本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療良性前列腺增生的高選擇性α1A-受體拮抗劑的制備方法，特別是涉及一種制備坦索羅辛的方法，更特別的是涉及一種制備穩(wěn)定的鹽酸坦索羅辛的方法。
背景技術(shù)：
坦索羅辛(Tamsulosin Hydrochloride)，亦稱為坦洛新，臨床上溶解其鹽酸鹽，其化學(xué)名為：5-[(2R)-2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽，英文化學(xué)名為：5-[(2R)-2-[[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzene-sulfonamide hydrochloride，CAS號：106463-17-6；鹽酸坦索羅辛的分子式：C20H28N2O5S·HCl，分子量：444.97；鹽酸坦索羅辛分子結(jié)構(gòu)中存在1個(gè)手性碳原子，臨床使用的藥品為其R構(gòu)型，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
鹽酸坦索羅辛是一種新型長效α-1腎上腺素受體拮抗劑。該藥具有選擇性好、療效快、副作用少的特點(diǎn)，臨床上被廣泛用于良性前列腺增生的治療。
現(xiàn)有技術(shù)公開了諸多坦索羅辛或其鹽的制備方法。
例如，CN103497126A(中國專利申請?zhí)?，臺州華鼎)公開了一種鹽酸坦索羅辛的合成方法。該合成方法將如式(II)所示的苯磺酰胺先與如式(III)所示的溴醚在非質(zhì)子極性溶劑中，在縛酸劑的存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)得到如式(IV)所示的縮合物中間體，該縮合物中間體在有機(jī)溶劑中，在催化劑的存在下，一定的壓力下通入氫氣進(jìn)行氫化反應(yīng)后得到如式(V)所示的R-坦索羅辛游離堿，該R-坦索羅辛游離堿在有機(jī)溶劑C中再與鹽酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)得到如式(I)所示的鹽酸坦索羅辛。據(jù)信通過該發(fā)明的合成路線得到的鹽酸坦索羅辛的反應(yīng)過程中不存在兩分子溴化物與胺反應(yīng)生成二取代副產(chǎn)物，獲得的鹽酸坦索羅辛具有產(chǎn)品純度好，收率高，據(jù)信該發(fā)明的反應(yīng)條件溫和，合成方便。
CN101284807A(中國專利申請?zhí)?00810043462.6，藥源藥物)公開了一種坦索羅辛的制備方法，以對甲氧基苯基丙酮為起始原料，(R)-1-苯乙胺或取代苯乙胺為手性助劑，經(jīng)非對映選擇性還原胺化、成鹽、鹵乙?；?、鹵磺化、胺化、烷基化、還原酰胺和脫芐得最終的原料藥坦索羅辛。據(jù)信該發(fā)明坦索羅辛的制備方法其優(yōu)點(diǎn)是成本低、原料易得，并且各步反應(yīng)適合工業(yè)化生產(chǎn)，獲得的化學(xué)產(chǎn)品純度高。
CN101410369A(中國專利申請?zhí)?00680049737.6，麥迪凱姆)公開了一種用于制備坦索羅辛及相關(guān)化合物的方法，具體涉及(R)(-)坦索羅辛游離堿的制備，該制備通過(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺或其與1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯的加成鹽在有機(jī)堿存在下在極性非質(zhì)子溶劑中的反應(yīng)進(jìn)行。更具體地說，該發(fā)明涉及用于制備游離堿形式的、作為用于制備(R)(-)鹽酸坦索羅辛的前體的純的固體結(jié)晶(R)(-)坦索羅辛的方法。
CN102898336A(中國專利申請?zhí)?01210391707.0，悅康科創(chuàng))公開了一種鹽酸坦索羅辛的制備方法，包括將原料R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽與鄰乙氧基苯氧乙基溴反應(yīng)得到R-坦索羅辛游離堿，該游離堿再與鹽酸進(jìn)行反應(yīng)，得到R-鹽酸坦索羅辛的步驟，其特征在于，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽與鄰乙氧基苯氧乙基溴反應(yīng)是在含有水的溶劑中進(jìn)行的。
CN1736984A(中國專利申請?zhí)?00410058397.6，神隆新加坡)公開了一種抗良性前列腺肥大藥物坦索羅辛Tamsulosin的合成方法，其系將鄰-乙氧苯氧基乙醇制成相應(yīng)的磺酸酯，然后使該磺酸酯與(R)-(-)-5-(2-胺丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺行縮合反應(yīng)，以制得Tamsulosin。
CN104926699A(中國專利申請?zhí)?01510380212.1，成都麗凱)公開了一種高光學(xué)純度鹽酸坦索羅辛的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)和化學(xué)領(lǐng)域，采用重結(jié)晶的方法，將(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)丙基)-2-甲氧基本磺酰胺鹽酸鹽的粗產(chǎn)品進(jìn)行精制，得到e.e.值＞99.8％的(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)丙基)-2-甲氧基本磺酰胺鹽酸鹽的純產(chǎn)品；所述重結(jié)晶采方法采用的結(jié)晶溶劑為有機(jī)溶劑與水組成的混合溶劑，所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、異丙醇中的一種；重結(jié)晶溫度為15℃以下；據(jù)信該發(fā)明操作簡單、周期短、成本低、重現(xiàn)性好、能夠解決工業(yè)生產(chǎn)中不可避免的返工處理的問題。
CN1578761A(中國專利申請?zhí)?2821644.X，斯索恩)公開了一種坦索羅辛的拆分方法，其中通過在分級結(jié)晶技術(shù)中利用坦索羅辛的非對映磺酸鹽可將光學(xué)不純的坦索羅辛(包括外消旋坦索羅辛)拆分成旋光純的(R)-或(S)-坦索羅辛。
