技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其互變異構(gòu)體和鹽，尤其是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的藥用鹽，其具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性，尤其是對(duì)上皮鈉通道具有抑制作用，并具有治療疾病的用途，尤其是肺和氣道疾病。
背景技術(shù)：
：阿米洛利型化合物是現(xiàn)有技術(shù)中已知的活性物質(zhì)，如用于治療肺和氣道疾病(J.Med.Chem.49(2006)4098-4115)。WO08135557公開(kāi)了類似結(jié)構(gòu)的化合物，其顯示出ENaC(上皮鈉通道)抑制活性。本發(fā)明的問(wèn)題是制備具有治療用途的新化合物，其通過(guò)阻斷上皮鈉通道進(jìn)行病理生理方法的治療，尤其是肺和氣道的治療。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明式(I)和(IC)化合物解決上述問(wèn)題。因此，本發(fā)明涉及式(I)的化合物其中A表示化學(xué)鍵或選自O(shè)、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-O-、-CH2-NRA1-和-NRA1-，優(yōu)選化學(xué)鍵、-CH2-和-CH2CH2-，其中RA1表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-2-烷基，B表示-CH2-或-CH2CH2-，優(yōu)選-CH2-，或前提是A不為O或-NRA1時(shí)，B表示化學(xué)鍵，D、E相互獨(dú)立地表示化學(xué)鍵或-CH2-，優(yōu)選-CH2-，F(xiàn)表示任選取代的芳基，優(yōu)選苯基，優(yōu)選被R2、R3、R4、R6、R7、R2a、R3a、R4a、R6a或R7a取代，或任選取代的雜芳基，優(yōu)選噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡啶酮基，優(yōu)選被R2、R3、R4、R6、R7、R2a、R3a、R4a、R6a或R7a取代。F最優(yōu)選表示苯基、4-鹵代-苯基，尤其優(yōu)選苯基，G表示式(g.1)、(g.2)或(g.3)基團(tuán)R1選自氫、C1-6-烷基、任選取代的5-到7-元雜環(huán)基-CO-、任選取代的5-到7-元雜環(huán)基-NH-CO-、R1.1-SO2-、R1.2-C2-4-烷基-NH-CO-、H3C-NH-CO-、R1.2.4-O-CO-CH2-NH-CO-、R1.2-C2-4-烷基-N(C1-4-烷基)-CO-、H3C-N(C1-4-烷基)-CO-、R1.2.4-O-CO-CH2-N(C1-4-烷基)-CO-、R1.3-C1-6-烷基-CO-、R1.4-C2-6-烷基-、任選取代的苯基-CH2-、R1.4.3-O-CO-CH2-、HO-CO-CH2-和HOSO2-CH2-、R1.5-C1-6-烷基-CO-和R1.6-C(NH)-，其中R1.1選自C1-4-烷基-、H2NC(NH)NH-C1-6-烷基-、R1.2.1R1.2.2N-C1-4-烷基-、R1.2.1R1.2.2R1.2.3N+-C1-4-烷基、HOCO-C1-4-烷基-和C1-3-烷基-OCO-C1-4-烷基-，R1.2選自氫、H2NC(NH)NH-、R1.2.1R1.2.2N-、R1.2.1R1.2.2R1.2.3N+-、R1.2.3-HN-C(NR1.2.3)-NH-、R1.2.4-O-CO-、R1.2.5-O-CO-NH-和HO-CO-、HOSO2-，優(yōu)選R1.2.1R1.2.2N-、R1.2.1R1.2.2R1.2.3N+-和R1.2.3-HN-C(NR1.2.3)-NH-其中R1.2.1表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，最優(yōu)選C1-4-烷基，R1.2.2表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，最優(yōu)選C1-4-烷基，或R1.2.1和R1.2.2一起形成含有一個(gè)N原子的4到7元雜環(huán)，優(yōu)選6-或5-元雜環(huán)，R1.2.3表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選C1-4-烷基，R1.2.4表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.2.5表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.3選自氫、C1-6-烷基、C1-6-烷基-O-、任選取代的苯基、R1.3.1R1.3.2N-、R1.2.1R1.2.2R1.2.3N+-、R1.2.3-HN-C(NR1.2.3)-NH-、H2NC(NH)NH-、R1.2.4-O-CO、HO-CO-和HOSO2-，其中R1.3.1表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.3.2表示氫或C1-6-烷基，或R1.3.1和R1.3.2一起形成含有一個(gè)N原子的4到7元雜環(huán)，優(yōu)選含一個(gè)N原子的6元雜環(huán)，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.4選自氫、R1.4.1R1.4.2N-、R1.4.1R1.4.2R1.4.3N+-、H2N-C(NH)-NH-、R1.4.3-HN-C(NR1.4.4)-NH、任選取代的苯基、R1.4.3-O-CO-、R1.4.4-O-CO-NH-、HO-CO-和HOSO2-，其中R1.4.1表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.4.2表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.4.3表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，最優(yōu)選C1-4-烷基，R1.4.4表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，最優(yōu)選C1-4-烷基，R1.5選自氫、C1-6-烷基-O-、R1.5.1R1.5.2N-、R1.5.1R1.5.2R1.5.3N+-、H2N-C(NH)-NH-、任選取代的苯基、R1.5.3-O-CO-、R1.5.4-O-CO-NH-、HO-CO-、HOSO2-，其中R1.5.1表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.5.2表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，最優(yōu)選C1-4-烷基，R1.5.3表示氫或C1-6-烷基優(yōu)選氫或C1-4-烷基，最優(yōu)選C1-4-烷基，R1.5.4表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.6表示R1.6.1R1.6.2N-，其中R1.6.1表示氫或C1-6-烷基；優(yōu)選氫或甲基，R1.6.2表示氫或C1-6-烷基；優(yōu)選氫或甲基，R1b選自C1-4-烷基、R1.4-C2-6-烷基-、任選取代的苯基-CH2-、R1.4.3-O-CO-CH2-和HO-CO-CH2-，優(yōu)選C1-4-烷基，特別優(yōu)選甲基，其中R1.4選自氫、R1.4.1R1.4.2N-、R1.4.1R1.4.2R1.4.3N+-、H2N-C(NH)-NH-、R1.4.3-HN-C(NR1.4.4)-NH、任選取代的苯基、R