本發(fā)明涉及精細(xì)化工領(lǐng)域，特別涉及一種符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的維生素D₃的生產(chǎn)工藝。

背景技術(shù)：

維生素D₃(Vitamin D₃)又名膽鈣化醇，是一種無色晶體，熔點(diǎn)84-85℃。它是一種脂溶性物質(zhì)，不溶于水，能溶于醇、醚、丙酮、氯仿、植物油等溶劑中。維生素D₃在潮濕空氣中易氧化失活，在中性及堿性溶液中則能耐高溫和氧化，因此，應(yīng)儲存在氮?dú)?、無光與無酸的冷環(huán)境中。

維生素存在于人和大多數(shù)動物組織中。人體皮膚內(nèi)含有其前體去氫膽固醇，在日光或紫外線照射下可轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素，魚肝油、肝、魚子、奶油、乳汁、蛋黃等食物中也含有豐富的維生素。維生素D₃是人類、動物正常生長和繁殖必不可少的一種物質(zhì)，也是維生素D中生物代謝率最高的一種活性形式。當(dāng)維生素D₃依次在肝臟和腎臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為活化維生素D₃后，具有調(diào)控鈣、磷代謝，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化以及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用。人體缺乏維生素D₃時，吸收鈣、磷的能力降低，鈣、磷不能在骨組織中沉積，甚至還會溶解骨鹽，阻礙骨格的耗化。兒童缺乏會得狗僂病，成人則得骨軟化病。維生素D₃常被用作藥物和食品添加劑，由于其高效和低毒的治療指數(shù)，活化維生素D₃及其同系物可用作治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能尤進(jìn)，骨質(zhì)疏松癥、牛皮癖、腎衰竭等疾病的藥物。

工業(yè)上，維生素D₃通常通過光化學(xué)反應(yīng)合成。合成過程一般從膽固醇出發(fā)，首先經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成7-去氫膽固醇，然后經(jīng)日光或紫外線照射發(fā)生開環(huán)反應(yīng)生成預(yù)維生素D₃，再經(jīng)受熱、異構(gòu)化，最后轉(zhuǎn)化為維生素D₃。由于7-去氫膽固醇在光反應(yīng)中除生成預(yù)維生素D₃外還非常容易生成有毒的副產(chǎn)物速甾醇，因此在維生素D3的生產(chǎn)工藝中多采用吡啶和3，5-二硝基苯甲酰氯等試劑酯化結(jié)晶分離提純維生素D₃，酯化結(jié)晶法涉及的步驟繁多，需要使用化學(xué)試劑如吡啶、3，5-二硝基苯甲酰氯或丁酰氯等試劑進(jìn)行附加反應(yīng)，對環(huán)境污染嚴(yán)重，且無法反應(yīng)完全，所得產(chǎn)品純度不高，且收率較低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有維生素D₃生產(chǎn)工藝中所存在的反應(yīng)步驟長、有毒副產(chǎn)物速甾醇難于分離，維生素D₃的純度和收率較低的上述不足，提供一種維生素D₃的生產(chǎn)工藝，通過對合成的工藝條件進(jìn)行改進(jìn)，提高了工藝的產(chǎn)能，同時使產(chǎn)品的總收率達(dá)到90％以上，

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：

一種維生素D₃的生產(chǎn)工藝，其特征在于，包括以下步驟：

S1、將7-去氫膽固醇和溶劑加入配料罐中，攪拌升溫至30～35℃，配成濃度為2～4wt％的光反應(yīng)溶液，保溫1～2小時；隨后將光反應(yīng)溶液經(jīng)流量計(jì)通過通有氮?dú)獾淖贤饩€照射器進(jìn)行光化學(xué)反應(yīng)，控制光反應(yīng)溶液的溫度為60～70℃，光反應(yīng)溶液的流量控制在110～140L/h；然后將經(jīng)光照的反應(yīng)液減壓濃縮，濃縮產(chǎn)物轉(zhuǎn)入冷藏?cái)嚢韫拗欣鋬鼋Y(jié)晶，過濾回收未反應(yīng)的原料，濾液減壓濃縮得到轉(zhuǎn)化油；

