本發(fā)明涉及一類具有抗腫瘤活性的酰胺類化合物及其應(yīng)用，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

技術(shù)背景

隨著醫(yī)藥學(xué)的不斷發(fā)展，人們對(duì)于許多疾病的治療取得了有目共睹的成就。癌癥這些疾病，如今仍是困擾醫(yī)學(xué)界的一大難題。對(duì)于抗腫瘤藥物的研究在如火如荼地進(jìn)行。

腫瘤已成為威脅人類生命的第二殺手，在全世界50多億人口中平均每年死于惡性腫瘤者達(dá)690萬(wàn)人，新病例為870萬(wàn)例，且該數(shù)還在逐年增加。因此，各國(guó)政府、研究機(jī)構(gòu)及制藥公司長(zhǎng)期以來(lái)一直對(duì)腫瘤研究和抗腫瘤藥物予以高度重視，在抗腫瘤藥物研發(fā)上，目前已取得了重大進(jìn)展。

近年來(lái)，分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)、腫瘤學(xué)的發(fā)展使腫瘤本質(zhì)正在逐步闡明；大規(guī)?？焖俸Y選、組合化學(xué)、基因工程等先進(jìn)技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用加速了藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程；抗腫瘤藥物的研究與開(kāi)發(fā)已進(jìn)入一個(gè)嶄新的時(shí)代。

抗腫瘤藥物正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物向針對(duì)機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物發(fā)展?？鼓[瘤藥物近年來(lái)新進(jìn)展，包括細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物、以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物、新生血管生成抑制劑、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑、內(nèi)分泌治療藥等生命科學(xué)的迅猛發(fā)展，對(duì)腫瘤深入的認(rèn)識(shí)和成功的預(yù)防產(chǎn)生新的機(jī)遇。

隨著對(duì)抗腫瘤藥物的不斷研究和腫瘤生物學(xué)的飛速發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到細(xì)胞發(fā)生癌變的本質(zhì)是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路失調(diào)，從而導(dǎo)致細(xì)胞的無(wú)限增生。研發(fā)焦點(diǎn)也就從傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物轉(zhuǎn)向針對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中眾多靶向環(huán)節(jié)。這些靶點(diǎn)新藥針對(duì)正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間的差異，能夠克服傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物的選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)，可達(dá)到高選擇性和低毒性的治療效果。由此，抗腫瘤藥物進(jìn)入了一個(gè)嶄新的研發(fā)階段-靶向抗腫瘤藥物的研究。但新型抗腫瘤藥物研究和開(kāi)發(fā)要達(dá)到真正治愈腫瘤還需要一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。本發(fā)明提供了一種具有靶向抗腫瘤活性新型酰胺類藥物結(jié)構(gòu)，是以組蛋白甲基SET7為靶點(diǎn)進(jìn)行篩選的有生物活性的化合物。具有重要的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗腫瘤活性的酰胺類化合物及其應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述目的的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案具體如下。

具有抗腫瘤活性的酰胺類化合物，酰胺類化合物的結(jié)構(gòu)如通式（Ⅰ）所示；

其中：R₁、R₂獨(dú)立地選自芳香基或雜環(huán)基。

本發(fā)明中，芳香基為未取代或者取代的苯基；雜環(huán)基選自未取代或者取代的含氧雜環(huán)基、含硫雜環(huán)基或者含氮雜環(huán)基中任一種。取代基為單取代、二取代或者三取代，取代基獨(dú)立的選自鹵素、硝基、甲氧基、甲基或三氟甲基中的一種或幾種。未取代或者取代的含氧雜環(huán)基、含硫雜環(huán)基及或者含氮雜環(huán)基為五元或者六元雜環(huán)。

本發(fā)明中，雜環(huán)基是未取代或者取代的吡啶基、呋喃環(huán)基或者噻吩基，取代基為單取代、二取代或者三取代，取代基獨(dú)立的選自鹵素、硝基、甲氧基、甲基或三氟甲基中的一種或幾種。

本發(fā)明還提供一種上述的具有抗腫瘤活性的酰胺類化合物用作組蛋白甲基SET7的抑制劑，在制備治療、預(yù)防、緩解腫瘤的抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明中，所述抗腫瘤藥物為治療、預(yù)防或緩解乳腺癌、宮頸癌或肝癌的藥物。

本發(fā)明中，所述的抗腫瘤藥物中的活性組分的重量百分比含量為25-80%。

本發(fā)明中，所述的抗腫瘤藥物為片劑、膠囊劑、散劑、丸劑、顆粒劑或乳劑

和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有的有益效果如下：本發(fā)明提供的酰胺類化合物生物活性結(jié)果顯示其對(duì)組蛋白甲基SET7有良好的抑制作用。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例子對(duì)本發(fā)明的酰胺類化合物以及生物活性做進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此。

實(shí)施例1

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.335ml的三乙胺，和0.1g下式中的B₁，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.164gA₁的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率68%，純度95%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下：

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：259.10（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ9.21(s,1H),8.09(d,J=8.7Hz,1H),7.96(d,J=8.3Hz,2H),7.24–6.83(m,3H),6.38(d,J=9.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.78(s,3H).

