本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一種拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺?；?乙胺鹽的制備方法。

背景技術(shù)：

拉帕替尼是由葛蘭素史克生產(chǎn)，屬于一種口服的小分子表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑。主要用于聯(lián)合卡培他濱治療ErbB-2過(guò)度表達(dá)的，既往接受過(guò)包括蒽環(huán)類，紫杉醇，曲妥珠單抗(赫賽汀)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。在合成拉帕替尼的過(guò)程中，一般需要先合成拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺?；?乙胺鹽這種中間體，然后采用該中間體進(jìn)而直接制備拉帕替尼。由此可見(jiàn)針對(duì)拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺酰基)乙胺鹽中間體的合成路線的研究尤為重要，因?yàn)橹虚g體的合成成功與否是關(guān)乎著后續(xù)成品藥能夠研制成功的關(guān)鍵所在。

但是，現(xiàn)有技術(shù)中，拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺?；?乙胺鹽的合成路線普遍操作步驟比較繁瑣，所用試劑的毒性也比較強(qiáng)，對(duì)操作人員以及環(huán)境污染比較大，原料、催化劑也存在著不易獲得、反應(yīng)條件比較苛刻、對(duì)配套合成設(shè)備要求高等問(wèn)題，另外由于在合成路線中大多采用氧化劑，會(huì)存在氧化劑本身不穩(wěn)定易變影響反應(yīng)的正常進(jìn)行，以及多余的氧化劑在后處理過(guò)程中不穩(wěn)定因素比較多的問(wèn)題，這樣一來(lái)無(wú)形之中提高了生產(chǎn)成本，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。甚至有些合成路線中所涉及的物質(zhì)本身為易燃易爆物，實(shí)際操作時(shí)安全系數(shù)低，嚴(yán)重威脅著操作人員的安全，存在著巨大的安全隱患。

鑒于以上問(wèn)題的存在，特提出本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺?；?乙胺鹽的制備方法，避免了采用氧化方法合成目標(biāo)產(chǎn)物不穩(wěn)定因素多，得到的產(chǎn)物也存在操作不安全的問(wèn)題的發(fā)生，該制備方法操作步驟簡(jiǎn)便，分子利用度高，反應(yīng)條件易控，操作成本低，后處理操作簡(jiǎn)便，所得產(chǎn)品純度高，制備過(guò)程中所涉及的試劑均比較環(huán)保，也不存在著易燃易爆等安全隱患比較大的物質(zhì)，原料、催化劑所選種類均為市售產(chǎn)品，便宜易得，前后步驟銜接緊密，操作條件溫和，該路線適于廣泛推廣應(yīng)用，非常適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，該合成路線的出現(xiàn)為拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺?；?乙胺鹽的合成提供了一種十分可行的操作路線，在本領(lǐng)域中填補(bǔ)了相關(guān)技術(shù)空白，具有較強(qiáng)的借鑒應(yīng)用意義。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺?；?乙胺鹽中間體的制備方法，主要包括如下步驟：

(A)將2-溴乙胺或2-溴乙胺鹽中的一種或兩種，與二碳酸二叔丁基甲酯在堿性條件下反應(yīng)，得到N-(Boc)-2-溴乙胺；

(B)將N-(Boc)-2-溴乙胺與甲基亞磺酸鈉在堿性條件下反應(yīng)得到N-(Boc)-2-甲磺?；野?；

(C)將N-(Boc)-2-甲磺?；野匪峄吹?。

現(xiàn)有技術(shù)中，普遍拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺?；?乙胺鹽中間體的合成路線均存在著諸多技術(shù)問(wèn)題，無(wú)形之中限制了其進(jìn)一步的前進(jìn)發(fā)展，比如US2008/0051422 A1專利中介紹了一種鄰苯二甲酰亞胺鉀為原料的合成方法，通過(guò)七步的反應(yīng)操作最終得到目的產(chǎn)物，其反應(yīng)包括烷基化、巰基化、換保護(hù)、氧化、成鹽的步驟，該方法不僅操作步驟過(guò)長(zhǎng)，所用試劑(1,2-二溴乙烷、碘甲烷、水合肼)毒性強(qiáng)，操作不安全。間氯過(guò)氧苯甲酸不穩(wěn)定，易爆，在操作過(guò)程中存在較大的安全隱患。具體反應(yīng)方程式如下：