S2、將步驟S1得到的轉(zhuǎn)化油與乙酸乙酯按體積比1∶1～1∶5的比例加入配液罐中，溶解；隨后注入裝填三氧化二鋁的層析柱中，用乙酸乙酯進(jìn)行洗脫分離，分段收集，用薄板層析法檢查維生素D₃組分，直至維生素D₃完全洗出，將層析所得產(chǎn)品在20～30℃的溫度下減壓濃縮除去溶劑后得到層析油；

S3、將步驟S2得到的層析油與乙酸乙酯按體積比1∶1.5～1∶2的比例混合至充分溶解，于0～5℃的溫度下靜置結(jié)晶8～20h，隨后將結(jié)晶液過濾收集晶體，用乙酸乙酯淋洗晶體1～3次，抽干，得到精制維生素D₃濕品；

S4、將步驟S3得到的精制維生素D₃濕品進(jìn)行真空干燥，得到維生素D₃成品，定量分裝后封袋包裝。

本發(fā)明通過對光化學(xué)反應(yīng)的工藝條件進(jìn)行改進(jìn)，提高了光化學(xué)反應(yīng)主產(chǎn)物的純度，最大程度地減少了副產(chǎn)物的生成，同時將維生素D₃的熱異構(gòu)化反應(yīng)和減壓濃縮步驟合并，簡化了工藝步驟，節(jié)約了工藝能耗，將合成反應(yīng)區(qū)和提純分離區(qū)徹底分離，便于工藝維護(hù)和流程管理，另一方面在提純工藝上，直接采用了層析結(jié)晶法，代替了原工藝層析、酯化、水解結(jié)晶工藝，不僅取代了苯、甲苯，吡啶、3，5-二硝基苯甲酰氯等有毒有害物輔料，降低單位能耗，減少廢水、廢氣、廢渣排放，采用乙酸乙酯低毒易處理、易回收的溶媒做層析結(jié)晶溶媒，不僅清場快捷、降低成品、有機(jī)溶劑殘留的風(fēng)險(xiǎn)，也有效降低職業(yè)衛(wèi)生危害，達(dá)到節(jié)能降耗環(huán)保的卓效，同時在維生素D₃系列生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的尾油尾料可作為飼料添加劑資源利用。

進(jìn)一步地，上述溶劑為甲醇、乙醇、2-丙醇、環(huán)己烷、正己烷和正戊烷中的一種或幾種。所述溶劑不會吸收240nm以上的UV輻射或者對240nm以上的UV輻射具有較低吸收率，由于7-去氫膽固醇的摩爾吸收光譜范圍主要集中在270-300nm之間，因此所述溶劑不會妨礙7-去氫膽固醇的光化學(xué)反應(yīng)效果，同時還能充分溶解7-去氫膽固醇并具有成本低的優(yōu)點(diǎn)。

進(jìn)一步地，上述紫外線照射器為降膜式紫外照射裝置，光源為10～30kw的高壓汞燈。低壓汞燈和中壓汞燈的發(fā)射光譜與7-去氫膽固醇的吸收光譜之間的相關(guān)性不佳，由其輻射的輻射光的僅約1％在所需范圍內(nèi)，即在約280nm和約300nm之間。此外，因?yàn)閭鹘y(tǒng)的低壓汞燈和中壓汞燈產(chǎn)生的輻射光譜對于280-300nm波長而言不是最佳的，所以大量不令人希望的副產(chǎn)物通過在這個最佳波長區(qū)域之外的輻射而產(chǎn)生。當(dāng)光源功率低于10kw時，光照反應(yīng)的效率較低，當(dāng)光源功率高于30kw時，反應(yīng)容易生成大量速甾醇副產(chǎn)物。