CN1902166A(中國專利申請?zhí)?00480039427.7，力奇制藥公司)公開了一種高化學(xué)純度R-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽的制備方法，具體公開了制備坦索羅辛鹽酸鹽并隨后通過熱結(jié)晶進(jìn)行純化來提供基本上純的坦索羅辛鹽酸鹽的方法。
CN103508928A(中國專利申請?zhí)?01210218681.X，威海威太)公開了一種治療前列腺增生癥引起的排尿障礙的鹽酸坦索羅辛的制備方法，其中提供一種低成本制備手性化合物N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]胺鹽酸鹽的合成工藝。
CN1578762A(中國專利申請?zhí)?2821733.0，斯索恩有限公司)公開了一種外消旋坦索羅辛游離堿和制備它的方法，其中以固體形式得到外消旋坦索羅辛游離堿。固體形式可以這樣生成，使外消旋坦索羅辛游離堿從溶劑中沉淀，該溶劑包含水或低級醇中的至少一種。結(jié)晶性游離堿表現(xiàn)同質(zhì)多晶現(xiàn)象，鑒別了兩種獨(dú)特的形式。公開了新穎的中間體，可用于制備坦索羅辛游離堿：2-(鄰-乙氧基苯氧基)乙基胺的磺酸鹽和(3-氨基磺?；?4-甲氧基)苯基丙酮。
CN101462987A(中國專利申請?zhí)?00910095641.9，浙江師范大學(xué))公開了一種鹽酸坦索羅辛的不對稱制備方法，其特征在于：以(R)-二茂鐵基乙胺和5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺為原料，依次經(jīng)過以下步驟合成：(1)縮合反應(yīng)：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將(R)-二茂鐵基乙胺和5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺溶解在溶劑S1或溶劑S2中進(jìn)行縮合反應(yīng)3-6h，得到亞胺化合物，(R)-二茂鐵基乙胺與5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺的摩爾比為1∶1～2.5；(2)還原反應(yīng)：將亞胺化合物還原后得到(R)-5-[2-(N-二茂鐵乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺；(3)烷基化反應(yīng)：(R)-5-[2-(N-二茂鐵乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺溶于溶劑S2中，在堿的作用下和鄰2-溴乙氧基苯乙醚在60-120℃下反應(yīng)10-40h，經(jīng)過后處理得到(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂鐵乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，(R)-5-[2-(N-二茂鐵乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺與鄰2-溴乙氧基苯乙醚的摩爾比為1：1～3；(4)脫除反應(yīng)：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂鐵乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺溶解在酸酐中，于50-100℃反應(yīng)1.5-12h，得到手性酰胺化合物和二茂鐵基乙醇羧酸酯，(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂鐵乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺與酸酐的摩爾比為1∶10～50；(5)水解反應(yīng)：手性酰胺化合物溶于S1，加入6mol/L～12mol/L的鹽酸，于50-100℃進(jìn)行酸解反應(yīng)5-12h，手性酰胺化合物與鹽酸的摩爾比為：1：30～60，經(jīng)過后處理得到鹽酸坦索羅辛。
CN101037402A(中國專利申請?zhí)?00710068095.0，浙江大學(xué))公開了一種高旋光純度R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的制備方法，是在Pd/C作催化劑條件下，利用手性的苯乙胺與2-甲氧基-5-(2-氧代丙基)苯磺酰胺，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行氨化加氫反應(yīng)，得到產(chǎn)物酸化成鹽酸鹽；將產(chǎn)物粗品，進(jìn)一步在通氫氣條件下脫乙基苯，得到R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽，反應(yīng)式如下：上述反應(yīng)式中：3為2-甲氧基-5-(2-氧代丙基)苯磺酰胺；4為手性胺α-(+)苯乙胺；5為5-(2-(2-苯基-乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；6為5-(2-(2-苯基-乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽；7為R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽；上述制備方法的具體步驟是：第一步：將2-甲氧基-5-(2-氧代丙基)苯磺酰胺(3)，手性胺α-(+)苯乙胺(4)，催化劑Pd/C，有機(jī)溶劑，按一定比例混合，加熱至50-60℃，反應(yīng)40-60小時(shí)，濃縮過濾蒸出溶劑得到產(chǎn)物(5)的粗品；加入HCl，酸化至pH＝4～5，用有機(jī)溶劑重結(jié)晶，得到5-(2-(1-苯基-乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(6)；第二步：將5-(2-(1-苯基-乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽6在Pd/C催化下，通氫氣脫乙基苯，加熱至50-60℃反應(yīng)24小時(shí)，得到高旋光純度R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(7)，進(jìn)一步與堿作用得到R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。