US2009/0118259 A1專利中介紹了以N-溴乙基鄰苯二甲酰亞胺為原料，通過(guò)與甲硫醇鈉反應(yīng)得到含硫醚，再通過(guò)雙氧水的在乙酸中氧化得甲磺酰的化合物，最后用水合肼脫保護(hù)得到產(chǎn)物的合成路線，該方法由于雙氧水的強(qiáng)氧化性和強(qiáng)腐蝕性在使用過(guò)程中操作不便，對(duì)環(huán)境和操作人員不友好，并且水合肼的高毒性，在使用和后處理過(guò)程中對(duì)操作人員的健康會(huì)有明顯的影響。該方法的化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

EP 2305634 A1專利中介紹了以1-甲磺?；?2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙烷為原料，通過(guò)二芐胺的胺化，活性鎳催化氫化脫二芐基，成鹽得到產(chǎn)物的方法，該方法的原料本身非常難以獲得，催化劑采用活性鎳，反應(yīng)條件比較苛刻需要配合高壓的設(shè)備，不僅操作成本高，而且高壓操作危險(xiǎn)系數(shù)高，存在著安全隱患，另外鎳本身屬于金屬容易起火，增加了操作的難度系數(shù)。

另外，US2013/0289029，EP2607363 A1專利中介紹了以2-(甲硫基)乙胺鹽酸鹽為起始原料，通過(guò)Boc保護(hù)，間氯過(guò)氧苯甲酸的氧化，氯化氫的乙酸乙酯脫保護(hù)得到產(chǎn)物，該路線的不足之處在于原料2-(甲硫基)乙胺鹽酸鹽價(jià)格昂貴，間氯過(guò)氧苯甲酸不穩(wěn)定，易爆，在操作過(guò)程中會(huì)存在較大的安全隱患。該方法的反應(yīng)方程式如下：

還有，EP1486490 A1的專利中介紹了以2-(甲硫基)乙胺為起始原料，通過(guò)Boc保護(hù)，間氯過(guò)氧苯甲酸的氧化，氯化氫的乙酸乙酯脫保護(hù)得到產(chǎn)物。該方法的不足之處在于，原料2-(甲硫基)乙胺價(jià)格昂貴，間氯過(guò)氧苯甲酸不穩(wěn)定，易爆，在操作過(guò)程中存在較大的安全隱患。

可見(jiàn)在己報(bào)道的合成方法中，均存在步驟長(zhǎng)或原料成本高等問(wèn)題。并且由于大多采用了氧化的方法得到甲磺?；浞磻?yīng)為氧化反應(yīng)，氧化劑存在不穩(wěn)定易變的問(wèn)題，多余的氧化劑在后處理過(guò)程中也會(huì)存在操作不安全和操作繁冗的問(wèn)題，這樣很不利于大生產(chǎn)。正是因?yàn)楝F(xiàn)有技術(shù)中存在著諸多技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，提供了一種比較簡(jiǎn)便的拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺酰基)乙胺鹽的制備方法。

本發(fā)明的方法不僅操作步驟簡(jiǎn)單，只采用簡(jiǎn)單的三步即可合成目的產(chǎn)物，操作簡(jiǎn)便，路線短，并且整個(gè)合成過(guò)程中沒(méi)有采用任何氧化劑，因此避免了采用氧化劑不穩(wěn)定因素多影響反應(yīng)的正常進(jìn)行的問(wèn)題發(fā)生。

其中步驟(A)中，將2-溴乙胺強(qiáng)酸鹽與二碳酸二叔丁基甲酯在堿性條件下反應(yīng)，得到N-(Boc)-2-溴乙胺，此步驟先將2-溴乙胺的胺基進(jìn)行保護(hù)，并且該保護(hù)基團(tuán)在堿性條件下能夠更穩(wěn)定的存在，因此該步反應(yīng)需要控制在堿性條件下進(jìn)行，所用堿可以選擇適用于在胺基上加保護(hù)集團(tuán)-Boc的堿，包括但不限于碳酸鉀、碳酸鈉，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺中的其中一種，既可以是無(wú)機(jī)堿也可以是有機(jī)堿，比較優(yōu)選的選擇為三乙胺，因?yàn)槿野穬r(jià)格本身比較低廉，并且堿性最為適中，選擇有機(jī)堿也與原料接觸更為直接。