1.4.3-O-CO-、R1.4.4-O-CO-NH-、HO-CO-和HOSO2-，其中R1.4.1表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.4.2表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.4.3表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，最優(yōu)選C1-4-烷基，R1.4.4表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，最優(yōu)選C1-4-烷基，R1s表示C1-6-烷基，優(yōu)選甲基，X-表示形成藥用鹽的任意陰離子，優(yōu)選選自CF3-COO-、Cl-、I-、Br-、HCOO-和CH3-COO-，最優(yōu)選Cl-和CF3-COO-，L表示形成式(IC)化合物的橋連基團(tuán)-CO-NH-C2-6-烷基-NH-CO-、-COC1-6-烷基-CO-或-C2-6-烷基-，由此通過(guò)L連接的式(IC)的分子實(shí)體可以相同或不同，R5表示Cl或Br，優(yōu)選Cl，所述式(I)的化合物任選以互變異構(gòu)體、外消旋化合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物的形式，任選以其水合物、溶劑合物或前藥形式且任選其藥用酸加成鹽。式(IA)、(IB)或(IC.1)的優(yōu)選化合物如下所示A表示化學(xué)鍵、-CH2-、-CH2CH2-或CH2-O-，優(yōu)選-CH2CH2-，R1選自氫、C1-6-烷基、任選取代的哌嗪基-CO-、任選取代的哌啶基-NH-CO-、R1.1-SO2-、R1.2-C2-4-烷基-NH-CO-、H3C-NH-CO-、R1.2.4-O-CO-CH2-NH-CO-、R1.2-C2-4-烷基-N(C1-4-烷基)-CO-、H3C-N(C1-4-烷基)-CO-、R1.2.4-O-CO-CH2-N(C1-4-烷基)-CO-、R1.3-C1-6-烷基-CO-、R1.4-C2-6-烷基-、任選取代的苯基-CH2-、R1.4.3-O-CO-CH2-、HO-CO-CH2-和HOSO2-CH2-、R1.5-C1-6-烷基-CO-和R1.6-C(NH)-，其中R1.1表示C1-4-烷基-；R1.2選自氫、R1.2.1R1.2.2N-、R1.2.1R1.2.2R1.2.3N+-、R1.2.4-O-CO-、HO-CO-和R1.2.5-O-CO-NH-，其中R1.2.1表示氫或C1-6-烷基；優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.2.2表示氫或C1-6-烷基；優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.2.3表示氫或C1-6-烷基；優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.2.4表示C1-6-烷基；優(yōu)選C1-4-烷基，R1.2.5表示C1-6-烷基；優(yōu)選C1-4-烷基，R1.3選自氫、C1-6-烷基、C1-6-烷基-O-和任選取代的苯基R1.4選自氫、R1.4.1R1.4.2N-、R1.4.1R1.4.2R1.4.3N+-、H2N-C(NH)-NH-、R1.4.3-HN-C(NR1.4.4)-NH-、任選取代的苯基、R1.4.3-O-CO-、R1.4.4-O-CO-NH-、HO-CO-和HOSO2-，其中R1.4.1表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.4.2表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.4.3表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，最優(yōu)選C1-4-烷基，R1.4.4表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，最優(yōu)選C1-4-烷基，R1.5選自氫、C1-6-烷基-O-、R1.5.1R1.5.2N-、R1.2.1R1.2.2R1.2.3N+-、H2N-C(NH)-NH-、R1.5.3-O-CO-、R1.5.4-O-CO-NH-、任選取代的苯基，其中R1.5.1表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.5.2表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，最優(yōu)選C1-4-烷基，R1.5.3表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，最優(yōu)選C1-4-烷基，R1.5.4表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.6表示R1.6.1R1.6.2N-，其中R1.6.1表示氫或C1-6-烷基；優(yōu)選氫或甲基，R1.6.2表示氫或C1-6-烷基；優(yōu)選氫或甲基，R1b表示C1-4-烷基，優(yōu)選甲基，R1s表示C1-6-烷基，優(yōu)選甲基，X-表示形成藥用鹽的任意陰離子，優(yōu)選選自CF3-COO-、Cl-、I-、Br-、HCOO-和CH3-COO-，最優(yōu)選Cl-和CF3-COO-，L表示形成式(IC.1)化合物的橋連基團(tuán)-CO-NH-C2-6-烷基-NH-CO-、-COC1-6-烷基-CO-或-C2-6-烷基-，由此通過(guò)L連接的式(IC.1)的分子實(shí)體可以是相同或不同的R2、R3、R4、R6、R7、R2a、R3a、R4a、R6a、R7a互相獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、C1-4-烷基、C1-3-烷基-O-、C1-3-烷基-OCO-、-COOR4.1、-CONR4.2R4.3和-OR4.1，優(yōu)選氫，其中R4.1表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或C1-2-烷基，尤其優(yōu)選氫或甲基R4.2表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或C1-2-烷基，尤其優(yōu)選氫或甲基R4.3表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或C1-2-烷基，尤其優(yōu)選氫或甲基或R3和R4，或R3a和R4a一起表示-O-C1-3-烷基-O-；優(yōu)選-O-C1-2-烷基-O-，任選以互變異構(gòu)體、外消旋化合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物的形式，任選以其水合物、溶劑合物或前藥形式且任選其藥用酸加成鹽。