各種版本的各國藥典，例如歐洲藥典8.0版、日本藥典JP16版、英國藥典BP2013版等記載了鹽酸坦索羅辛的熔點(diǎn)為230℃，在20℃溫度、7.5mg/mL濃度水溶液、100mm管長條件下測定的旋光度即比旋度值為-17.5°至-20.5°。
作為一種藥用原料藥，具有優(yōu)異穩(wěn)定性能對于其保持后續(xù)的藥品質(zhì)量極其重要。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員仍然期待有一種制備穩(wěn)定的鹽酸坦索羅辛的方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于制備鹽酸坦索羅辛的方法，特別是涉及制備穩(wěn)定的鹽酸坦索羅辛的方法。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過在由坦索羅辛游離堿形成鹽酸鹽的階段的特殊處理，可以有益地提高鹽酸坦索羅辛例如其以熔點(diǎn)表征的穩(wěn)定性。本發(fā)明基于這一發(fā)現(xiàn)而得以實(shí)現(xiàn)。
為此，本發(fā)明第一方面提供了以下示例性的技術(shù)方案，即，一種制備鹽酸坦索羅辛的方法，其包括如下步驟：
(1)將R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽、鄰乙氧基苯氧乙基溴、堿性物質(zhì)加入到水中，在85-90℃下，保溫反應(yīng)6-12小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至室溫，抽濾，干燥，用無水甲醇精制，得到R-坦索羅辛游離堿；
(2)將R-坦索羅辛游離堿加入無水乙醇中，在60-70℃下，攪拌溶解，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1-2，于60-70℃下，保溫?cái)嚢?-4小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至0℃，攪拌2-10小時(shí)，抽濾，得到白色固體，干燥，得到R-鹽酸坦索羅辛。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽、鄰乙氧基苯氧乙基溴二者的摩爾比為1：0.9～1.1，特別是1：1。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述堿性物質(zhì)選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽與堿性物質(zhì)的摩爾比為1：1.5～2.5，特別是1：2。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，其中與所述堿性物質(zhì)還一起還添加碘化鉀。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽與碘化鉀的摩爾比為1：0.9～1.1，特別是1：1。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽在水中的濃度為5～10％(重量/體積)。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，其中步驟(2)中所述無水乙醇中含有環(huán)己烷。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)己烷體積是無水乙醇體積的5～10％。
進(jìn)一步的，本發(fā)明第二方面提供了一種鹽酸坦索羅辛，其是通過包括如下步驟的方法制備得到的：
(1)將R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽、鄰乙氧基苯氧乙基溴、堿性物質(zhì)加入到水中，在85-90℃下，保溫反應(yīng)6-12小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至室溫，抽濾，干燥，用無水甲醇精制，得到R-坦索羅辛游離堿；
(2)將R-坦索羅辛游離堿加入無水乙醇中，在60-70℃下，攪拌溶解，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1-2，于60-70℃下，保溫?cái)嚢?-4小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至0℃，攪拌2-10小時(shí)，抽濾，得到白色固體，干燥，得到R-鹽酸坦索羅辛。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的鹽酸坦索羅辛，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽、鄰乙氧基苯氧乙基溴二者的摩爾比為1：0.9～1.1，特別是1∶1。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的鹽酸坦索羅辛，其中所述堿性物質(zhì)選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的鹽酸坦索羅辛，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽與堿性物質(zhì)的摩爾比為1∶1.5～2.5，特別是1∶2。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的鹽酸坦索羅辛，其中與所述堿性物質(zhì)還一起還添加碘化鉀。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽與碘化鉀的摩爾比為1：0.9～1.1，特別是1∶1。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的鹽酸坦索羅辛，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽在水中的濃度為5～10％(重量/體積)。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的鹽酸坦索羅辛，其中步驟(2)中所述無水乙醇中含有環(huán)己烷。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)己烷體積是無水乙醇體積的5～10％。
