本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性羥基化合的制備方法，尤其是R-1-喹啉-5-基乙醇的動態(tài)動力學(xué)拆分制備方法。

背景技術(shù)：

目前已有的研究中，有關(guān)于1-喹啉-5-基乙醇的制備方法，主要是以5-喹啉甲醛為原料，經(jīng)格氏化反應(yīng)得到

（Preparation of 10a-azalide compounds having 4-membered ring structure as antibacterial agents, PCT Int. Appl., 2009139181, 19 Nov 2009；X-ray Structural and Biological Evaluation of a Series of Potent and Highly Selective Inhibitors of Human Coronavirus Papain-like Proteases，Journal of Medicinal Chemistry, 57(6), 2393-2412; 2014）。該反應(yīng)存在，操作條件苛刻，以及存在一定的安全風(fēng)險等問題；而進(jìn)一步將其進(jìn)行拆分得到R-1-喹啉-5-基乙醇的研究則到目前為止尚未見到。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了解決上述問題，本發(fā)明的提供簡單易操作，原料及催化劑來源較為普遍的一種1-喹啉-5-酮氫化還原制備1-喹啉-5-基乙醇并進(jìn)一步進(jìn)行拆分得到R-1-喹啉-5-基乙醇的方法，本發(fā)明還具備最終所得產(chǎn)品收率好、產(chǎn)品光學(xué)純度高的特點。

一種R-1-喹啉-5-基乙醇的制備方法具體實現(xiàn)過程如下：

1）冰浴條件下，以醇為溶劑，按一定比例加入原料1-喹啉-5-酮、硼氫化鈉，然后保壓條件下進(jìn)行反應(yīng)，得1-喹啉-5-基乙醇；

2）在有機(jī)溶劑甲苯中，以步驟1)所得1-喹啉-5-基乙醇為原料，按一定比例加入?；w、脂肪酶、消旋催化劑，在一定的溫度下進(jìn)行動態(tài)動力學(xué)拆分反應(yīng)，得R-1-喹啉-5-基乙醇的?；衔铮?/p>

3）將步驟2）所得R-1-喹啉-5-基乙醇的?；衔锛尤氲桨匆欢ū壤渲频乃臍溥秽c氫氧化鋰的混合溶液中，加熱回流進(jìn)行水解反應(yīng)，檢測檢測反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束后，過柱純化可得純品R-1-喹啉-5-基乙醇，最終產(chǎn)品的光學(xué)純度可以達(dá)99%以上，產(chǎn)品收率也有90%以上；

步驟2）中所述的?；w為對氯苯酚乙酸酯，其加入量為原料1-喹啉-5-基乙醇摩爾量的1.0~1.5倍；步驟2）中所述的脂肪酶為豬胰脂肪酶，其加入量為原料1-喹啉-5-基乙醇質(zhì)量數(shù)的1%~5%；步驟2）中所述的消旋催化劑為酸性樹脂D006，其加入量為原料1-喹啉-5-基乙醇質(zhì)量的5%~15%。

本發(fā)明以1-喹啉-5-酮為原料經(jīng)氫化還原、動態(tài)動力學(xué)拆分得R-1-喹啉-5-基乙醇?；衔铮龠M(jìn)行水解最終得R-1-喹啉-5-基乙醇。本方法具備操作簡單，產(chǎn)品收率高、光學(xué)純度好等特點，在1-喹啉-5-酮的制備研究中具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價值。

具體實施方式

實施例1

1）在500ml圓底燒瓶內(nèi)，加入150ml無水甲醇作為溶劑，再加入 17.1g(0.1mol)1-喹啉-5-酮，將溶液放入冰水中進(jìn)行降溫，待溶液降至0℃時，分批加入硼氫化鈉11.3g(0.3mol)，加入完畢后，用氣球密封燒瓶，反應(yīng)3小時后，1-喹啉-5-酮完全轉(zhuǎn)化為1-喹啉-5-基乙醇；反應(yīng)結(jié)束后，緩慢滴加烯鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉，至不再有氣泡冒出為止，旋蒸除去甲醇后冷卻，用100ml乙酸乙酯萃取水相三次，合并有機(jī)相，干燥、濃縮得1-喹啉-5-基乙醇17.0g，收率為98.2%，純度為99.3%。