反應(yīng)過(guò)程中所用的反應(yīng)溶劑可以選擇為四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯、水中的其中一種或幾種的混合，但不限于此，目的是為反應(yīng)提供反應(yīng)介質(zhì)平臺(tái)，以使原料之間能夠更好的互相融合促進(jìn)反應(yīng)的順利進(jìn)行，反應(yīng)過(guò)程中的反應(yīng)溫度最好控制在0-30℃之間，適當(dāng)?shù)慕档蜏囟瓤梢赃_(dá)到控制反應(yīng)進(jìn)度的目的，以達(dá)到使得得到的產(chǎn)物純度更高的目的，溫度還可以為10℃、20℃、25℃，反應(yīng)時(shí)間最好控制在5-15h之間，還可以為6h、7h、8h、9h、10h等，反應(yīng)原料2-溴乙胺或2-溴乙胺鹽中的一種或兩種、二碳酸二叔丁基甲酯以及堿之間的摩爾比最好控制在(1-2)：(1-2)：3之間，這樣的比例既能保證反應(yīng)完全進(jìn)行，也不會(huì)浪費(fèi)原料，省去后續(xù)對(duì)多余原料處理的麻煩，因此原料最好控制在適宜的比例范圍內(nèi)。反應(yīng)完畢后過(guò)濾，減壓濃縮得到油狀物，用有機(jī)溶劑溶解水洗幾次后，減壓濃縮得到該步驟的目的產(chǎn)物N-(Boc)-2-溴乙胺，實(shí)際操作時(shí)所用的有機(jī)溶劑一般為乙酸乙酯，該步驟的產(chǎn)品收率可達(dá)95％以上，原料轉(zhuǎn)化率可接近理論轉(zhuǎn)化率100％。

比如，以2-溴乙胺鹽選擇為2-溴乙胺鹽酸鹽、堿選擇三乙胺為例，步驟(A)的反應(yīng)方程式如下：

緊接著步驟(B)中，將步驟(A)得到的產(chǎn)物N-(Boc)-2-溴乙胺與甲基亞磺酸鈉在堿性條件下反應(yīng)得到N-(Boc)-2-甲磺?；野?，這個(gè)步驟屬于整個(gè)合成路線中的關(guān)鍵步驟，該步驟中的N-(Boc)-2-溴乙胺通過(guò)與甲基亞磺酸鈉發(fā)生取代反應(yīng)，以引入甲基磺?；鶊F(tuán)，堿的存在是為了促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，起到催化劑的作用，該步驟的堿可以選擇適用于取代鹵離子反應(yīng)中所用的堿，包括但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀中的其中一種，優(yōu)選為碳酸鉀。反應(yīng)過(guò)程中，反應(yīng)適當(dāng)加熱即可，優(yōu)選反應(yīng)溫度控制在80-130℃之間，反應(yīng)時(shí)間控制在10-14h或檢測(cè)直到反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)溫度還可以為85℃、90℃、95℃、100℃、110℃、120℃，反應(yīng)時(shí)間還可以為11h、12h、13h等。如果溫度過(guò)低可能該步驟不能正常的進(jìn)行，因此需要適當(dāng)?shù)奶岣叻磻?yīng)溫度，同時(shí)延長(zhǎng)該步驟的反應(yīng)時(shí)間。

反應(yīng)完畢后，需要添加有機(jī)溶劑萃取油相，萃取所用的有機(jī)溶劑可以包括但不限于二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、無(wú)水乙醇中的其中一種或幾種的混合，然后將萃取的油相進(jìn)行固化，固化所用的溶劑(溶劑一般選用極性比較小的)包括石油醚、乙醚、異丙醚、丙酮、正己烷中的其中一種或幾種的混合，固化的溫度最好控制在0-10℃之間，為了加速固化的進(jìn)程一般需要輔以攪拌。該步驟的產(chǎn)品收率可達(dá)75％以上，原料轉(zhuǎn)化率可接近理論轉(zhuǎn)化率。