在本發(fā)明上述制備方法的步驟中，雖然其描述的具體步驟在某些細(xì)節(jié)上或者語言描述上與下文具體實(shí)施方式部分的制備例中所描述的步驟有所區(qū)別，然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明全文的詳細(xì)公開完全可以概括出以上所述方法步驟。
本發(fā)明的任一方面的任一實(shí)施方案，可以與其它實(shí)施方案進(jìn)行組合，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實(shí)施方案中，任一技術(shù)特征可以適用于其它實(shí)施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。
下面對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術(shù)語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。
本發(fā)明提供一種鹽酸坦索羅辛的制備方法，包括將原料R-(-)5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽與鄰乙氧基苯氧乙基溴反應(yīng)得到R-坦索羅辛游離堿，該游離堿再與鹽酸進(jìn)行反應(yīng)，得到R-鹽酸坦索羅辛的步驟，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽與鄰乙氧基苯氧乙基溴反應(yīng)是在含有水的溶劑中進(jìn)行的。
所述含有水的溶劑，包括水，以及用水作為基本溶劑的混合溶液，如：加入其他成分的水溶液，所述其他成分包括，有機(jī)物，無機(jī)物，
所述水作為基本溶劑是水在溶液中占有大于50％的比例，尤其占有90％以上的比例，如純水，10％的乙醇水溶液，pH值為8-12的堿性水溶液等。
優(yōu)選的，其中R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽與鄰乙氧基苯氧乙基溴反應(yīng)是在堿性水溶液中進(jìn)行的。
所述堿性水溶液使用堿性物質(zhì)溶解在水中得到的，所述堿性物質(zhì)選自：無機(jī)堿或有機(jī)堿。所述堿性物質(zhì)選自：氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀。優(yōu)選的所述堿性物質(zhì)選自：碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉。
本發(fā)明所述堿性水溶液，優(yōu)選的濃度為0.5N-0.9N的堿性溶液，如：0.5N的碳酸鉀水溶液，0.7N的碳酸鈉水溶液。所述溶液的配制方法示例性的如下：取堿性物質(zhì)，溶解于水中即可。如，取212g碳酸鈉溶解于2800ml水中，得到0.7N的碳酸鈉水溶液。
也可以將堿性物質(zhì)直接加入到反應(yīng)混合物中，即反應(yīng)物在堿性條件下在水溶液中進(jìn)行反應(yīng)，堿性物質(zhì)的加入量視反應(yīng)混合物的量確定，只要將反應(yīng)液的PH值調(diào)節(jié)為8-12即可。如：將R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(56g；0.2mol)、鄰乙氧基苯氧乙基溴(49g；0.2mol)、碳酸鉀(56g；0.4mol)加入到600ml水中進(jìn)行反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明，其中，反應(yīng)過程需要的水的用量為：水：R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽＝10-15：1(V：M)?；蛘撸琑-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽在水中的濃度為5～10％(重量/體積)。
本發(fā)明優(yōu)選的制備方法，其特征在于，步驟如下：
(1)R-坦索羅辛游離堿的制備
將R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽、鄰乙氧基苯氧乙基溴、堿性物質(zhì)加入到水中，在85-90℃下，保溫反應(yīng)6-12小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至室溫，抽濾，干燥，用無水甲醇精制，得到R-坦索羅辛游離堿；
(2)R-鹽酸坦索羅辛的制備
將純化的R-坦索羅辛游離堿加入無水乙醇中，在60-70℃下，攪拌溶解，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1-2，于60-70℃下，保溫?cái)嚢?-4小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至0℃，攪拌2-10小時(shí)，抽濾，得到白色固體，干燥，得到R-鹽酸坦索羅辛。
其中步驟(1)R-坦索羅辛游離堿的制備中，用于精制R-坦索羅辛游離堿的無水乙醇的用量為R-坦索羅辛游離堿：無水乙醇＝1∶7-15(M：V)，優(yōu)選1∶7-10(M：V)。
其中步驟(1)R-坦索羅辛游離堿的制備中，與堿性物質(zhì)還一起添加碘化鉀。R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽與碘化鉀的摩爾比為1∶0.9～1.1，特別是1∶1。
其中步驟(1)R-坦索羅辛游離堿的制備中，R-坦索羅辛游離堿的精制中，析晶溫度為25-30℃。
其中步驟(2)R-鹽酸坦索羅辛的制備中，無水乙醇中還混有環(huán)己烷。在一個(gè)實(shí)例中，環(huán)己烷體積是無水乙醇體積的5～10％。
本發(fā)明優(yōu)選的反應(yīng)式如下：
本發(fā)明的制備方法相對現(xiàn)有技術(shù)，操作更加簡單，減少了反應(yīng)時(shí)間，所用試劑安全、無毒，對周圍環(huán)境影響小，制備得到的R-鹽酸坦索羅辛純度高、穩(wěn)定性好、保質(zhì)期長。