2）在100ml藍(lán)蓋瓶中加入60ml甲苯作為溶劑，再依次加入步驟1)所得1-喹啉-5-基乙醇8.65g、10.21g(0.06mol)對氯苯酚乙酸酯、豬胰脂肪酶PPL0.22g、1.10g酸性樹脂D006；原料加入完畢，放入40℃振蕩搖床內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)10小時后，檢測原料1-喹啉-5-基乙醇消失，轉(zhuǎn)化為R-1-喹啉-5-基乙醇乙?；衔铮粚⒎磻?yīng)后的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗產(chǎn)品待下步使用。

3）將步驟2）中所得粗產(chǎn)品加入到200ml四氫呋喃與1N的LiOH按體積比1：1配制而成的混合溶液中，加熱回流進(jìn)行反應(yīng)，8小時后，點板檢測R-1-喹啉-5-基乙醇乙?；衔锵?。將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩余溶液進(jìn)行萃取、分液、干燥、濃縮得含有R-1-喹啉-5-基乙醇的粗品。

4）將步驟3）所得含有R-1-喹啉-5-基乙醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進(jìn)行硅膠柱層析。最終可得R-1-喹啉-5-基乙醇7.90g，收率91.4%，經(jīng)檢測，最終產(chǎn)品R-1-喹啉-5-基乙醇的ee值為99.5%。

實施例2

1）在1000ml圓底燒瓶內(nèi)，加入700ml無水甲醇作為溶劑，再加入 171g(1mol)1-喹啉-5-酮，將溶液放入冰水中進(jìn)行降溫，待溶液降至0℃時，分批加入硼氫化鈉150.7g(4mol)，加入完畢后，用氣球密封燒瓶，反應(yīng)3.5小時后，1-喹啉-5-酮完全轉(zhuǎn)化為1-喹啉-5-基乙醇；反應(yīng)結(jié)束后，緩慢滴加烯鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉，至不再有氣泡冒出為止，旋蒸除去甲醇后冷卻，用400ml二氯甲烷萃取水相三次，合并有機(jī)相，干燥、濃縮得1-喹啉-5-基乙醇171.6g，收率為91.3%，純度為99.4%。

2）在1000ml藍(lán)蓋瓶中加入700ml甲苯作為溶劑，再依次加入步驟1)所得1-喹啉-5-基乙醇純品86.5g(0.5mol)、102g(0.6mol)對氯苯酚乙酸酯、豬胰脂肪酶PPL5g、11g酸性樹脂D006；原料加入完畢，放入45℃振蕩搖床內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)14小時后，檢測原料1-喹啉-5-基乙醇消失，轉(zhuǎn)化為R-1-喹啉-5-基乙醇乙酰化合物；將反應(yīng)后的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗產(chǎn)品待下步使用。

3）將步驟2）中所得粗產(chǎn)品加入到1000ml四氫呋喃與1N的LiOH按體積比1：1配制而成的混合溶液中，加熱回流進(jìn)行反應(yīng)，14小時后，點板檢測R-1-喹啉-5-基乙醇乙?；衔锵?。將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩余溶液進(jìn)行萃取、分液、干燥、濃縮得含有R-1-喹啉-5-基乙醇的粗品。

4）將步驟3）所得含有R-1-喹啉-5-基乙醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進(jìn)行硅膠柱層析。最終可得R-1-喹啉-5-基乙醇78.4g，收率90.7%，經(jīng)檢測，最終產(chǎn)品R-1-喹啉-5-基乙醇的ee值為99.5%。