尤其優(yōu)選是式(IA)化合物，其中A表示化學(xué)鍵、-CH2-或-CH2CH2-，R1選自氫、任選取代的哌嗪基-CO-、任選取代的哌啶基-NH-CO-、C1-6-烷基、C1-4-烷基-SO2-、C1-4-烷基-NH-CO-、H2N-CO-、H2N-C1-4-烷基-、H2N-C1-4-烷基-CO-、H2N-C1-4-烷基-NH-CO-、苯基-CO-、苯基-CH2-CO-、苯基-CH2-、C1-6-烷基-CO-、C1-6-烷基-O-C1-4-烷基-CO-、(CH3)2N-C1-4-烷基-、(CH3)2N-C1-4-烷基-NH-CO-、(CH3)3N+-C1-4-烷基-NH-CO-、(CH3)3N+-C1-4-烷基-CO-、(CH3)3N+-C2-4-烷基-、(CH3)3N+-C1-4-烷基-N(C1-4-烷基)-CO-、H2N-C(NH)-NH-C1-6-NH-CO-、C1-6-烷基-O-CO-、C1-6-烷基-O-CO-C1-4-烷基-、C1-6-烷基-O-CO-C1-4-烷基-CO-、C1-6-烷基-O-CO-C1-4-烷基-NH-CO-、C1-6-烷基-O-CO-NH-C1-4-烷基-、C1-6-烷基-O-CO-NH-C1-4-烷基-CO-、C1-6-烷基-O-CO-NH-C1-4-烷基-NH-CO-、HOCO-C1-4-烷基-、HOCO-C1-4-烷基-CO-、HOCO-C1-4-烷基-NH-CO-、H2N-CNH-和H2NC(NH)NH-C1-6-烷基-CO-，R2互相獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、C1-4-烷基和C1-烷基-O-，R6互相獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、C1-4-烷基和C1-烷基-O-，R3選自氫、鹵素、CN和C1-4-烷基，R4互相獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、C1-4-烷基，C1-4-烷基-OCO-、-COOR4.1和-CONR4.2R4.3，其中R4.1表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或甲基；R4.2表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或甲基；R4.3表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或甲基；或R3和R4一起表示-O-C1-3-烷基-O-；優(yōu)選-O-C1-2-烷基-O-；任選以互變異構(gòu)體、外消旋化合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物的形式，且任選其藥用酸加成鹽。也尤其優(yōu)選式(IC.1)化合物，其中A表示化學(xué)鍵、-CH2-或-CH2CH2-，L表示形成式IC或IC.1化合物的橋連基團(tuán)-CO-NH-C2-6-烷基-NH-CO-，R2、R2a互相獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、C1-4-烷基和C1-烷基-O-，R6、R6a互相獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、C1-4-烷基和C1-烷基-O-R3、R3a選自氫、鹵素、CN和C1-4-烷基，R4、R4a互相獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、C1-4-烷基，C1-4-烷基-OCO-、-COOR4.1和-CONR4.2R4.3，其中R4.1表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或甲基；R4.2表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或甲基；R4.3表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或甲基；或R3和R4，或R3a和R4a一起表示-O-C1-3-烷基-O-；優(yōu)選O-C1-2-烷基-O-；任選以互變異構(gòu)體、外消旋化合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物的形式，且任選其藥用酸加成鹽。也尤其優(yōu)選式(IB)化合物，其中R1b表示C1-4-烷基，優(yōu)選甲基，和R1s表示C1-6-烷基，優(yōu)選甲基，任選以互變異構(gòu)體、外消旋化合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物的形式，任選以其水合物、溶劑合物或前藥形式且任選其藥用酸加成鹽。也尤其優(yōu)選式(IC)化合物，其中L表示形成式(IC)或(IC.1)化合物的橋連基團(tuán)-CO-NH-C2-6-烷基-NH-CO-，任選以互變異構(gòu)體、外消旋化合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物的形式，任選以其水合物、溶劑合物或前藥形式且任選其藥用酸加成鹽。特別優(yōu)選的是式(IA)、(IB)或(IC.1)化合物，其中R2、R3、R4、R6和R7表示氫。也特別優(yōu)選的是式(IA)、(IB)或(IC.1)化合物，其中R2、R3、R4、R6、R7、R2a、R3a、R4a、R6a和R7a表示氫。也特別優(yōu)選的是式(IA)、(IB)或(IC)化合物，其中A表示-CH2CH2-，和E、D表示-CH2-。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是作為藥物的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其藥用鹽，優(yōu)選式(IA)、(IB)或(IC)化合物。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物，優(yōu)選式(IA)、(IB)或(IC)化合物，或其藥用鹽，其用于治療呼吸系統(tǒng)疾病或病癥和氣道過(guò)敏性疾病。優(yōu)選為式(I)或(IC)化合物，優(yōu)選式(IA)、(IB)或(IC)化合物，或其藥用鹽，其用于治療選自下述的疾病：慢性支氣管炎、急性支氣管炎、由細(xì)菌或病毒感染或真菌或寄生蟲(chóng)引起的支氣管炎、過(guò)敏性支氣管炎、中毒性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎(COPD)、哮喘(內(nèi)因性或過(guò)敏性)、小兒哮喘、支氣管擴(kuò)張、過(guò)敏性肺泡炎、過(guò)敏性或非-過(guò)敏性鼻炎、慢性竇炎、囊性纖維化或粘液粘稠病、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺氣腫、間質(zhì)性肺疾病、肺泡炎、高反應(yīng)性氣道、鼻息肉、肺水腫、不同原因的肺炎如輻射誘發(fā)或呼吸引起或感染性肺炎、優(yōu)選慢性支氣管炎、急性支氣管炎、支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎(COPD)、哮喘(內(nèi)因性或過(guò)敏性)、囊性纖維化和小兒哮喘，優(yōu)選慢性支氣管炎、COPD和囊性纖維化。藥物組合物包含至少一種本發(fā)明化合物或其藥用鹽，以及藥用載體。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是藥物組合，除了一種或多種本發(fā)明化合物之外，其還含有作為其它活性物質(zhì)的一種或多種化合物，其選自以下類別：其它ENaC抑制劑、β模擬藥、抗膽堿藥、皮質(zhì)類固醇、PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動(dòng)劑、H1-抗組胺藥、PAF-拮抗劑、MAP-激酶抑制劑、MPR4-抑制劑、iNOS-抑制劑、SYK-抑制劑和囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)劑(CFTR)和CFTR增強(qiáng)劑，優(yōu)選VX-770和VX-809，或它們的兩種或三種的組合。使用的術(shù)語(yǔ)或定義本申請(qǐng)未明確定義的術(shù)語(yǔ)應(yīng)為本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)公開(kāi)內(nèi)容及上下文即可給出的含義。如本說(shuō)明書(shū)中所用，除非有相反指示，否則以下術(shù)語(yǔ)具有所指示的含義，下面給出習(xí)慣用法。