旋光純的或基本純凈的(R)-坦索羅辛、它的酸加合鹽(特別是通過本發(fā)明方法制備的(R)-坦索羅辛鹽酸鹽)適用于制備用來治療包括特別是心功能不全和良性前列腺增生的各種疾病或病況的藥劑。它可單獨(dú)用或者與其它活性化合物組合使用。這樣的藥劑可配制供經(jīng)口、經(jīng)皮或腸胃外施用(例如，呈片劑或膠囊形式)。所述制劑包含治療有效量的活性物質(zhì)和藥物上可接受的載體或稀釋劑，并且可通過任何常規(guī)方法制備。
坦索羅辛屬于治療良性前列腺增生癥(BPH)用藥，為選擇性α1腎上腺素受體阻斷劑，其主要作用機(jī)理是選擇性地阻斷前列腺中的α1A腎上腺素受體，松弛前列腺平滑肌，從而改善良性前列腺增生癥所致的排尿困難等癥狀。目前市售的坦索羅辛主要是鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊，商品名為“哈樂”，其為一種硬膠囊，內(nèi)容物為類白色球形顆粒，臨床常用劑量是成人每日一次，每次一粒(0.2mg)，飯后口服；根據(jù)年齡、癥狀的不同可適當(dāng)增減。鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊的藥代動(dòng)力學(xué)方面，其吸收、分布、消除：本品成人一次口服0.2mg時(shí)，6.8小時(shí)后血藥濃度達(dá)到高峰，半衰期為10.0小時(shí)，其AUC0～∞與普通制劑幾乎相等，因此是生物利用度沒有降低的緩釋制劑。連續(xù)口服，血藥濃度可在第4天達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。
具體實(shí)施方式
通過下面的實(shí)施例可以對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實(shí)施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修飾。本發(fā)明對試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。以下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
在本發(fā)明中，物質(zhì)的光學(xué)純度可以參照美國藥典USP35版所載方法測定(如未另外說明，光學(xué)純度是照該美國藥典方法測定的)。或者，亦可以照以下HPLC方法測定(在本文中，對有關(guān)物料的光學(xué)純度的測定，如未另外說明，是照本方法測定的)：
色譜柱：CHIRALPAK AS-H(5um×4.6mm×25cm)；
流動(dòng)相：正己烷∶無水乙醇∶二乙胺＝650∶350∶5；
流速：1.0mL/min；
吸收波長：280nm；
柱溫：30℃；
運(yùn)行時(shí)間：15min；
主峰參考保留時(shí)間10.3min。
本發(fā)明產(chǎn)物鹽酸坦索羅辛的光學(xué)純度，即ee，Enantiomeric exces，對映體過量，即(R-S)/(R+S)*100％的值。
本發(fā)明的化學(xué)純度，是指用HPLC測定的R構(gòu)型和S構(gòu)型之和占粗產(chǎn)品或終產(chǎn)品的百分比。其可以例如參照日本藥典JP16版所載方法測定，例如具體測定方法如下(以下方法亦可測定組合物中活性成分的含量。在本文中，對有關(guān)物料的化學(xué)純度的測定以及組合物中活性成分含量的測定，如未另外說明，是照本方法測定的)：
(i)將50mg鹽酸坦索羅辛溶解于流動(dòng)相，將此溶液作為供試品溶液。取2mL供試品溶液至50mL量瓶中，加流動(dòng)相至刻度，搖勻。精密吸取該溶液2.5mL至50mL量瓶中，加流動(dòng)相至刻度，搖勻。將此溶液作為標(biāo)準(zhǔn)溶液。供試品溶液和標(biāo)準(zhǔn)溶液分別取10mL用于測試，根據(jù)液相色譜法(其例如可以是2010年版中國藥典二部附錄中所載的液相色譜法中記載的一般規(guī)范)進(jìn)行，使用以下色譜條件，通過自動(dòng)積分方法確定每個(gè)峰的面積：在供試品溶液色譜圖中，除坦索羅辛以外的峰的面積小于標(biāo)準(zhǔn)溶液色譜圖中坦索羅辛峰面積的1/2。
操作條件：
檢測器：紫外吸收分光光度計(jì)(波長：225nm)；
色譜柱：不銹鋼柱，內(nèi)徑4mm，柱長15cm，填料為液相色譜用十八烷基硅烷鍵硅膠(粒徑5um)；
柱溫：40℃；
流動(dòng)相：將4.4mL高氯酸和1.5g氫氧化鈉溶解于950mL水中，用氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至2.0，補(bǔ)加至水1000mL。向700mL該溶液中添加300mL色譜乙腈。
流速：調(diào)節(jié)流速至坦索羅辛保留時(shí)間約6分鐘；
記錄時(shí)間：從溶劑峰出來以后直至坦索羅辛洗脫出來；
系統(tǒng)適用性：測試要求的能力：
精密吸取1ml標(biāo)準(zhǔn)溶液至50mL量瓶中，加流動(dòng)相至刻度，搖勻。10uL該溶液所得坦索羅辛峰面積相當(dāng)于10uL標(biāo)準(zhǔn)溶液所得坦索羅辛峰面積的1.4～2.6％。
系統(tǒng)運(yùn)行：將5mg鹽酸坦索羅辛和10mg對羥基苯甲酸丙酯溶解于20mL流動(dòng)相中，向2mL該溶液中添加流動(dòng)相至20mL。在上述操作條件下取10uL該溶液進(jìn)樣，坦索羅辛和對羥基苯甲酸丙酯以此順序洗脫，且這些峰之間的分離度大于12。
系統(tǒng)重現(xiàn)性：在上述操作條件下，10uL標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)樣測試，重復(fù)操作6次，坦索羅辛峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不超過4.0％。
(ii)以上(i)所得樣品溶液和標(biāo)準(zhǔn)溶液分別取10uL進(jìn)行照上述條件進(jìn)行測試，通過自動(dòng)積分方法確定各峰的峰面積：樣品溶液色譜圖中除坦索羅辛峰以外的峰面積應(yīng)小于標(biāo)準(zhǔn)溶液色譜圖中坦索羅辛峰面積的1/2倍，達(dá)到這個(gè)要求通常就認(rèn)為符合該藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。