比如，以2-溴乙胺鹽選擇為2-溴乙胺鹽酸鹽、堿選擇碳酸鉀為例，步驟(B)的反應(yīng)方程式如下：

最后步驟(C)中，將N-(Boc)-2-甲磺?；野匪峄玫嚼撂婺醾?cè)鏈2-(甲基磺?；?乙胺鹽，以實(shí)現(xiàn)在酸性條件下去掉保護(hù)基團(tuán)，得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)物為鹽的形式，可以直接用于合成拉帕替尼，反應(yīng)溶劑一般選擇無(wú)水乙醇，該步驟中酸為適用于脫去-Boc保護(hù)基團(tuán)的酸，可選擇硫酸、鹽酸、三氟乙酸中的任意一種，反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間無(wú)特別要求，優(yōu)選溫度控制在20-30℃之間，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間控制在12-24h，反應(yīng)溫度還可以為21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃等，反應(yīng)時(shí)間還可以為13h、14h、15h、16h、17h等，一般實(shí)際操作時(shí)直接反應(yīng)攪拌過(guò)夜后直至檢測(cè)反應(yīng)完全后，再來(lái)進(jìn)行后續(xù)步驟。

反應(yīng)完畢后后續(xù)處理與步驟(B)比較類似，也是反應(yīng)后添加有機(jī)溶劑萃取油相，然后將油相固化，最終過(guò)濾得到拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺?；?乙胺鹽。

優(yōu)選地，有機(jī)溶劑(選擇極性的溶劑)包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲苯、無(wú)水乙醇中的其中一種；

優(yōu)選地，固化所用的溶劑(選擇極性較小的溶劑)包括石油醚、乙醚、異丙醚、丙酮、正己烷中的其中一種或幾種的混合，固化的溫度控制在0-10℃。該步驟的產(chǎn)品收率可達(dá)95％以上，原料轉(zhuǎn)化率可接近理論轉(zhuǎn)化率。

比如以酸選擇濃鹽酸為例，步驟(C)的反應(yīng)方程式如下：

本發(fā)明的工藝路線的總反應(yīng)方程式如下所示：

總之，本發(fā)明的拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺酰基)乙胺鹽的合成路線的摸索是發(fā)明人付出了大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)后最終確定下來(lái)的，操作步驟需要嚴(yán)格按照本發(fā)明的方案執(zhí)行，前后步驟不能顛倒，同時(shí)也不能缺少任何一個(gè)操作步驟，雖然步驟(B)屬于整個(gè)合成路線中比較關(guān)鍵的步驟，但是前面的上保護(hù)基團(tuán)以及最后酸化去保護(hù)基團(tuán)的步驟也是步驟(B)能夠順利實(shí)施的關(guān)鍵所在，還有每個(gè)步驟的具體操作條件，包括操作時(shí)間、溫度、所用的溶劑以及后處理純化步驟，也是發(fā)明人經(jīng)過(guò)了大量的實(shí)踐得以確定的，均需要控制在適宜的范圍內(nèi)，現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于本發(fā)明的方案沒(méi)有任何的記載，只有在參照本發(fā)明的方案條件下才能順利完成本發(fā)明的方案的實(shí)施。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

(1)本發(fā)明的拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺?；?乙胺鹽的制備方法，避免了采用氧化方法合成目標(biāo)產(chǎn)物不穩(wěn)定因素多，得到的產(chǎn)物也存在操作不安全的問(wèn)題的發(fā)生，具有開(kāi)拓性的意義，為后續(xù)合成該物質(zhì)提供了一種操作方便，收率高，產(chǎn)物純度高的路線，非常具有借鑒價(jià)值，采用本發(fā)明的合成方法得到的拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺酰基)乙胺鹽的純度可以接近100％，幾乎沒(méi)有任何雜質(zhì)；

(2)本發(fā)明的拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺?；?乙胺鹽的制備方法操作步驟簡(jiǎn)便，分子利用度高，反應(yīng)條件易控，操作成本低，后處理操作簡(jiǎn)便，制備過(guò)程中所涉及的試劑均比較環(huán)保，也不存在著易燃易爆等安全隱患比較大的物質(zhì)，原料、催化劑所選種類均為市售產(chǎn)品，便宜易得，前后步驟銜接緊密，操作條件溫和，非常適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

為了更清楚地說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，以下將對(duì)實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹。

圖1為本發(fā)明實(shí)施例2制備得到的拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺?；?乙胺鹽的H-NMR圖；

