本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域。特別是一種在醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加劑、合成配體等領(lǐng)域有用的草酰胺衍生物的合成方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

N,N’-二取代草酰胺衍生物是一類用途較為廣泛的化合物,廣泛應(yīng)用在醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加劑、合成配體等領(lǐng)域。N,N’-二取代草酰胺衍生物的二硫代草酰胺衍生物可用作抗氧劑、除莠劑、殺菌劑、止痛劑、抗癆劑等。近年來，人們對這類化合物的研究比較活躍。

基于N,N’-二取代草酰胺衍生物在醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加劑、合成配體等領(lǐng)域有著優(yōu)良的活性和作用。N,N’-二取代草酰胺衍生物成為了國內(nèi)外許多知名企業(yè)的研發(fā)對象，國內(nèi)外有很多關(guān)于N,N’-二取代草酰胺衍生物的應(yīng)用及制備方法的報道。

專利CN200710056911.6中公開了具有生物活性的取代吲哚-3-基草酰胺衍生物及其在治療腫瘤、抗病毒及抗炎方面的應(yīng)用。他采用了底物與過量的草酰氯反應(yīng)來制備目標產(chǎn)物。（結(jié)構(gòu)通式1）

專利CN201410394615.7中，公開了N,N’-二烷基二硫代草酰胺及其制備方法和用途，專利中采用草酸二酯類或者草酰氯和相應(yīng)的胺反應(yīng)生成 N,N’-二取代草酰胺，然后在硫化試劑的作用下生成 N,N’-二烷基二硫代草酰胺。上述N,N’-二烷基二硫代草酰胺用作抗氧劑、除莠劑、殺菌劑、止痛劑、抗癆劑、貴金屬鉑鈀分析試劑等。（結(jié)構(gòu)通式2）

專利CN201180008196.3中公布了作為鮮味調(diào)味劑的草酰胺衍生物，專利中合成方法也是采用相應(yīng)的香葉基胺和過量的草酸二乙酯反應(yīng)制備目標產(chǎn)物。（結(jié)構(gòu)通式3）

專利EP 01104906.5中，公開了作為肌苷一磷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑的草酰胺。它們能夠用作藥物，尤其用于治療免疫介導的病癥或者疾病、病毒性疾病、細菌性疾病、寄生蟲類疾病、炎癥、炎性疾病、血管過渡性疾病、腫瘤和癌癥。關(guān)于物質(zhì)的合成也是采用了胺類與酰氯的反應(yīng)方法制備。（結(jié)構(gòu)通式4）

文獻J.Am.Chem.Soc.2015，137, 11942-11945中，介紹了N,N’-草酰胺衍生物在偶聯(lián)反應(yīng)中作為配體的反應(yīng)，且給出了作為配體的草酰胺衍生物的合成方法，文獻中也是采用草酸二酯類或者草酰氯和胺類反應(yīng)制備目標產(chǎn)物。

綜上，可以得出關(guān)于草酰胺衍生物的制備方法已報道的有以下兩種：一種是采用草酸二酯作為原料，二是采用草酰氯為原料，相應(yīng)的底物選擇取代的胺類化合物。而本發(fā)明采用草酰胺為原料與相應(yīng)的鹵代物進行反應(yīng)，優(yōu)點是克服了草酰氯的使用對工作人員及環(huán)境的毒害，并且采用種類繁多的鹵代物作原料替換了取代的胺類化合物，不僅降低了生產(chǎn)成本，而且使得含不同取代基的草酰胺衍生物的多樣性合成成為可能。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明公開了一種草酰胺衍生物的合成方法，其特征是采用草酰胺和鹵代化合物反應(yīng)，加入堿，雙齒配體，銅鹽催化劑，溶劑，在溶劑的回流溫度下反應(yīng)一定的時間后再降溫，洗滌，蒸餾溶劑，結(jié)晶，過濾，再重結(jié)晶得到產(chǎn)物。所述草酰胺衍生物的分子結(jié)構(gòu)式為：

其中R₁, R₂或者相同，或者不同；

R₁, R₂為烷烴類，或者芳香烴或其芳香烴類衍生物，或者雜環(huán)類；

其中所述的烷烴類指碳原子數(shù)量為1-20的烷烴；例如正丁基、羥乙基或月桂基。

芳香烴指的是苯基，卞基，萘基或聯(lián)苯基；

芳香烴類衍生物指的是對甲氧基苯基或者5-甲氧基-1,1-聯(lián)苯基；

雜環(huán)類指的是3-噻吩基或者2-吡啶基。

其中所述草酰胺與鹵代化合物的摩爾比為1:0.4-3.5；所述草酰胺與堿的摩爾比為1:1.0-3.0；所述的草酰胺與雙齒配體的摩爾比為1：5-25mol%；所述草酰胺與銅鹽催化劑的摩爾比為1：5-30mol%。 所述雙齒配體為乙二胺或氨基酸類化合物N-甲基甘氨酸或者甘氨酸其摩爾比為1：5-25mol%；所述銅鹽催化劑為CuI；所述的溶劑為DMF,苯或甲苯；所述的反應(yīng)時間為2-24小時。