操作條件：
檢測器、色譜柱、柱溫：同以上(i)所述。
流動(dòng)相：將4.4mL高氯酸和1.5g氫氧化鈉溶解于950mL水中，用氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至2.0，補(bǔ)加至水1000mL。向該溶液中添加1000mL色譜乙腈。
流速：調(diào)節(jié)流速至坦索羅辛保留時(shí)間約2.5分鐘；
記錄時(shí)間：從坦索羅辛洗脫出來之后開始計(jì)，大約為坦索羅辛保留時(shí)間的5倍；
系統(tǒng)適用性：測試要求的能力：
參照(i)中的方法，精密吸取1ml標(biāo)準(zhǔn)溶液至50mL量瓶中，加流動(dòng)相至刻度，搖勻。10uL該溶液所得坦索羅辛峰面積相當(dāng)于10uL標(biāo)準(zhǔn)溶液所得坦索羅辛峰面積的1.4～2.6％。
系統(tǒng)運(yùn)行：將5mg鹽酸坦索羅辛和10mg對羥基苯甲酸丙酯溶解于20mL流動(dòng)相中，向2mL該溶液中添加流動(dòng)相至20mL。在上述操作條件下取10uL該溶液進(jìn)樣，坦索羅辛和對羥基苯甲酸丙酯以此順序洗脫，且這些峰之間的分離度大于12。
系統(tǒng)重現(xiàn)性：在上述操作條件下，10uL標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)樣測試，重復(fù)操作6次，坦索羅辛峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不超過4.0％。
本發(fā)明一部分試驗(yàn)使用到的樣品：本發(fā)明下文實(shí)施例1～7制備得到的7批鹽酸坦索羅辛分別記為Ex1至Ex7。分別參照本發(fā)明下文實(shí)施例1～7的方法制備鹽酸坦索羅辛，不同的是：步驟(1)中隨堿性物質(zhì)一起還添加碘化鉀(其與R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽與的摩爾比為1：1)、且步驟(2)中無水甲醇替換為無水乙醇，制備得到7批鹽酸坦索羅辛分別記為Ex11至Ex17。分別參照本發(fā)明下文實(shí)施例1～7的方法制備鹽酸坦索羅辛，不同的是：步驟(1)中隨堿性物質(zhì)一起還添加碘化鉀(其與R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽與的摩爾比為1：1)、步驟(2)中無水甲醇替換為無水乙醇、且步驟(2)的無水乙醇中含有環(huán)己烷(環(huán)己烷體積是無水乙醇體積的5～10％，參照實(shí)施例1～2的為5％環(huán)己烷，參照實(shí)施例3～5的為7.5％環(huán)己烷，參照實(shí)施例6～7的為10％環(huán)己烷)，制備得到7批鹽酸坦索羅辛分別記為Ex21至Ex27。分別參照本發(fā)明下文實(shí)施例1～7的方法制備鹽酸坦索羅辛，不同的是：步驟(2)中無水甲醇替換為無水乙醇、且步驟(2)的無水乙醇中含有環(huán)己烷(環(huán)己烷體積是無水乙醇體積的5～10％，參照實(shí)施例1～2的為5％環(huán)己烷，參照實(shí)施例3～5的為7.5％環(huán)己烷，參照實(shí)施例6～7的為10％環(huán)己烷)，制備得到7批鹽酸坦索羅辛分別記為Ex31至Ex37。分別參照本發(fā)明下文實(shí)施例1～7的方法制備鹽酸坦索羅辛，不同的是：步驟(2)的無水甲醇中含有環(huán)己烷(環(huán)己烷體積是無水甲醇體積的5～10％，參照實(shí)施例1～2的為5％環(huán)己烷，參照實(shí)施例3～5的為7.5％環(huán)己烷，參照實(shí)施例6～7的為10％環(huán)己烷)，制備得到7批鹽酸坦索羅辛分別記為Ex41至Ex47。分別參照本發(fā)明下文實(shí)施例1～7的方法制備鹽酸坦索羅辛，不同的是：步驟(2)中無水甲醇替換為無水乙醇，制備得到7批鹽酸坦索羅辛分別記為Ex51至Ex57。經(jīng)測定，Ex11至Ex17、Ex21至Ex27、Ex31至Ex37、Ex41至Ex47、Ex51至Ex57這些原料藥的光學(xué)純度與化學(xué)純度與Ex1至Ex7基本相同。
組合物穩(wěn)定性試驗(yàn)：一般地講，鹽酸坦索羅辛原研市售緩釋膠囊制劑，首先是通過將其與微晶纖維素、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L30D-55)三者一起混合制成顆粒接著進(jìn)行后續(xù)的制劑工藝處理，這樣，藥物鹽酸坦索羅辛與微晶纖維素、甲基丙烯酸共聚物三者緊密接觸，這些信息公開于US4772475之實(shí)施例1-7以及原研廠商在美國銷售的產(chǎn)品(鹽酸坦索羅辛)膠囊藥品說明書(http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020579s029lbl.pdf)處方中有記載。鹽酸坦索羅辛、微晶纖維素、甲基丙烯酸共聚物三者典型的重量比例例如是1∶100：5；其典型制法是將鹽酸坦索羅辛和微晶纖維素二種粉末物料混合，在高速混合機(jī)中將甲基丙烯酸共聚物水分散液(約5％w/v)添加到前述混合粉末物料中，制成粒徑大約為0.1～1.5mm顆粒。這種顆粒再通過必要的膠囊制劑工藝處理得到膠囊劑。因此，上述方法制得的鹽酸坦索羅辛、微晶纖維素、甲基丙烯酸共聚物三者顆粒中主成份的穩(wěn)定性可以反映制劑的穩(wěn)定性。為此，本發(fā)明使用本發(fā)明上下文制得的鹽酸坦索羅辛樣品Ex1至Ex7、Ex11至Ex17、Ex21至Ex27、Ex31至Ex37、Ex41至Ex47、Ex51至Ex57分別用上述制粒配方和方法制備鹽酸坦索羅辛與微晶纖維素、甲基丙烯酸共聚物緊密結(jié)合的顆粒，然后將所制得的顆粒密封并置45℃條件下放置4個(gè)月，測定0月和4月時(shí)顆粒中鹽酸坦索羅辛含量(每100mg顆粒中鹽酸坦索羅辛的mg量)，對于每批顆粒，計(jì)算4月時(shí)相對于0月時(shí)的活性成分含量百分?jǐn)?shù)(4月含量除以0月含量再乘以100％所得的百分?jǐn)?shù))。結(jié)果：Ex11至Ex17、和Ex21至Ex27這些在原料藥制備過程的步驟(1)中添加了KI且步驟(2)中使用無水乙醇(添加或不添加環(huán)己烷)的方法所得鹽酸坦索羅辛制得的顆粒，其經(jīng)45℃處理4月后活性成分含量百分?jǐn)?shù)在97.8～99.7％范圍內(nèi)；而Ex1至Ex7、Ex31至Ex37、Ex41至Ex47、Ex51至Ex57這些在原料藥制備過程的步驟(1)中未添加KI且步驟(2)中使用無水乙醇或無水乙醇甚至再添加環(huán)己烷的方法所得鹽酸坦索羅辛制得的顆粒，其經(jīng)45℃處理4月后活性成分含量百分?jǐn)?shù)在91.2～93.6％范圍內(nèi)，明顯低于Ex11至Ex17和Ex21至Ex27這些原料所得顆粒。由于顆粒的制備工藝相同，上述差異應(yīng)歸因于原料藥的不同制備工藝。