在下述定義的基團(tuán)、基或部分中，碳原子的數(shù)目通常表示于基團(tuán)的前面，如C1-6-烷基指的是具有1到6個(gè)碳原子的烷基。通常在單一基團(tuán)如HO、H2N、OS、O2S、NC(氰基)、HOOC、F3C等中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可由基團(tuán)自身的自由價(jià)了解到與分子的基團(tuán)連接點(diǎn)。對(duì)于包括兩個(gè)或多個(gè)子基團(tuán)的組合基團(tuán)，在末端帶有連字符號(hào)的最后或第一個(gè)命名的子基團(tuán)是基團(tuán)連接點(diǎn)，例如取代基“芳基-C1-3-烷基-”指的是連接到C1-3-烷基上的芳基，所述C1-3-烷基連接到中心或取代基所連接的基團(tuán)。當(dāng)本發(fā)明化合物以化學(xué)命名形式和作為分子式描述時(shí)，一旦有任何不一致的情況，以分子式為準(zhǔn)。星號(hào)可用于亞分子式中以表明連接到所定義的中心分子的鍵。例如，術(shù)語(yǔ)“3-羧基丙基-”表示下述取代基：其中羧基連接到丙基的第三個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“1-甲基丙基-”、“2,2-二甲基丙基-”或“環(huán)丙基甲基-”表示下述基團(tuán)：星號(hào)可用于亞分子式中以表明連接到所定義中心分子的鍵。許多下述術(shù)語(yǔ)可以分子式或基團(tuán)的定義重復(fù)使用，且在每種情況下具有彼此獨(dú)立的上述給出的含義中的一種。除非特別指出，否則本發(fā)明給出的化學(xué)分子式或命名應(yīng)包括互變異構(gòu)體和所有立體異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體(如對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、E/Z異構(gòu)體等)及其外消旋物，以及分開(kāi)的對(duì)映異構(gòu)體的不同比例的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體混合物或任意前述形式(其中存在所述異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體)的混合物，以及它們包括藥用鹽在內(nèi)的鹽，及其溶劑合物如水合物，該溶劑合物包括游離化合物的溶劑合物或所述化合物的鹽的溶劑合物。本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“取代的”指的是指定原子上的任意一個(gè)或多個(gè)氫被選擇的指定基團(tuán)取代，條件是不能超出指定原子的一般價(jià)態(tài)，且取代后化合物是穩(wěn)定的。本發(fā)明范圍內(nèi)的術(shù)語(yǔ)“任選取代的”指的是上述基團(tuán)任選被低級(jí)分子基團(tuán)取代?；瘜W(xué)意義上的低級(jí)分子基團(tuán)的實(shí)例是由1-200個(gè)原子組成的基團(tuán)。優(yōu)選這些基團(tuán)對(duì)于化合物的藥理學(xué)效能沒(méi)有副作用。例如所述基團(tuán)可包括：●直鏈或支化碳鏈，任選被雜原子間隔，任選被環(huán)、雜原子或其它一般官能團(tuán)取代?！裼商荚雍腿芜x雜原子組成的芳香或非芳香環(huán)系，其可繼而被官能團(tuán)取代?！裼商荚雍腿芜x雜原子組成的眾多芳香或非芳香環(huán)系，其可被一個(gè)或多個(gè)碳鏈連接，任選被雜原子間隔，任選被雜原子或其它一般官能團(tuán)取代。表述“治療”或“療法”指的是已經(jīng)發(fā)展成一種或多種征候、急性或慢性形式的上述病癥的患者的治療性處置，包括為了減輕特殊適應(yīng)癥的癥狀的癥狀療法，或?yàn)榱四孓D(zhuǎn)或部分逆轉(zhuǎn)病癥或盡可能延緩適應(yīng)癥進(jìn)程的病因療法，這取決于病癥和其嚴(yán)重程度。因此本申請(qǐng)使用的表述“疾病治療”指的是對(duì)已經(jīng)發(fā)展疾病、病癥或障礙的患者的處置和照顧。治療的目的是與疾病、病癥或障礙斗爭(zhēng)。治療包括給予活性化合物以消除或控制疾病、病癥或障礙以及減輕與疾病、病癥或障礙相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥。本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“藥用的”指的是那些化合物、材料、組合物和/或劑型，其在合理的醫(yī)藥判斷范圍內(nèi)，適用于與人和動(dòng)物的組織接觸而沒(méi)有過(guò)度毒性、刺激、過(guò)敏性反應(yīng)或其它問(wèn)題或并發(fā)癥，且具有合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比例。本申請(qǐng)使用的“藥用鹽”指的是公開(kāi)化合物的衍生物，其中母體化合物通過(guò)形成其酸或堿式鹽進(jìn)行修飾。藥用鹽的實(shí)例包括但不限于堿性殘基如胺的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘基如羧酸的堿鹽或有機(jī)鹽；等。例如，這些鹽包括來(lái)自于下述物質(zhì)的鹽：氨、L-精氨酸、甜菜堿、苯乙芐胺、芐星青霉素、氫氧化鈣、膽堿、丹醇、二乙醇胺(2,2’-亞氨基二(乙醇))、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、2-氨基乙醇、乙二胺、N-乙基-葡萄糖胺、哈胺、1H-咪唑、賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥基乙基)-吡咯烷、氫氧化鈉、三乙醇胺(2,2’,2”-次氮基三(乙醇))、氨基丁三醇、氫氧化鋅、乙酸、2.2-二氯-乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2,5-二羥基苯甲酸、4-乙酰氨基-苯甲酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、癸酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、D-葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、甘氨酸、羥乙酸、己酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、賴氨酸、馬來(lái)酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、DL-扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘酸、煙酸、硝酸、辛酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸(雙羥萘酸)、磷酸、丙酸、(-)-L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對(duì)甲苯磺酸和十一烯酸。其它藥用鹽可與金屬陽(yáng)離子如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅等形成(可參見(jiàn)Pharmaceuticalsalts,Berge,S.M.etal.,J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。當(dāng)不存在堿性殘基如胺而存在季銨化合物時(shí)，相應(yīng)于例如上述所列酸的陰離子可提供藥用抗衡離子。其它實(shí)例是碳酸氫鹽、碳酸鹽和碳酸鹽x0.5。