圖2為本發(fā)明實(shí)施例2制備得到的拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺?；?乙胺鹽的質(zhì)譜圖。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過(guò)市售購(gòu)買(mǎi)獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

實(shí)施例1

1)將2-溴乙胺硫酸鹽、碳酸鉀加入水中攪拌均勻，滴加(Boc)₂O的乙酸乙酯溶液，完畢，保持0℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，再用相同體積的乙酸乙酯萃取兩次,合并有機(jī)液,水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥,有機(jī)相過(guò)濾,濃縮得油狀物N-(Boc)-2-溴乙胺，TLC顯示單點(diǎn)，展開(kāi)劑6：1/石油醚：乙酸乙酯，可直接用于下步反應(yīng)，Y＝95％；

2)N-(Boc)-2-溴乙胺、甲基亞磺酸鈉、碳酸鈉和溶劑N，N-二甲基甲酰胺依次加入反應(yīng)瓶中，升溫80℃左右進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)完畢，減壓濃縮除去溶劑得固體物，加入四氫呋喃攪拌30min，過(guò)濾，將濾液濃縮得油狀物。油狀物加入乙醚在0℃條件下攪拌固化，過(guò)濾得N-(Boc)-2-甲磺?；野罚琓LC顯示單點(diǎn)，展開(kāi)劑6：1/石油醚：乙酸乙酯，可直接用于下步反應(yīng)，Y＝75％；

3)N-(Boc)-2-甲磺酰基乙胺溶于無(wú)水乙醇中，室溫條件下加入硫酸，攪拌均勻。攪拌過(guò)夜，次日，減壓濃縮后加入無(wú)水乙醇再減壓濃縮得半油狀物，加入正己烷5℃攪拌2h，過(guò)濾得固體，風(fēng)干得產(chǎn)物拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺?；?乙胺硫酸鹽，Y＝85％，核磁圖譜可證實(shí)產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例2

1)將2-溴乙胺鹽酸鹽、2-溴乙胺氫溴酸鹽、三乙胺加入四氫呋喃中攪拌均勻，降溫到10℃左右，滴加(Boc)₂O(即二碳酸二叔丁基甲酯)的四氫呋喃溶液，完畢，保持10℃攪拌10h，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得油狀物，油狀物加乙酸乙酯溶解，水洗三次，有機(jī)層減壓濃縮得N-(Boc)-2-溴乙胺，Y＝95％，其中，2-溴乙胺鹽、二碳酸二叔丁基甲酯與三乙胺之間的摩爾比控制在2：2：3；TLC顯示主要單點(diǎn)，展開(kāi)劑6：1/石油醚：乙酸乙酯，可直接用于下步反應(yīng)；

2)N-(Boc)-2-溴乙胺、甲基亞磺酸鈉、碳酸鉀和溶劑N，N-二甲基甲酰胺依次加入反應(yīng)瓶中，升溫80-130℃左右保持12h。反應(yīng)完畢，減壓濃縮除去溶劑得固體物，加入二氯甲烷攪拌30min，過(guò)濾，將濾液濃縮得油狀物。油狀物加入石油醚在5℃條件下攪拌固化，過(guò)濾得N-(Boc)-2-甲磺?；野罚琘＝75％，TLC顯示主要單點(diǎn)，展開(kāi)劑6：1/石油醚：乙酸乙酯，可直接用于下步反應(yīng)；

3)N-(Boc)-2-甲磺?；野啡苡谝掖贾?，室溫條件下加入鹽酸，攪拌均勻。攪拌過(guò)夜，次日，減壓濃縮后加入無(wú)水乙醇再減壓濃縮得半油狀物，加入異丙醚和丙酮5-10℃之間攪拌2h，過(guò)濾得固體，風(fēng)干得產(chǎn)物拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺酰基)鹽酸鹽，Y＝88％，核磁圖譜和質(zhì)譜均證實(shí)產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物，純度>99％。

該實(shí)施例最終得到產(chǎn)品確認(rèn)圖譜如圖1-2所示，其中圖1中，HNMR(400MHZ,D₂O)δ3.67(t，J＝6.6Hz,2H),3.56(t,J＝6.6Hz,2H),3.19(s,3H)，圖2中，[M+H]＝124.3。