鹽酸坦索羅辛的熔點(diǎn)：測定本發(fā)明所得Ex1至Ex7、Ex11至Ex17、Ex21至Ex27、Ex31至Ex37、Ex41至Ex47、Ex51至Ex57這些鹽酸坦索羅辛的熔點(diǎn)，均在229.5～230.5℃范圍內(nèi)(作為穩(wěn)定性試驗(yàn)中的0月熔點(diǎn))，顯示它們與各國藥典記載的一致。接著將這些原料藥密封并置45℃條件下放置4個(gè)月，測定這些原料藥在4月時(shí)的熔點(diǎn)，計(jì)算每一原料樣品經(jīng)此高溫處理后的熔點(diǎn)差(0月熔點(diǎn)減去4月熔點(diǎn)所得差值)。結(jié)果顯示，Ex21至Ex27、Ex31至Ex37、Ex41至Ex47這些在步驟(2)中添加環(huán)己烷(不論主要溶劑是無水乙醇還是無水甲醇)工藝所得原料藥的熔點(diǎn)差均在-0.3～0.3℃范圍內(nèi)；而Ex1至Ex7、Ex11至Ex17、Ex51至Ex57這些未使用環(huán)己烷工藝所得原料藥的熔點(diǎn)差均在0.8～1.7℃范圍內(nèi)。這表明，在最終成鹽工藝處理的溶劑中添加少量環(huán)己烷時(shí)有利于提高原料藥以熔點(diǎn)表征的穩(wěn)定性。
實(shí)施例1
(1)R-坦索羅辛游離堿的制備
將R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(56g；0.2mol)、鄰乙氧基苯氧乙基溴(49g；0.2mol)、碳酸鉀(56g；0.4mol)加入到600ml水中，在85℃下，保溫反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至室溫，抽濾，濾餅用100ml水洗滌、100ml甲醇洗滌，干燥得到56.6g的R-坦索羅辛游離堿，將56gR-坦索羅辛游離堿加入到500ml無水甲醇中，加熱溶解，緩慢降溫至25℃，攪拌析晶10小時(shí)，過濾，100ml無水甲醇洗滌，50℃鼓風(fēng)干燥后得到50.8g的R-坦索羅辛游離堿(HPLC純度99.91％，光學(xué)純度(手性HPLC)：S-坦索羅辛：0.032％)。
(2)R-鹽酸坦索羅辛的制備
將50g高純度R-坦索羅辛游離堿加入到400ml無水甲醇中，在60-70℃下，攪拌溶解，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1-2，于65℃下，保溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至0℃，攪拌2小時(shí)，抽濾，濾餅50ml無水甲醇洗滌，50℃鼓風(fēng)干燥后得到51.2g的R-鹽酸坦索羅辛(HPLC純度99.92％，光學(xué)純度(手性HPLC)：S-坦索羅辛：0.034％)。
實(shí)施例2
(1)R-坦索羅辛游離堿的制備
將R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(280g；1mol)、鄰乙氧基苯氧乙基溴(245g；1mol)、碳酸鉀(276g；2mol)加入到4200ml水中，在90℃下，保溫反應(yīng)7小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至室溫，抽濾，濾餅用500ml水洗滌、500ml甲醇洗滌，干燥得到281.8g的R-坦索羅辛游離堿，將280g的R-坦索羅辛游離堿加入到2800ml無水甲醇中，加熱溶解，緩慢降溫至25℃，攪拌析晶9小時(shí)，過濾，500ml無水甲醇洗滌，干燥后得到242.2g的R-坦索羅辛游離堿(HPLC純度99.82％，光學(xué)純度(手性HPLC)：S-坦索羅辛：0.057％)。
(2)R-鹽酸坦索羅辛的制備
將240g高純度R-坦索羅辛游離堿加入到1900ml無水甲醇中，在60-70℃下，攪拌溶解，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1-2，于60℃下，保溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至0℃，攪拌3小時(shí)，抽濾，濾餅500ml無水甲醇洗滌，得到239g的R-鹽酸坦索羅辛(HPLC純度99.90％，光學(xué)純度(手性HPLC)：S-坦索羅辛：0.053％)。
實(shí)施例3
(1)R-坦索羅辛游離堿的制備
將R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(280g；1mol)、鄰乙氧基苯氧乙基溴(245g；1mol)、碳酸鈉(212g；2mol)加入到2800ml水中，在90℃下，保溫反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至室溫，抽濾，濾餅用500ml水洗滌、500ml甲醇洗滌，干燥得到282g的R-坦索羅辛游離堿，將280g的R-坦索羅辛游離堿加入到2280ml無水甲醇中，加熱溶解，緩慢降溫至27℃，攪拌析晶12小時(shí)，過濾，400ml無水甲醇洗滌，干燥后得到251g的R-坦索羅辛游離堿(HPLC純度99.90％，光學(xué)純度(手性HPLC)：S-坦索羅辛：0.058％)。
(2)R-鹽酸坦索羅辛的制備
將250g高純度R-坦索羅辛游離堿加入到2500ml無水甲醇中，在60-70℃下，攪拌溶解，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1-2，于70℃下，保溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至0℃，攪拌8小時(shí)，抽濾，濾餅400ml無水甲醇洗滌，得到251g的R-鹽酸坦索羅辛(HPLC純度99.94％，光學(xué)純度(手性HPLC)：S-坦索羅辛：0.051％)。
實(shí)施例4