本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的是包括潛在多價(jià)離子的鹽可以不同化學(xué)計(jì)量比存在，這取決于多價(jià)離子是以單電荷形式存在還是以多電荷形式存在。例如多價(jià)酸的電荷狀態(tài)取決于其去質(zhì)子化程度。本發(fā)明的藥用鹽可由含有堿性或酸性部分的母體化合物通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法合成。通常，這些鹽可通過(guò)使得這些化合物的游離酸或堿形式與充足量的合適堿或酸在水或有機(jī)稀釋液如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、乙腈或其混合物中反應(yīng)而制備得到。如可用于純化或分離本發(fā)明化合物的除了上述提及的酸之外的其它酸的鹽(例如三氟乙酸鹽)也是本發(fā)明的一部分。本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”指的是(i)藥物的惰性形式，其在體內(nèi)經(jīng)代謝過(guò)程而轉(zhuǎn)化為有用或活性形式后發(fā)揮其作用，或(ii)雖然自身沒(méi)有活性(即惰性前體)，但可產(chǎn)生藥理活性代謝物的物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“前藥”或“前藥衍生物”指的是母體化合物或活性藥物物質(zhì)的共價(jià)鍵合衍生物、載體或前體，其在展現(xiàn)其藥理學(xué)作用之前進(jìn)行至少某些生物轉(zhuǎn)化。這些前藥具有可以代謝斷裂或可轉(zhuǎn)化的基團(tuán)，且可快速在體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生母體化合物，例如通過(guò)血液中的水解作用或在存在硫醚基團(tuán)的情況下通過(guò)氧化作用進(jìn)行活化。最常見(jiàn)的前藥包括母體化合物的酯和酰胺類似物。針對(duì)以下目標(biāo)配制這些前藥：改善化學(xué)穩(wěn)定性、改善患者接受性和順應(yīng)性、改善生物可利用度、延長(zhǎng)作用時(shí)間、改善器官選擇性、改善配方(如增加水溶性)和/或減少副作用(如毒性)。通常，前藥自身具有弱或沒(méi)有生物活性，且在通常條件下是穩(wěn)定的。前藥很容易利用現(xiàn)有技術(shù)中已知方法由母體化合物進(jìn)行制備，如詳細(xì)公開(kāi)于ATextbookofDrugDesignandDevelopment,Krogsgaard-LarsenandH.Bundgaard(eds.),Gordon&Breach,1991,particularlyChapter5:“DesignandApplicationsofProdrugs”；DesignofProdrugs,H.Bundgaard(ed.),Elsevier,1985；Prodrugs:TopicalandOcularDrugDelivery,K.B.Sloan(ed.),MarcelDekker,1998；MethodsinEnzymology,K.Widderetal.(eds.),Vol.42,AcademicPress,1985,particularlypp.309-396；Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery,5thEd.,M.Wolff(ed.),JohnWiley&Sons,1995,particularlyVol.1andpp.172-178andpp.949-982；Pro-DrugsasNovelDeliverySystems,T.HiguchiandV.Stella(eds.),Am.Chem.Soc.,1975；BioreversibleCarriersinDrugDesign,E.B.Roche(ed.),Elsevier,1987，將每篇文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本申請(qǐng)作為參考。本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“藥用前藥”指的是本發(fā)明化合物的前藥，在合理的醫(yī)藥判斷范圍內(nèi)，適用于與人和低級(jí)動(dòng)物的組織接觸而沒(méi)有過(guò)度毒性、刺激、過(guò)敏性反應(yīng)等，其具有合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比例，并且有效用于其意在用途并可能具有兩性離子形式。本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”在單獨(dú)使用或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)表示含6個(gè)碳原子的碳環(huán)芳香單環(huán)基團(tuán)，并可進(jìn)一步稠合第二個(gè)可為芳香、飽和或不飽和的5或6元碳環(huán)基。芳基包括但不限于苯基、茚滿基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氫萘基和二氫萘基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”指的是由3到14個(gè)環(huán)原子組成的飽和或不飽和單或多環(huán)環(huán)系，其含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S(O)r中的雜原子，其中r＝0、1或2。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”意在包括所有可能的異構(gòu)形式。因此，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”包括下述示例性結(jié)構(gòu)，其未被描述為基團(tuán)，這是因?yàn)槊糠N形式可通過(guò)共價(jià)鍵連接到任何原子，只要保持合適的價(jià)態(tài)：術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指的是由5到14個(gè)環(huán)原子組成的單或多環(huán)環(huán)系，其含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S(O)r中的雜原子，其中r＝0、1或2。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”意在包括所有可能的異構(gòu)形式。因此，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”包括下述示例性結(jié)構(gòu)，其未被描述為基團(tuán)，這是因?yàn)槊糠N形式可通過(guò)共價(jià)鍵連接到任何原子，只要保持合適的價(jià)態(tài)：術(shù)語(yǔ)“單環(huán)C5-7雜環(huán)基”指的是由5到7個(gè)環(huán)原子組成的飽和或不飽和非芳香單環(huán)環(huán)系，其含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S(O)r中的雜原子，其中r＝0、1或2。術(shù)語(yǔ)“單環(huán)C5-7雜環(huán)基”意在包括所有可能的異構(gòu)形式。因此，術(shù)語(yǔ)“單環(huán)C5-7雜環(huán)”包括下述示例性結(jié)構(gòu)，其未被描述為基團(tuán)，這是因?yàn)槊糠N形式可通過(guò)共價(jià)鍵連接到任何原子，只要保持合適的價(jià)態(tài)：術(shù)語(yǔ)“單環(huán)C5－6雜芳基”指的是由5或6個(gè)環(huán)原子組成的單環(huán)環(huán)系，其含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S(O)r中的雜原子，其中r＝0、1或2。