本發(fā)明所制備的典型的化合物為：

本發(fā)明的目的在于在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，使用廉價易得的草酰胺和種類繁多的鹵代物為原料，降低了生產(chǎn)成本，提供了一種操作簡便的制備草酰胺衍生物的工藝方法，增加可操作性，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明合成路線如下：

X為鹵素；

其中R₁, R₂或者相同，或者不同；

R₁, R₂為烷烴類，或者芳香烴或其芳香烴類衍生物，或者雜環(huán)類；

其中所述的烷烴類指碳原子數(shù)量為1-20的烷烴；例如正丁基、羥乙基或月桂基。

芳香烴指的是苯基，卞基，萘基或聯(lián)苯基；

芳香烴類衍生物指的是對甲氧基苯基或者5-甲氧基-1,1-聯(lián)苯基；

雜環(huán)類指的是3-噻吩基或者2-吡啶基。

本發(fā)明公開的草酰胺衍生物的合成方法與現(xiàn)有技術(shù)相比所具有的積極效果在于：

（1）采用草酰胺為原料，操作性強，克服了草酰氯的使用對工作人員及環(huán)境的毒害。

（2）反應(yīng)直接以鹵代物作為原料，而不需要將鹵代物先制備胺類化合物再與草酰氯反應(yīng)，直接降低了生產(chǎn)成本，簡化了操作，適合工業(yè)放大生產(chǎn)。

（3）種類繁多的鹵代物作為原料使得草酰胺衍生物的多樣性合成成為可能，也為結(jié)構(gòu)新穎的草酰胺衍生物在工業(yè)、生產(chǎn)、生活方面的潛在的創(chuàng)新性應(yīng)用提供了條件。

具體實施方式

下面通過具體的實施方案敘述本發(fā)明。除非特別說明，本發(fā)明中所用的技術(shù)手段均為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法。另外，實施方案應(yīng)理解為說明性的，而非限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的實質(zhì)和范圍僅由權(quán)利要求書所限定。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在不背離本發(fā)明實質(zhì)和范圍的前提下，對這些實施方案中的物料成分和用量進行的各種改變或改動也屬于本發(fā)明的保護范圍。本發(fā)明方法所用原料及試劑均有市售。例如2-溴乙醇、乙二胺、CuI 、2-碘吡啶、N-甲基甘氨酸、1-月桂基溴、甲苯、無水乙醇、二甲基甲酰胺等均有市售。

實施例1

N,N’-二(2-羥乙基)草酰胺的合成

取裝有溫度計套管、冷凝器、攪拌裝置的2000 mL三口反應(yīng)瓶，加入2-溴乙醇（310克，2.5mol），草酰胺（88.0克，1.0 mol），乙二胺（18.0克, 30 mol%, 0.3mol），CuI（14.4克, 15mol%, 0.075mol），K₃PO₄ (742.0克, 3.5mol)，加入1000 mL甲苯作為溶劑，氮氣氣體置換保護，開啟攪拌，反應(yīng)回流18小時。反應(yīng)完畢冷卻反應(yīng)，減壓蒸餾出溶劑，往殘余固體中加入無水乙醇，然后過濾漿液，濾餅用水和冷的乙醚洗滌，干燥得產(chǎn)品N,N’-二(2-羥乙基)草酰胺158.4克，收率90%，熔點168℃。

實施例2

N,N’-二（月桂基）草酰胺的合成

取裝有溫度計套管、冷凝器、攪拌裝置的1000mL三口反應(yīng)瓶，加入1-月桂基溴（297.6克，1.2mol），草酰胺（44.0克，0.5mol），甘氨酸（9.4克, 25 mol%, 0.125mol），CuI（9.6克, 10mol%, 0.05mol），K₃PO₄ (212.0克, 1.0mol)，加入600mL甲苯作為溶劑，氮氣氣體置換保護，開啟攪拌，反應(yīng)回流24小時。反應(yīng)完畢冷卻反應(yīng)，減壓蒸餾出溶劑，往殘余固體中加入無水乙醇，濾餅用水和冷的乙醚洗滌，干燥得產(chǎn)品N,N’-二（月桂基）草酰胺189.9克，收率90%，熔點123℃。

實施例3

N,N’-二(2-吡啶基)草酰胺的合成

取裝有溫度計套管、冷凝器、攪拌裝置的1000mL三口反應(yīng)瓶，加入2-碘吡啶（244.8克，1.2mol），草酰胺（44.0克，0.5mol），甘氨酸（9.4克, 25 mol%, 0.125mol），CuI（9.6克, 10mol%, 0.05mol），K₃PO₄ (212.0克, 1.0mol)，加入600mL二甲基甲酰胺作為溶劑，氮氣氣體置換保護，開啟攪拌，反應(yīng)回流24小時。反應(yīng)完畢冷卻反應(yīng)，減壓蒸餾出溶劑，往殘余固體中加入無水乙醇，濾餅用水和冷的乙醚洗滌，干燥得產(chǎn)品N,N’-二(2-吡啶基)草酰胺105.3克，收率87%，熔點119℃。