進(jìn)一步地，上述步驟S1中反應(yīng)液減壓濃縮操作包括在10～30℃，-0.095～-0.08Mpa的條件下將反應(yīng)液減壓濃縮至原體積的1/6～1/5。反應(yīng)液減壓濃縮的目的主要是為了除去溶解7-去氫膽固醇所用的溶劑，當(dāng)減壓濃縮的溫度大于30℃時，反應(yīng)液中的未反應(yīng)的7-去氫膽固醇容易發(fā)生副反應(yīng)從而給后續(xù)的原料分離提純操作帶來困難，當(dāng)減壓濃縮的溫度小于10℃，反應(yīng)液濃縮的效率較低。

進(jìn)一步地，上述步驟S1中冷凍結(jié)晶溫度為-15～-20℃，冷凍結(jié)晶時間為5～20h。

進(jìn)一步地，上述步驟S1中濾液減壓濃縮包括在40～60℃，-0.095～-0.08Mpa的條件下將過濾液保溫1～3h。本發(fā)明將過濾液的減壓濃縮和維生素D₃的異構(gòu)化反應(yīng)合并在一步進(jìn)行，簡化了生產(chǎn)工藝，節(jié)約了工藝能耗，同時將異構(gòu)化反應(yīng)放在層析分離步驟前，可以將合成反應(yīng)和提純分離步驟完全隔開，更有利于后續(xù)維生素D₃的提純和分離的效率。

進(jìn)一步地，上述步驟S1中控制轉(zhuǎn)化油的收率為10～15％，轉(zhuǎn)化油中維生素D₃的含量為50～99wt％。在7-去氫膽固醇到前維生素D₃的轉(zhuǎn)化率(10～15％)相對較低時中斷光照反應(yīng)的原因?yàn)?，前維生素D₃到例如速甾醇的隨后光化學(xué)反應(yīng)的量子產(chǎn)率(即效率)大于所需產(chǎn)物(前維生素D₃)形成的量子產(chǎn)率。因此，在傳統(tǒng)反應(yīng)中，反應(yīng)效率降低，而最終產(chǎn)物的生產(chǎn)成本增加。

進(jìn)一步地，上述步驟S2中轉(zhuǎn)化油與三氧化二鋁的重量比例為1∶13～1∶20。

進(jìn)一步地，上述步驟S4中真空干燥的溫度為25～30℃，真空干燥的時間為2～10h。

進(jìn)一步地，上述步驟S4還包括了將經(jīng)真空干燥的維生素D₃成品混合的過程，混合過程采用三維混合機(jī)進(jìn)行。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果：

本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)通過對合成的工藝條件進(jìn)行改進(jìn)，提高了工藝的產(chǎn)能，同時將維生素D₃的熱異構(gòu)化反應(yīng)和減壓濃縮步驟合并，簡化了工藝步驟，節(jié)約了工藝能耗，將合成反應(yīng)區(qū)和提純分離區(qū)徹底分離，便于工藝維護(hù)和流程管理。同時使產(chǎn)品的總收率達(dá)到90％以上，另一方面在提純工藝上，直接采用了層析結(jié)晶法，代替了原工藝層析、酯化、水解結(jié)晶工藝，不僅取代了苯、甲苯，吡啶、3，5-二硝基苯甲酰氯等有毒有害物輔料，降低單位能耗，減少廢水、廢氣、廢渣排放，采用乙酸乙酯低毒易處理、易回收的溶媒做層析結(jié)晶溶媒，不僅清場快捷、降低成品、有機(jī)溶劑殘留的風(fēng)險(xiǎn)，也有效降低職業(yè)衛(wèi)生危害，達(dá)到節(jié)能降耗環(huán)保的卓效，同時在維生素D₃系列生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的尾油尾料可作為飼料添加劑資源利用。

附圖說明

圖1為本發(fā)明所述的維生素D₃生產(chǎn)工藝的流程圖

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合試驗(yàn)例及具體實(shí)施方式對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