術(shù)語(yǔ)“單環(huán)C5-6-雜芳基”意在包括所有可能的異構(gòu)形式。因此術(shù)語(yǔ)“單環(huán)C5-6-雜芳基”包括下述示例性結(jié)構(gòu)，其未被描述為基團(tuán)，這是因?yàn)槊糠N形式可通過(guò)共價(jià)鍵連接到任何原子，只要保持合適的價(jià)態(tài)：術(shù)語(yǔ)“二環(huán)C8-10雜環(huán)基”指的是由8到10個(gè)環(huán)原子組成的包括芳香環(huán)系的飽和或不飽和二環(huán)環(huán)系，其含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S(O)r中的雜原子，其中r＝0、1或2，其中雜原子任選為芳香環(huán)的一部分。術(shù)語(yǔ)“二環(huán)C8-10雜環(huán)基”意在包括所有可能的異構(gòu)形式。因此術(shù)語(yǔ)“雙環(huán)C8-10雜環(huán)”包括下述示例性結(jié)構(gòu)，其未被描述為基團(tuán)，這是因?yàn)槊糠N形式可通過(guò)共價(jià)鍵連接到任何原子，只要保持合適的價(jià)態(tài)：本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“芳基或雜環(huán)基的增環(huán)種類”在單獨(dú)使用或與其它取代基組合使用時(shí)(其中增環(huán)種類表示為芳基-雜(a)、雜-芳基(b)或雜-雜(c)增環(huán))，指的是通過(guò)從含有碳原子的芳香單環(huán)環(huán)系或芳香多環(huán)環(huán)系除去一個(gè)氫原子而衍生得到的單價(jià)取代基，其增環(huán)至5、6或7元飽和或不飽和(包括芳香)的含有碳原子和1、2、3或4個(gè)選自氮、氧和硫環(huán)雜原子的雜環(huán)，或含有碳原子和1、2、3或4個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5、6或7元飽和或不飽和(包括芳香)雜環(huán)，其增環(huán)至含有碳原子的芳香單環(huán)體系或芳香多環(huán)體系或含有碳原子和1、2、3或4個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5、6或7元飽和或不飽和(包括芳香)雜環(huán)，其增環(huán)至含有碳原子和1、2、3或4個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5、6或7元飽和或不飽和(包括芳香)雜環(huán)。芳基或雜環(huán)基的增環(huán)種類的適合實(shí)例包括：喹啉基、1-吲哚基、3-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基或嘌呤基。本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”指的是選自氟、氯、溴或碘中的鹵素取代基。術(shù)語(yǔ)“C1-n烷基”，其中n為2到n的整數(shù)，其在單獨(dú)使用或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)表示具有1到n個(gè)C原子的非環(huán)狀的、飽和、支化或直鏈烴基。例如術(shù)語(yǔ)C1-5烷基包括基團(tuán)H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-和H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。術(shù)語(yǔ)“C3-n環(huán)烷基”，其中n為4到n的整數(shù)，其在單獨(dú)使用或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)表示具有3到n個(gè)碳原子的環(huán)狀、飽和、非支化烴基。例如術(shù)語(yǔ)C3-7環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。在結(jié)構(gòu)和其命名相矛盾的所有情況下，以結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。優(yōu)選實(shí)施方案標(biāo)記A表示化學(xué)鍵或選自O(shè)、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-O-、-CH2-NRA1-和-NRA1-，優(yōu)選化學(xué)鍵、-CH2-和-CH2CH2-，其中RA1表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-2-烷基。標(biāo)記B表示-CH2-或-CH2CH2-，優(yōu)選-CH2-，或前提是A不為O或-NRA1時(shí)，則標(biāo)記B表示化學(xué)鍵。標(biāo)記D表示化學(xué)鍵或-CH2-，優(yōu)選-CH2-。標(biāo)記E表示化學(xué)鍵或-CH2-，優(yōu)選-CH2-。標(biāo)記F表示任選取代的芳基，優(yōu)選苯基，優(yōu)選被R2、R3、R4、R6、R7、R2a、R3a、R4a、R6a或R7a取代，或任選取代的雜芳基，優(yōu)選噻吩基、吡啶、嘧啶基或吡啶酮基，最優(yōu)選苯基、4-鹵代-苯基或吡啶基，尤其優(yōu)選苯基。標(biāo)記G表示式(g.1)、(g.2)或(g.3)的基團(tuán)取代基R1選自氫、C1-6-烷基、任選取代的5-到7-元雜環(huán)基-CO-，其中優(yōu)選含1或2個(gè)N原子的雜環(huán)、任選取代的5-到7-元雜環(huán)基-NH-CO-，其中優(yōu)選含1或2個(gè)N原子的雜環(huán)，R1.1-SO2-、R1.2-C2-4-烷基-NH-CO-、H3C-NH-CO-、R1.2.4-O-CO-CH2-NH-CO-、R1.2-C2-4-烷基-N(C1-4-烷基)-CO-、H3C-N(C1-4-烷基)-CO-、R1.2.4-O-CO-CH2-N(C1-4-烷基)-CO-、R1.3-C1-6-烷基-CO-、R1.4-C2-6-烷基-、任選取代的苯基-CH2-、R1.4.3-O-CO-CH2-、HO-CO-CH2-和HOSO2-CH2-、R1.5-C1-6-烷基-CO-和R1.6-C(NH)-，其中R1.1選自C1-4-烷基-、H2NC(NH)NH-C1-6-烷基-、R1.2.1R1.2.2N-C1-4-烷基-、R1.2.1R1.2.2R1.2.3N+-C1-4-烷基、HOCO-C1-4-烷基-和C1-3-烷基-OCO-C1-4-烷基-，R1.2選自氫、H2NC(NH)NH-、R1.2.1R1.2.2N-、R1.2.1R1.2.2R1.2.3N+-、R1.2.3-HN-C(NR1.2.3)-NH-、R1.2.4-O-CO-、R1.2.5-O-CO-NH-和HO-CO-、HOSO2-，優(yōu)選R1.2.1R1.2.2N-、R1.2.1R1.2.2R1.2.3N+-、R1.2.3-HN-C(NR1.2.3)-NH-，其中R1.2.1表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，更優(yōu)選C1-4-烷基，最優(yōu)選甲基，R1.2.2表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，更優(yōu)選C1-4-烷基，最優(yōu)選甲基，或R1.2.1和R1.2.2一起形成含1個(gè)N原子的