實(shí)施例2

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.273ml的三乙胺，和0.1g下式中的B₂，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.134gA₁的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率62%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：287.10（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ9.62(s,1H),7.95(d,J=8.7Hz,2H),7.68–6.84(m,5H),3.81(s,3H),2.12(s,3H).

實(shí)施例3

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.303ml的三乙胺，和0.1g下式中的B₃，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.149gA₁的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率65%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：272.12（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ9.79(s,1H),8.12(s,1H),7.92(d,J=8.7Hz,2H),7.06-6.85(d,J=8.1Hz,4H),8.85(s,3H),2.26(s,3H).

實(shí)施例4

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.271g的三乙胺，和0.1g下式中的B₄，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.228gA₁的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率80%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：246.09（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.38(s,1H),7.98(d,J=8.7Hz,2H),7.60(d,J=8.1Hz,2H),7.15(d,J=9.2Hz,2H),7.60(d,J=8.6Hz,2H),3.85(s,3H).

實(shí)施例5

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.188g的三乙胺，和0.1g下式中的B₅，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.159gA₁的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率86%，純度96%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：296.08（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.4(s,1H),7.96(t,J=8.7Hz,2H),7.57-7.46(d,J=8.1Hz,4H),,7.10(d,J=7.2Hz,2H),3.81(s,3H).

實(shí)施例6

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.244g的三乙胺，和0.1g下式中的B₁，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.157gA₂的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率79%，純度95%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：219.07（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.17(s,1H),7.94(s,1H),7.75(d,J=7.8Hz,2H),7.34(dd,J=9.6,6.0Hz,3H),7.10(t,J=7.4Hz,1H),6.86–6.61(m,1H),5.76(s,1H),4.11(q,J=5.3Hz,1H),2.51(s,3H).

實(shí)施例7

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.30ml的三乙胺，和0.1g下式中的B₃，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.150gA₂的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率83%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：232.09（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.17(s,1H),7.94(s,1H),7.34(dd,J=9.6,6.0Hz,1H),7.10(t,J=7.4Hz,1H),6.86–6.61(m,1H),5.76(s,1H),4.11(q,J=5.3Hz,1H),3.34(s,2H),3.17(d,J=5.2Hz,1H),2.51(s,3H).

實(shí)施例8

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.391g的三乙胺，和0.1g下式中的B₆，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.252gA₂的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率88%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：188.06（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.17(s,1H),7.75(d,J=7.8Hz,2H),7.34(dd,J=9.6,6.0Hz,3H),7.10(t,J=7.4Hz,1H),4.11(q,J=5.3Hz,1H),3.17(d,J=5.2Hz,1H).

實(shí)施例9

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.244g的三乙胺，和0.1g下式中的B₁，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.213gA₃的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率89%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：265.07（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),8.12(d,J=6.8Hz,1H),7.93-7.04(d,J=12.6Hz,3H),6.38(m,J=10.0Hz,1H),3.83(s,3H).

實(shí)施例10

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.221g的三乙胺，和0.1g下式中的B₃，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.193gA₃的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率98%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：278.09（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ9.79(s,1H),8.32(s,1H),7.95-6.89(m,J=10.2Hz,4H),6.85(s,1H),6 3.83(s,3H),2.27(s,3H).

實(shí)施例11

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.271g的三乙胺，和0.1g下式中的B₄，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.236gA₃的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率76%，純度93%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：253.05（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),8.49(d,J=10.2Hz,1H),7.96-7.24(m,J=7.9Hz,3H),6.86(s,1H).

實(shí)施例12

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.207g的三乙胺，和0.1g下式中的B₅，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.180gA₃的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率82%，純度96%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：302.05（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),7.95(d,J=10.2Hz,1H),7.52(d,J=7.9Hz,2H),7.46-7.24(d,J=17.3,8.3Hz,3H),6.85(s,1H).