實(shí)施例3

1)將2-溴乙胺乙酸鹽、N,N-二異丙基乙胺加入四氫呋喃中攪拌均勻，降溫到10℃左右，滴加(Boc)₂O的四氫呋喃溶液，完畢，保持30℃攪拌5h，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得油狀物，油狀物加乙酸乙酯溶解，水洗三次，有機(jī)層減壓濃縮得N-(Boc)-2-溴乙胺，Y＝95％，其中，2-溴乙胺乙酸鹽、二碳酸二叔丁基甲酯與三乙胺之間的摩爾比控制在1：1：3；TLC顯示單點(diǎn)，展開(kāi)劑6：1/石油醚：乙酸乙酯，可直接用于下步反應(yīng)；

2)N-(Boc)-2-溴乙胺、甲基亞磺酸鈉、吡啶和溶劑N，N-二甲基甲酰胺依次加入反應(yīng)瓶中，升溫80℃左右保持10h。反應(yīng)完畢，減壓濃縮除去溶劑得固體物，加入二氯甲烷與乙酸乙酯的混合物攪拌30min，過(guò)濾，將濾液濃縮得油狀物。油狀物加入石油醚和正己烷的混合物在10℃條件下攪拌固化，過(guò)濾得N-(Boc)-2-甲磺酰基乙胺，Y＝75％；TLC顯示主要單點(diǎn)，展開(kāi)劑6：1/石油醚：乙酸乙酯，可直接用于下步反應(yīng)；

3)N-(Boc)-2-甲磺?；野啡苡谝掖贾?，室溫條件下加入鹽酸，攪拌均勻。30℃攪拌12h，減壓濃縮后加入無(wú)水乙醇與乙酸乙酯的混合物再減壓濃縮得半油狀物，加入異丙醚和丙酮0℃攪拌2h，過(guò)濾得固體，風(fēng)干得產(chǎn)物拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺?；?鹽酸鹽，Y＝88％，核磁圖譜證實(shí)產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物。

實(shí)施例4

1)將2-溴乙胺氫溴酸鹽、三乙胺加入四氫呋喃中攪拌均勻，降溫到10℃左右，滴加(Boc)₂O的四氫呋喃溶液，完畢，保持20℃攪拌15h，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得油狀物，油狀物加乙酸乙酯溶解，水洗三次，有機(jī)層減壓濃縮得N-(Boc)-2-溴乙胺，Y＝97％，其中，2-溴乙胺氫溴酸鹽、二碳酸二叔丁基甲酯與三乙胺之間的摩爾比控制在1.5：1.5：2；TLC顯示主要單點(diǎn)，展開(kāi)劑6：1/石油醚：乙酸乙酯，可直接用于下步反應(yīng)；

2)N-(Boc)-2-溴乙胺、甲基亞磺酸鈉、碳酸鉀、N,N-二異丙基乙胺和溶劑N，N-二甲基甲酰胺依次加入反應(yīng)瓶中，升溫130℃左右保持14h。反應(yīng)完畢，減壓濃縮除去溶劑得固體物，加入四氫呋喃攪拌30min，過(guò)濾，將濾液濃縮得油狀物。油狀物加入丙酮和正己烷的混合物在0℃條件下攪拌固化，過(guò)濾得N-(Boc)-2-甲磺?；野?，Y＝77％；TLC顯示單點(diǎn)，展開(kāi)劑6：1/石油醚：乙酸乙酯，可直接用于下步反應(yīng)；

3)N-(Boc)-2-甲磺?；野啡苡诙燃淄橹?，室溫條件下加入三氟乙酸，攪拌均勻。20℃攪拌24h，減壓濃縮后加入二氯甲烷再減壓濃縮得半油狀物，加入異丙醚和丙酮10℃攪拌2h，過(guò)濾得固體，風(fēng)干得產(chǎn)物拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺?；?三氟乙酸鹽，Y＝89％，核磁圖譜證實(shí)產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物。

比較例1

采用EP1486490A1專利中實(shí)施例1的制備方法制備得到的拉帕替尼側(cè)鏈2-(甲基磺?；?鹽酸鹽，Y＝68％，純度為99％。

盡管已用具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明和描述了本發(fā)明，然而應(yīng)意識(shí)到，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以作出許多其它的更改和修改。因此，這意味著在所附權(quán)利要求中包括屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。