4到7元雜環(huán)，優(yōu)選5-或6-元雜環(huán)，R1.2.3表示C1-6-烷基，優(yōu)選C1-4-烷基，最優(yōu)選甲基，R1.2.4表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.2.5表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.3選自氫、C1-6-烷基、C1-6-烷基-O-、任選取代的苯基、R1.3.1R1.3.2N-、R1.2.1R1.2.2R1.2.3N+-、R1.2.3-HN-C(NR1.2.3)-NH、H2NC(NH)NH-、R1.2.4-O-CO、HO-CO-和HOSO2-，其中R1.3.1表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.3.2表示氫或C1-6-烷基，或R1.3.1和R1.3.2一起形成含1個(gè)N原子的4到7元雜環(huán)，優(yōu)選含1個(gè)N原子的5-或6-元雜環(huán)，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.4選自氫、R1.4.1R1.4.2N-、R1.4.1R1.4.2R1.4.3N+-、H2N-C(NH)-NH-、R1.4.3-HN-C(NR1.4.4)-NH-、任選取代的苯基，R1.4.3-O-CO-、R1.4.4-O-CO-NH-、HO-CO-和HOSO2-，其中R1.4.1表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.4.2表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.4.3表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，最優(yōu)選C1-4-烷基，R1.4.4表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，最優(yōu)選C1-4-烷基，R1.5選自氫、C1-6-烷基-O-、R1.5.1R1.5.2N-、R1.5.1R1.5.2R1.5.3N+-、H2N-C(NH)-NH-、任選取代的苯基、R1.5.3-O-CO-、R1.5.4-O-CO-NH-、HO-CO-、HOSO2-，其中R1.5.1表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.5.2表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，最優(yōu)選C1-4-烷基，R1.5.3表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，最優(yōu)選C1-4-烷基，R1.5.4表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.6表示R1.6.1R1.6.2N-，其中R1.6.1表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或甲基，R1.6.2表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或甲基。優(yōu)選R1選自氫、C1-6-烷基、C1-4-烷基-SO2-、C1-4-烷基-NH-CO-、H2N-CO-、H2N-C1-4-烷基-、H2N-C1-4-烷基-CO-、H2N-C1-4-烷基-NH-CO-、苯基-CO-、苯基-CH2-CO-、苯基-CH2-、C1-6-烷基-CO-、C1-6-烷基-O-C1-4-烷基-CO-、(CH3)2N-C1-4-烷基-、(CH3)2N-C1-4-烷基-NH-CO-、(CH3)3N+-C1-4-烷基-NH-CO-、(CH3)3N+-C1-4-烷基-N(C1-4-烷基)-CO-、(CH3)3N+-C2-4-烷基-、(CH3)3N+-C1-4-烷基-CO-,H2N-C(NH)-NH-C1-6-NH-CO-、C1-6-烷基-O-CO-、C1-6-烷基-O-CO-C1-4-烷基-、C1-6-烷基-O-CO-C1-4-烷基-CO-、C1-6-烷基-O-CO-C1-4-烷基-NH-CO-、C1-6-烷基-O-CO-NH-C1-4-烷基-、C1-6-烷基-O-CO-NH-C1-4-烷基-CO-、C1-6-烷基-O-CO-NH-C1-4-烷基-NH-CO-、HOCO-C1-4-烷基-、HOCO-C1-4-烷基-CO-、HOCO-C1-4-烷基-NH-CO-、H2N-CNH-和H2NC(NH)NH-C1-6-烷基-CO-?；騌1也優(yōu)選選自下述式(c1)到(c5)的基團(tuán)：尤其優(yōu)選R1表示氫或選自C1-6-烷基、C1-4-烷基-SO2-、C1-4-烷基-NH-CO-、H2N-CO-、H2N-C1-4-烷基-、H2N-C1-4-烷基-CO-、H2N-C1-4-烷基-NH-CO-、苯基-CO-、苯基-CH2-CO-、苯基-CH2-、C1-6-烷基-CO-、C1-6-烷基-O-C1-4-烷基-CO-、(CH3)2N-C1-4-烷基-、(CH3)2N-C1-4-烷基-NH-CO-、(CH3)3N+-C1-4-烷基-NH-CO-、(CH3)3N+-C2-4-烷基-、(CH3)3N+-C1-4-烷基-CO-,H2N-C(NH)-NH-C1-6-NH-CO-、C1-6-烷基-O-CO-、C1-6-烷基-O-CO-C1-4-烷基-、C1-6-烷基-O-CO-C1-4-烷基-CO-、C1-6-烷基-O-CO-C1-4-烷基-NH-CO-、C1-6-烷基-O-CO-NH-C1-4-烷基-、C1-6-烷基-O-CO-NH-C1-4-烷基-CO-、C1-6-烷基-O-CO-NH-C1-4-烷基-NH-CO-、HOCO-C1-4-烷基-、HOCO-C1-4-烷基-CO-、HOCO-C1-4-烷基-NH-CO-和H2N-CNH-。取代基R1s表示C1-6-烷基，優(yōu)選甲基。X-表示形成藥用鹽的任意陰離子，優(yōu)選選自CF3-COO-、Cl-、I-、Br-、HCOO-和CH3-COO-，最優(yōu)選Cl-和CF3-COO-。取代基R1b選自C1-4-烷基、R1.4-C2-6-烷基-、任選取代的苯基-CH2-、R1.4.3-O-CO-CH2-和HO-CO-CH2-，優(yōu)選C1-4-烷基，尤其優(yōu)選甲基，其中R1.4選自氫、R1.4.1R1.4.2N-、R1.4.1R1.4.2R1.4.3N+-、H2N-C(NH)-NH-、R1.4.3-HN-C(NR1.4.4)-NH、任選取代的苯基，R1.4.3-O-CO-、R1.4.4-O-CO-NH-、HO-CO-和HOSO2-，其中R1.4.1表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.4.2表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，R1.4.3表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，最優(yōu)選C1-4-烷基，R1.4.4表示氫或C1-6-烷基，優(yōu)選氫或C1-4-烷基，最優(yōu)選C1-4-烷基。標(biāo)記L表示形成式(IC)化合物的橋連基團(tuán)-CO-NH-C2-6-烷基-NH-CO-、-COC1-6-烷基-CO-或-C2-6-烷基-，由此通過(guò)L連接的式(IC)分子實(shí)體可以相同或不同的，優(yōu)選形成式(IC.1)化合物，由此通過(guò)L連接的式(IC.1)分子實(shí)體可以相同或不同的，取代基R2和R2a互相獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、C1-6-烷基、C1-3-烷基-O-、C1-3-烷基-OCO-、-COOR4.1、-CONR4.2R4.3和-OR4.1，優(yōu)選氫，其中R4.1表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或C1-2-烷基，尤其優(yōu)選氫或甲基，R4.2表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或C1-2-烷基，尤其優(yōu)選氫或甲基，R4.3表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或C1-2-烷基，尤其優(yōu)選氫或甲基。