實(shí)施例13

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.326g的三乙胺，和0.1g下式中的B₆，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.284gA₃的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率73%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：234.07（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),7.95(d,J=7.9Hz,1H),7.70(d,J=10.2Hz,2H),7.35-6.97(m,J=17.3,8.3Hz,4H),6.86(s,1H).

實(shí)施例14

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.244g的三乙胺，和0.1g下式中的B₁，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.253gA₄的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率91%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：297.01（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),8.16(s,1H),8.09(d,J=10.2Hz,1H),7.78-7.62(m,J=7.9Hz,2H),7.05(d,J=7.8Hz,1H),6.38(m,J=9.1Hz,1H),3.82(s,3H).

實(shí)施例15

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.221g的三乙胺，和0.1g下式中的B₃，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.229gA₄的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率92%，純度98%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：310.03（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ9.79(s,1H),8.32(s,1H),8.16(s,1H),7.78-7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.05-6.95(d,J=7.8Hz,2H),3.82(s,3H,2.28(s,3H).

實(shí)施例16

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.271g的三乙胺，和0.1g下式中的B₄，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.280gA₄的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率90%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：284.99（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),8.49(d,J=8.7Hz,1H),8.16(s,1H),7.95(s,1H),7.78-7.34(d,J=8.1Hz,3H).

實(shí)施例17

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.188g的三乙胺，和0.1g下式中的B₅，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.195gA₄的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率79%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：333.99（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.20(s,1H),8.16(s,1H),7.81(dd,J=9.7Hz,2H),7.61-7.34(m,J=7.9Hz,4H).

實(shí)施例18

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.273ml的三乙胺，和0.1g下式中的B₂，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.134gA₁的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率62%，純度97%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：266.01（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.56(s,1H),8.16(s,1H),7.70(m,J=8.7Hz,4H),7.61-7.07(m,J=7.6Hz,3H).

實(shí)施例19

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.244g的三乙胺，和0.1g下式中的B₁，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.287gA₅的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率95%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：324.99（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),8.09(d,J=8.1Hz,1H),7.86-7.57(m,J=9.1Hz,3H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),3.83(s,3H).

實(shí)施例20

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.221g的三乙胺，和0.1g下式中的B₃，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.260gA₅的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率99%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：338.01（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ9.79(s,1H),8.32(s,1H),8.09(d,J=10.2Hz,1H),7.86-7.57(m,J=9.7Hz,3H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),3.85(s,3H),2.27(s,3H).

實(shí)施例21

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.358g的三乙胺，和0.1g下式中的B₆，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.250gA₅的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率75%，純度92%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：293.99（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),7.86-7.56(m,J=9.6Hz,5H),7.32-7.06(m,J=8.7Hz,3H).

實(shí)施例22

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.244g的三乙胺，和0.1g下式中的B₁，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.252gA₆的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率79%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：297.08（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),8.09(s,1H),7.82(dd,J=8.2Hz,2H),7.65(d,J=8.7Hz,2H)7.05(d,J=7.6Hz,1H),6.38(dd,J=10.7Hz,1H),3.85(s,3H).

實(shí)施例23

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.221g的三乙胺，和0.1g下式中的B₃，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.228gA₆的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率75%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：310.10（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ9.82(s,1H),8.34(s,1H),7.82(dd,J=8.1Hz,2H),7.65(d,J=8.7Hz,2H)7.05(dd,J=7.6Hz,2H),3.85(s,3H),2.27(s,3H).

實(shí)施例24

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.271g的三乙胺，和0.1g下式中的B₄，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.134gA₆的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率83%，純度96%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：285.06（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.37(s,1H),8.49(d,J=7.5Hz,1H),7.95-7.34(m,J=9.7Hz,6H).

實(shí)施例25

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.188g的三乙胺，和0.1g下式中的B₅，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.194gA₆的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率91%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：334.06（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.04(s,1H),7.82(dd,J=7.6Hz,2H),7.65-7.54(m,J=10.7Hz,6H).

實(shí)施例26

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.424g的三乙胺，和0.13g下式中的B₆，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.437gA₆的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率71%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：266.07（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.20(s,1H),7.82(dd,J=7.6Hz,2H),7.70-7.65(m,J=10.8Hz,4H)7.35-7.01(m,J=9.6Hz,3H).

實(shí)施例27

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.246g的三乙胺，和0.1g下式中的B₁，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.220gA₇的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率77%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：269.01（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.11(s,1H),8.08(dd,J=12.5Hz,2H),7.05-6.86(m,J=9.8Hz,2H)6.38(m,J=9.6Hz,1H).