(1)R-坦索羅辛游離堿的制備
將R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(280g；1mol)、鄰乙氧基苯氧乙基溴(245g；1mol)、碳酸氫鉀(300g；3mol)加入到3360ml水中，在85℃下，保溫反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至室溫，抽濾，濾餅用600ml水洗滌、600ml甲醇洗滌，干燥得到279g的R-坦索羅辛游離堿，將R-坦索羅辛游離堿加入到2780ml無水甲醇中，加熱溶解，緩慢降溫至28℃，攪拌析晶10小時(shí)，過濾，500ml無水甲醇洗滌，干燥后得到233g的R-坦索羅辛游離堿(HPLC純度99.71％，光學(xué)純度(手性HPLC)：S-坦索羅辛：0.064％)。
(2)R-鹽酸坦索羅辛的制備
將230g高純度R-坦索羅辛游離堿加入到1840ml無水甲醇中，在60-70℃下，攪拌溶解，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1-2，于67℃下，保溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至0℃，攪拌6小時(shí)，抽濾，濾餅300ml無水甲醇洗滌，得到234g的R-鹽酸坦索羅辛(HPLC純度99.81％，光學(xué)純度(手性HPLC)：S-坦索羅辛：0.046％)。
實(shí)施例5
(1)R-坦索羅辛游離堿的制備
將R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(280g；1mol)、鄰乙氧基苯氧乙基溴(257g；1.05mol)、碳酸氫鉀(300g；3mol)加入到3360ml水中，在90℃下，保溫反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至室溫，抽濾，濾餅用500ml水洗滌、500ml甲醇洗滌，干燥得到307g的R-坦索羅辛游離堿，將300g的R-坦索羅辛游離堿加入到3000ml無水甲醇中，加熱溶解，緩慢降溫至25℃，攪拌析晶12小時(shí)，過濾，600ml無水甲醇洗滌，干燥后得到278g的R-坦索羅辛游離堿(HPLC純度99.75％，光學(xué)純度(手性HPLC)：S-坦索羅辛：0.065％)。
(2)R-鹽酸坦索羅辛的制備
將270g高純度R-坦索羅辛游離堿加入到1840ml無水甲醇中，在60-70℃下，攪拌溶解，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1-2，于70℃下，保溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至0℃，攪拌5小時(shí)，抽濾，濾餅500ml無水甲醇洗滌，得到267g的R-鹽酸坦索羅辛(HPLC純度99.84％，光學(xué)純度(手性HPLC)：S-坦索羅辛：0.058％)。
實(shí)施例6
(1)R-坦索羅辛游離堿的制備
將R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(280g；1mol)、鄰乙氧基苯氧乙基溴(257g；1.05mol)、碳酸鉀(276g；2mol)加入到2800ml水中，在85℃下，保溫反應(yīng)11小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至室溫，抽濾，濾餅用400ml水洗滌、400ml甲醇洗滌，干燥得到301g的R-坦索羅辛游離堿，將R-坦索羅辛游離堿加入到2400ml無水甲醇中，加熱溶解，緩慢降溫至26℃，攪拌析晶8小時(shí)，過濾，500ml無水甲醇洗滌，干燥后得到264g的R-坦索羅辛游離堿(HPLC純度99.90％，光學(xué)純度(手性HPLC)：S-坦索羅辛：0.073％)。
(2)R-鹽酸坦索羅辛的制備
將260g高純度R-坦索羅辛游離堿加入到2394ml無水甲醇中，在60-70℃下，攪拌溶解，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1-2，于65℃下，保溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至0℃，攪拌7小時(shí)，抽濾，濾餅400ml無水甲醇洗滌，得到256g的R-鹽酸坦索羅辛(HPLC純度99.83％，光學(xué)純度(手性HPLC)：S-坦索羅辛：0.085％)。
實(shí)施例7
(1)R-坦索羅辛游離堿的制備
將R-(-)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(280g；1mol)、鄰乙氧基苯氧乙基溴(257g；1.05mol)、碳酸鉀(345g；2.5mol)加入到3000ml水中，在90℃下，保溫反應(yīng)7小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至室溫，抽濾，濾餅用400ml水洗滌、400ml甲醇洗滌，干燥得到293g的R-坦索羅辛游離堿，將R-坦索羅辛游離堿加入到2400ml無水甲醇中，加熱溶解，緩慢降溫至27℃，攪拌析晶10小時(shí)，過濾，500ml無水甲醇洗滌，干燥后得到273g的R-坦索羅辛游離堿(HPLC純度99.81％，光學(xué)純度(手性HPLC)：S-坦索羅辛：0.062％)。
(2)R-鹽酸坦索羅辛的制備
將270g高純度R-坦索羅辛游離堿加入到2394ml無水甲醇中，在60-70℃下，攪拌溶解，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1-2，于67℃下，保溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至0℃，攪拌8小時(shí)，抽濾，濾餅500ml無水甲醇洗滌，得到262g R-鹽酸坦索羅辛(HPLC純度99.73％，光學(xué)純度(手性HPLC)：S-坦索羅辛：0.066％)。
以上所述實(shí)施例僅是為充分說明本發(fā)明而所舉的較佳的實(shí)施例，本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明基礎(chǔ)上所作的等同替代或變換，均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明的保護(hù)范圍以權(quán)利要求書為準(zhǔn)。