH),7.53–7.57(m,1H,ArH),6.26(s,1H,CH),2.54–2.61(m,2H,CH₂),2.40–2.45(m,2H,CH₂),1.93–1.98(m,2H,CH₂)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆+HClO₄):δ＝203.3,168.7,163.5(d,¹J_C─F＝246.9Hz),165.0,162.9,158.0,130.7,130.6,119.0(d,²J_C─F＝23.1Hz),118.7(d,²J_C─F＝23.1Hz),109.4,93.7,36.2,29.0,20.1；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C₁₅H₁₄FN₂O₂[(M+H)⁺],273.2817；found,273.2815。

實(shí)施例2 2-氨基-1-苯基-7,8-二氫喹啉-4,5-(1H,6H)-二酮的合成：

以3-(苯氨基)環(huán)己基-2-烯酮代替3-((4-氟苯基)氨基)環(huán)己基-2-烯酮，其余同實(shí)施例1(原料之間配比按照摩爾比)，收率：91％；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆+HClO₄):δ＝7.78–7.84(m,3H,ArH),7.52–7.56(m,2H,ArH),6.30(s,1H,CH),2.58–2.62(m,2H,CH₂),2.40–2.44(m,2H,CH₂),1.94–1.98(m,2H,CH₂)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆+HClO₄):δ＝203.3,168.7,162.7,157.8,134.6,132.0,131.8,128.0,109.3,93.7,36.3,29.0,20.2；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd forC₁₅H₁₅N₂O₂[(M+H)⁺],255.2913；found,255.2918。

實(shí)施例3 2-氨基-1-(對(duì)甲苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮的合成：

以3-(對(duì)甲苯氨基)環(huán)己基-2-烯酮代替3-((4-氟苯基)氨基)環(huán)己-2-烯酮，其余同實(shí)施例1(原料之間配比按照摩爾比)，收率：90％；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆+HClO₄):δ＝8.49(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),8.37(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.23(s,1H,CH),3.54–3.58(m,2H,CH₂),3.37–3.41(m,5H,CH₂+CH₃),2.90–2.94(m,2H,CH₂)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆+HClO₄):δ＝203.4,168.7,162.9,157.9,141.8,132.5,127.7,109.3,93.7,36.2,28.9,21.3,20.1；HRMS(ESI-TOF):m/zcalcd for C₁₆H₁₇N₂O₂[(M+H)⁺],269.3178；found,269.3178。

實(shí)施例4 2-氨基-7,7-二甲基-1-(4-氟-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮的合成：以3-(對(duì)氟苯基)氨基)-5,5-二甲基環(huán)己基-2-烯酮代替3-((4-氟苯基)氨基)環(huán)己基-2-烯酮，其余同實(shí)施例1(原料之間配比按照摩爾比)，收率：90％；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆+HClO₄):δ＝7.60–7.64(m,2H,ArH),7.53–7.57(m,2H,ArH),6.30(s,1H,CH),5.11(br,2H,NH₂),2.53(s,2H,CH₂),2.37(s,2H,CH₂),0.94(s,6H,2×CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆+HClO₄):δ＝202.7,168.3,163.8(d,¹J_C─F＝247.1Hz),160.7,158.4,130.7,130.6(d,³J_C─F＝4.8Hz),119.1(d,²J_C─F＝23.3Hz),118.9(d,²J_C─F＝23.3Hz),108.6,94.0,49.5,41.8,32.7,27.8；HRMS(ESI-TOF):m/zcalcd for C₁₇H₁₈FN₂O₂[(M+H)⁺],301.3349；found,301.3347。

實(shí)施例5 2-氨基-7,7-二甲基-1-(4-氯-苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮的合成：

以3-(對(duì)氯苯基)氨基)-5,5-二甲基環(huán)己基-2-烯酮代替3-((4-氟苯基)氨基)環(huán)己基-2-烯酮，其余同實(shí)施例1(原料之間配比按照摩爾比)，收率：93％；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆+HClO₄):δ＝7.57(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.36(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),6.05(s,1H,CH),5.91(br,2H,NH₂),2.25–2.31(m,3H,CH₂),2.11–2.14(m,1H,CH₂),0.70(s,6H,2×CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆+HClO₄):δ＝202.4,168.3,160.5,158.3,136.8,133.4,132.1,130.2,108.6,94.0,49.6,41.8,32.7,27.7；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C₁₇H₁₈ClN₂O₂[(M+H)⁺],317.7895；found,317.7885。

實(shí)施例6 2-氨基-7,7-二甲基-1-(對(duì)甲苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮的合成：

以5,5-二甲基-3-(對(duì)甲苯氨基)-環(huán)己基-2-烯酮代替3-((4-氟苯基)氨基)環(huán)己基-2-烯酮，其余同實(shí)施例1(原料之間配比按照摩爾比)，收率：93％；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝7.57(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.36(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),6.05(s,1H,CH),5.91(br,2H,NH₂),2.25–2.31(m,3H,CH₂),2.11–2.14(m,1H,CH₂),0.70(s,6H,2×CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ＝194.3,174.6,156.4,153.0,140.1,133.8,131.5,129.0,116.9,96.4,52.2,42.6,31.9,28.2,21.3；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C₁₈H₂₁N₂O₂[(M+H)⁺],297.3710；found,297.3718。

實(shí)施例7 2-氨基-7,7-二甲基-1-(4-甲氧苯基)-7,8-二氫喹啉-4,5(1H,6H)-二酮的合成：

以3-(對(duì)甲氧苯基)氨基)-5,5-二甲基環(huán)己基-2-烯酮代替3-((4-氟苯基)氨基)環(huán)己基-2-烯酮，其余同實(shí)施例1(原料之間配比按照摩爾比)，收率：88％；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆+HClO₄):δ＝7.44(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.23(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),6.27(s,1H,CH),5.28(br,2H,NH₂),3.85(s,3H,OCH₃),2.52(s,2H,CH₂),2.38(s,2H,CH₂),0.93(s,6H,2×CH₃)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆+HClO₄):δ＝202.9,168.3,161.3,161.1,158.6,129.3,126.8,116.9,108.5,93.8,56.1,49.4,41.8,32.6,27.8；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C₁₈H₂₁N₂O₃[(M+H)⁺],313.3704；found,313.3718。