實(shí)施例28

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.223g的三乙胺，和0.1g下式中的B₃，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.200gA₇的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率85%，純度97%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：282.03（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),8.32(s,1H),8.08(d,J=13.6Hz,1H),7.07-6.86(m,J=17.8Hz,3H),3.85(s,3H),2.27(s,3H).

實(shí)施例29

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.112g的三乙胺，和0.1g下式中的B₆，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.034gA₇的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率93%，純度97%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：238.00（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),8.08(d,J=8.6Hz,1H),7.51-6.86(m,J=7.8Hz,6H).

實(shí)施例30

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.244g的三乙胺，和0.1g下式中的B₁，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.275gA₈的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率74%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：315.00（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),8.09(d,J=12.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.49(s,1H),7.05-6.38(m,J=9.6Hz,2H),3.83(s,3H).

實(shí)施例31

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.221g的三乙胺，和0.1g下式中的B₃，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.249gA₈的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率96%，純度95%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：328.02（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ9.79(s,1H),8.32(s,1H),7.83(s,1H),7.49(s,1H),7.07-6.95(m,J=8.1Hz,2H),3.83(s,3H),2.27(s,

3H).

實(shí)施例32

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.271g的三乙胺，和0.1g下式中的B₄，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.304gA₈的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率78%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：302.98（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.37(s,1H),8.49(s,1H),7.95(s,1H),7.83(s,1H),7.49(s,1H),7.34(m,J=9.8Hz,2H).

實(shí)施例33

取50ml單口瓶，依次加入7ml無(wú)水二氯甲烷、0.188g的三乙胺，和0.1g下式中的B₅，攪拌使溶解，在冰浴下滴加溶有0.211gA₈的二氯甲烷溶液，室溫磁力攪拌8h反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和食鹽水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相1小時(shí)。過(guò)硅膠柱石油醚比乙酸乙酯為5:1分離，即得到下式化合物，產(chǎn)率89%，純度94%（HPLC）。后對(duì)其生物活性進(jìn)行測(cè)試。

總反應(yīng)式如下:

質(zhì)譜數(shù)據(jù)：MS m/z：351.98（M+1,100）。核磁數(shù)據(jù)：¹H NMR(501MHz,DMSO)δ10.56(s,1H),7.83(s,1H),7.58(dd,J=8.7Hz,2H),7.49(s,1H),7.46(dd,J=10.6Hz,2H),.

細(xì)胞生物活性測(cè)試實(shí)驗(yàn)

實(shí)驗(yàn)原理：化合物抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)具體細(xì)節(jié)可以用經(jīng)MTT方法來(lái)測(cè)得。MTT法的原理是：黃色噻唑蘭可穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，活細(xì)胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能夠讓外源性MTT還原成沉積于細(xì)胞中的藍(lán)紫結(jié)晶甲瓚，然而死細(xì)胞卻沒(méi)有這種功能。再用二甲基亞砜溶解甲瓚。在570nm波長(zhǎng)處，用酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀測(cè)定其吸光值，來(lái)間接得到活細(xì)胞數(shù)量。

實(shí)驗(yàn)材料：HCT116（人體結(jié)腸癌細(xì)胞），Hela（人子宮頸癌細(xì)胞），MHCC97L(人肝癌細(xì)胞)。分別用DMEM+10%FBS培養(yǎng)基培養(yǎng)或者使用1640+10%FBS培養(yǎng)。

試驗(yàn)方法與結(jié)果分析：

實(shí)驗(yàn)組：190μl細(xì)胞懸液+10μl不同濃度的藥物（終濃度為10^-5-10^-10）

空白對(duì)照組：200μl PBS

陰性對(duì)照組：190μl細(xì)胞懸液+10μl 2%DMSO（DMSO終濃度為0.1%）

陽(yáng)性對(duì)照組：190μl細(xì)胞懸液+10μl不同濃度的化合物

a.細(xì)胞接種于96孔板，接種量為1500個(gè)/孔，190μl/孔，放置于37℃、5%的CO₂培養(yǎng)箱中培養(yǎng)過(guò)夜。

b.次日每孔加入10μl不同的藥物，藥物終濃度為10^-5-10^-10M,設(shè)三個(gè)平行孔，37℃、5%的CO₂培養(yǎng)箱孵育72小時(shí)。

c.每孔加入20μl 5mg/ml的MTT，37℃5%的CO₂培養(yǎng)箱孵育4小時(shí)。

d.棄上清液，每孔加入100μl的DMSO，震蕩。

e.570nm讀數(shù)，計(jì)算細(xì)胞存活率，根據(jù)結(jié)果計(jì)算GI50，得下表1

表1化合物結(jié)構(gòu)式及活性數(shù)據(jù)如下（μM）