將10公斤7-去氫膽固醇和300L甲醇加入配料罐中，開啟攪拌升溫至32℃，配成濃度為3wt％的光反應(yīng)溶液，保溫1.5小時，隨后將光反應(yīng)溶液經(jīng)流量計(jì)通過正通氮?dú)獾墓庠垂β蕿?0kw的紫外線照射器進(jìn)行光化學(xué)反應(yīng)，控制光反應(yīng)溶液的溫度為65℃，光反應(yīng)溶液的流量控制在120L/h，然后將經(jīng)光照的反應(yīng)液在濃縮鍋中減壓濃縮，將濃縮物轉(zhuǎn)入冷藏?cái)嚢韫拗杏?16℃冷凍結(jié)晶10h，過濾回收未反應(yīng)的原料，將過濾液于60℃、-0.08Mpa的條件下反應(yīng)2小時得到1.5公斤轉(zhuǎn)化油，轉(zhuǎn)化油經(jīng)液相檢測其中維生素D₃的含量為80wt％；將1.5公斤轉(zhuǎn)化油和3倍量的乙酸乙酯送入配液罐中混合至充分溶解，隨后注入裝填三氧化二鋁的層析柱中，至溶解的轉(zhuǎn)化油全部滲入三氧化二鋁后開始加入乙酸乙酯進(jìn)行洗脫分離，分段收集，用薄板層析法檢查純維生素D₃組分，直至維生素D₃完全洗出，將層析所得產(chǎn)品段在25℃的溫度下減壓濃縮除去溶劑后得到層析油，層析油經(jīng)液相檢測其中維生素D₃的含量為92wt％；將層析油與2倍量的乙酸乙酯混合至充分溶解，于3℃的溫度下靜置結(jié)晶12h，隨后將結(jié)晶液過濾收集結(jié)晶，用乙酸乙酯淋洗結(jié)晶2次，抽干，得到精制維生素D₃濕品；真空干燥，得到維生素D₃成品，純度為99％，將維生素D₃成品用三維混合機(jī)混合20分鐘，定量分裝后封袋包裝。

實(shí)施例2

將15公斤7-去氫膽固醇、350L甲醇和280L環(huán)己烷加入配料罐中，開啟攪拌升溫至30℃，配成濃度為2wt％的光反應(yīng)溶液，保溫2小時，隨后將光反應(yīng)溶液經(jīng)流量計(jì)通過正通氮?dú)獾墓庠垂β蕿?0kw的紫外線照射器進(jìn)行光化學(xué)反應(yīng)，控制光反應(yīng)溶液的溫度為60℃，光反應(yīng)溶液的流量控制在110L/h，然后將經(jīng)光照的反應(yīng)液在濃縮鍋中減壓濃縮，將濃縮物轉(zhuǎn)入冷藏?cái)嚢韫拗杏?15℃冷凍結(jié)晶8h，過濾回收未反應(yīng)的原料，將過濾液于65℃、-0.09Mpa的條件下反應(yīng)1.5小時得到1.8公斤轉(zhuǎn)化油，轉(zhuǎn)化油經(jīng)液相檢測其中維生素D₃的含量為83wt％；將轉(zhuǎn)化油和2倍量的乙酸乙酯送入配液罐中混合至充分溶解，隨后注入裝填三氧化二鋁的層析柱中，至溶解的轉(zhuǎn)化油全部滲入三氧化二鋁后開始加入乙酸乙酯進(jìn)行洗脫分離，分段收集，用薄板層析法檢查純維生素D₃組分，直至維生素D₃完全洗出，將層析所得產(chǎn)品段在30℃的溫度下減壓濃縮除去溶劑后得到層析油，層析油經(jīng)液相檢測其中維生素D₃的含量為95wt％；將層析油與2倍量的乙酸乙酯混合至充分溶解，于0℃的溫度下靜置結(jié)晶15h，隨后將結(jié)晶液過濾收集結(jié)晶，用乙酸乙酯淋洗結(jié)晶2次，抽干，得到精制維生素D₃濕品；真空干燥，得到維生素D₃成品，將維生素D₃成品用三維混合機(jī)混合30分鐘，定量分裝后封袋包裝。