實施例4

N,N’-二（5-甲氧基-1,1-聯(lián)苯基）草酰胺的合成

取裝有溫度計套管、冷凝器、攪拌裝置的1000 mL三口反應(yīng)瓶，加入2-溴-5-甲氧基-1,1-聯(lián)苯（289.3克，1.1mol），草酰胺（44.0克，0.5 mol），乙二胺（6.0克, 20 mol%, 0.1mol），CuI（4.8克, 5 mol%, 0.025mol），K₃PO₄ (318.0克, 1.5mol)，加入600 mL甲苯作為溶劑，氮氣氣體置換保護，開啟攪拌，反應(yīng)回流24小時。反應(yīng)完畢冷卻反應(yīng)，減壓蒸餾出溶劑，往殘余固體中加入無水乙醇，然后過濾漿液，濾餅用水和冷的乙醚洗滌，干燥得產(chǎn)品N,N’-二（5-甲氧基-1,1-聯(lián)苯基）草酰胺（189.8克，84%）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：δ= 9.37 (s, 2H), 8.26-8.24 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.56-7.50 (m, 4H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.40-7.38(m, 4H), 6.92-6.89 (dd, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J=3.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)：δ= 157.3, 156.9, 137.4, 134.7, 129.4, 129.2, 128.6, 126.7, 122.1, 115.8, 113.6, 55.7.

實施例5

N-5-甲氧基-1,1-聯(lián)苯基-N’-卞基草酰胺的合成

取裝有溫度計套管、冷凝器、攪拌裝置的1000mL三口反應(yīng)瓶，加入2-溴-5-甲氧基-1,1-聯(lián)苯（118.3克，0.45mol），草酰胺（44.0克，0.5mol），N-甲基甘氨酸（8.9克, 20 mol%, 0.1mol），CuI（4.8克, 5 mol%, 0.025mol），K₃PO₄ (159.0克, 0.75mol)，加入400mL二甲基甲酰胺作為溶劑，氮氣氣體置換保護，開啟攪拌，反應(yīng)回流24小時。反應(yīng)完畢冷卻反應(yīng)，減壓蒸餾出溶劑，往殘余固體中加入無水乙醇，然后過濾漿液，濾餅用水和冷的乙醚洗滌，抽干。將所得產(chǎn)品加入400mL二甲基甲酰胺作溶劑，加入溴卞（102.6克，0.6mol），氮氣氣體置換保護，開啟攪拌，反應(yīng)回流24小時。反應(yīng)完畢冷卻反應(yīng)，減壓蒸餾出溶劑，往殘余固體中加入無水乙醇，然后過濾漿液，濾餅用水和冷的乙醚洗滌，干燥得產(chǎn)品N-5-甲氧基-1,1-聯(lián)苯基-N’-卞基草酰胺（160.3克，89%）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)： δ= 9.35 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 6.94 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H); ¹³C=NMR (100 MHz, d 6-DMSO) δ 159.9, 158.1, 157.1, 138.5, 138.0, 136.8, 128.7, 128.6, 128.3, 127.7, 127.3, 126.9, 126.6, 125.3, 115.2, 113.5, 55.4, 42.5。

實施例6

N-5-甲氧基-1,1-聯(lián)苯基-N’-卞基草酰胺作為配體的具體應(yīng)用

取25mL反應(yīng)瓶，加入5-氯嘧啶（22.8mg，2.0mmol），對甲氧基苯酚（37.2 mg，3.0mmol），CuI（19.0mg，0.05mmol），N-5-甲氧基-1,1-聯(lián)苯基-N’-卞基草酰胺（18.0 mg，0.05mmol），K₃PO₄（466.0mg，2.2 mmol），然后將反應(yīng)瓶抽真空并用氬氣回填重復3次，加入5.0mL二甲亞砜作溶劑。將反應(yīng)混合物在120℃下攪拌30小時。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫后，粗產(chǎn)物加入乙酸乙酯，并轉(zhuǎn)移到分液漏斗中加入食鹽水，萃取分離并合并有機相，有機相用無水MgSO4干燥，真空濃縮。殘余物通過硅膠過柱分離，得到相應(yīng)的黃色油狀物5-（4-甲氧基苯基）嘧啶（28.3 mg，70%）。¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃) : δ = 8.90 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.01 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) : δ= 157.1, 153.4, 152.7, 148.3, 146.0, 120.9, 115.5, 55.8。

前述說明或權(quán)利要求或?qū)＠兴_的特征或?qū)嵤├齼H為本發(fā)明的優(yōu)選實施例，這些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護范圍。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。