實(shí)施例3

將12公斤7-去氫膽固醇和260L乙醇加入配料罐中，開啟攪拌升溫至35℃，配成濃度為4wt％的光反應(yīng)溶液，保溫1小時，隨后將光反應(yīng)溶液經(jīng)流量計(jì)通過正通氮?dú)獾墓庠垂β蕿?5kw的紫外線照射器進(jìn)行光化學(xué)反應(yīng)，控制光反應(yīng)溶液的溫度為70℃，光反應(yīng)溶液的流量控制在130L/h，然后將經(jīng)光照的反應(yīng)液在濃縮鍋中減壓濃縮，將濃縮物轉(zhuǎn)入冷藏?cái)嚢韫拗杏?20℃冷凍結(jié)晶5h，過濾回收未反應(yīng)的原料，將過濾液于70℃、-0.095Mpa的條件下反應(yīng)1小時得到1.68公斤轉(zhuǎn)化油，轉(zhuǎn)化油經(jīng)液相檢測其中維生素D₃的含量為83wt％；將轉(zhuǎn)化油和2倍量的乙酸乙酯送入配液罐中混合至充分溶解，隨后注入裝填三氧化二鋁的層析柱中，至溶解的轉(zhuǎn)化油全部滲入三氧化二鋁后開始加入乙酸乙酯進(jìn)行洗脫分離，分段收集，用薄板層析法檢查純維生素D₃組分，直至維生素D₃完全洗出，將層析所得產(chǎn)品段在30℃的溫度下減壓濃縮除去溶劑后得到層析油，層析油經(jīng)液相檢測其中維生素D₃的含量為94wt％；將層析油與2倍量的乙酸乙酯混合至充分溶解，于5℃的溫度下靜置結(jié)晶20h，隨后將結(jié)晶液過濾收集結(jié)晶，用乙酸乙酯淋洗結(jié)晶2次，抽干，得到精制維生素D₃濕品；真空干燥，得到維生素D₃成品，將維生素D₃成品用三維混合機(jī)混合30分鐘，定量分裝后封袋包裝。

實(shí)施例4

將5公斤7-去氫膽固醇和140L 2-丙醇加入配料罐中，開啟攪拌升溫至32℃，配成濃度為3wt％的光反應(yīng)溶液，保溫1.5小時，隨后將光反應(yīng)溶液經(jīng)流量計(jì)通過正通氮?dú)獾墓庠垂β蕿?0kw的紫外線照射器進(jìn)行光化學(xué)反應(yīng)，控制光反應(yīng)溶液的溫度為65℃，光反應(yīng)溶液的流量控制在120L/h，然后將經(jīng)光照的反應(yīng)液在濃縮鍋中減壓濃縮，將濃縮物轉(zhuǎn)入冷藏?cái)嚢韫拗杏?16℃冷凍結(jié)晶10h，過濾回收未反應(yīng)的原料，將過濾液于60℃、-0.08Mpa的條件下反應(yīng)2小時得到1.5公斤轉(zhuǎn)化油，轉(zhuǎn)化油經(jīng)液相檢測其中維生素D₃的含量為80wt％；將1.5公斤轉(zhuǎn)化油和3倍量的乙酸乙酯送入配液罐中混合至充分溶解，隨后注入裝填三氧化二鋁的層析柱中，至溶解的轉(zhuǎn)化油全部滲入三氧化二鋁后開始加入乙酸乙酯進(jìn)行洗脫分離，分段收集，用薄板層析法檢查純維生素D₃組分，直至維生素D₃完全洗出，將層析所得產(chǎn)品段在25℃的溫度下減壓濃縮除去溶劑后得到層析油，層析油經(jīng)液相檢測其中維生素D₃的含量為92wt％；將層析油與2倍量的乙酸乙酯混合至充分溶解，于3℃的溫度下靜置結(jié)晶12h，隨后將結(jié)晶液過濾收集結(jié)晶，用乙酸乙酯淋洗結(jié)晶2次，抽干，得到精制維生素D₃濕品；真空干燥，得到維生素D₃成品，純度為99％，將維生素D₃成品用三維混合機(jī)混合20分鐘，定量分裝后封袋包裝。