取代基R3和R3a互相獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、C1-4-烷基、C1-3-烷基-O-、C1-3-烷基-OCO-、-COOR4.1、-CONR4.2R4.3和-OR4.1，優(yōu)選氫，其中R4.1表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或C1-2-烷基，尤其優(yōu)選氫或甲基，R4.2表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或C1-2-烷基，尤其優(yōu)選氫或甲基，R4.3表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或C1-2-烷基，尤其優(yōu)選氫或甲基。取代基R4和R4a互相獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、C1-3-烷基-O-C1-3-烷基-OCO-、-COOR4.1、-CONR4.2R4.3和-OR4.1，優(yōu)選氫，其中R4.1表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或C1-2-烷基，尤其優(yōu)選氫或甲基，R4.2表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或C1-2-烷基，尤其優(yōu)選氫或甲基，R4.3表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或C1-2-烷基，尤其優(yōu)選氫或甲基，或R3和R4，或R3a和R4a一起表示-O-C1-3-烷基-O-；優(yōu)選-O-C1-2-烷基-O-。取代基R5表示Cl或Br，優(yōu)選Cl。取代基R6和R6a互相獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、C1-4-烷基、C1-3-烷基-O-、C1-3-烷基-OCO-、-COOR4.1、-CONR4.2R4.3和-OR4.1，優(yōu)選氫，其中R4.1表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或C1-2-烷基，尤其優(yōu)選氫或甲基，R4.2表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或C1-2-烷基，尤其優(yōu)選氫或甲基，R4.3表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或C1-2-烷基，尤其優(yōu)選氫或甲基。取代基R7和R7a互相獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-4-烷基、CN、C1-3-烷基-O-、C1-3-烷基-OCO-、-COOR4.1、-CONR4.2R4.3和-OR4.1，優(yōu)選氫，其中R4.1表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或C1-2-烷基，尤其優(yōu)選氫或甲基，R4.2表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或C1-2-烷基，尤其優(yōu)選氫或甲基，R4.3表示氫或C1-4-烷基，優(yōu)選氫或C1-2-烷基，尤其優(yōu)選氫或甲基。上述R1到R7的任何定義可相互組合形成本發(fā)明的實(shí)施方案。制備下述方法適于制備通式(IA)、(IB)或(IC)的化合物。本發(fā)明的化合物可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和公開(kāi)于有機(jī)合成文獻(xiàn)中的合成方法得到。官能團(tuán)保護(hù)和脫保護(hù)步驟的一般方法公開(kāi)于如Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.(eds.):ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,thirdedition1999；JohnWiley和Sons,inc。優(yōu)選所述化合物以類似于以下更詳細(xì)的制備方法得到，尤其公開(kāi)于實(shí)驗(yàn)部分。通式(I)的化合物可通過(guò)使式(II)的S-甲基異硫脲與式(III)伯胺在溶劑如THF、乙腈、DMF或溶劑混合物中反應(yīng)進(jìn)行制備，優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行，特別是當(dāng)采用伯胺(III)作為酸加成鹽時(shí)，優(yōu)選在18℃到90℃之間進(jìn)行。在堿，優(yōu)選三乙胺存在下，在溶劑如THF中，通過(guò)與BOC2O反應(yīng)，可將通式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為通式(Ia)化合物。通式(I)和(Ia)的化合物可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知且公開(kāi)于有機(jī)合成文獻(xiàn)中的方法進(jìn)行修飾，優(yōu)選通過(guò)官能團(tuán)保護(hù)或脫保護(hù)步驟，或氫化作用。此外，通式(Ia)化合物中的基團(tuán)R1可在不與存在于通式I化合物中的?；一嗳莸臈l件下進(jìn)行修飾，優(yōu)選通過(guò)叔氨基的烷基化反應(yīng)生成季銨化合物。在標(biāo)準(zhǔn)酸性脫保護(hù)條件下，通過(guò)除去BOC部分，可將通式(Ia)化合物轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物。方案1：方案1的優(yōu)選實(shí)現(xiàn)方式是方案1.1。方案1.1：在溶劑如DCM、THF或這些溶劑的混合物中，通式(II)化合物可通過(guò)使S-甲基異硫脲(其可通過(guò)加入堿由其鹽原位形成)與通式(IV)的羧酸1-(叔丁基氨基甲酰基)丙-1-烯-2-基酯反應(yīng)進(jìn)行制備，優(yōu)選在-10℃到25℃之間。通式(IV)化合物可由通式(V)各自的羧酸與通式(VI)的2-叔丁基-5-甲基-異唑鎓鹽進(jìn)行制備，所述鹽可用作為單獨(dú)的鹽(如六氟磷酸鹽；X＝PF6)或由叔丁醇、5-甲基異唑和三氟甲磺酸原位產(chǎn)生。后面的反應(yīng)優(yōu)選在溶劑如DMF或加入三乙胺或其它堿后的溶劑混合物中進(jìn)行，優(yōu)選在冷卻至0-10℃的情況下進(jìn)行。方案2：由通式(XV)化合物通過(guò)氰基還原得到通式(III)化合物，優(yōu)選利用蘭尼鎳作為催化劑，在氫氣壓力下，在過(guò)量氨水存在下，在溶劑如甲醇中進(jìn)行氫化反應(yīng)。通式(XV)化合物中的基團(tuán)Rc可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知并公開(kāi)于有機(jī)合成文獻(xiàn)中的方法進(jìn)行修飾，優(yōu)選通過(guò)官能團(tuán)保護(hù)或脫保護(hù)步驟、酯化、酰胺化或氫化反應(yīng)。取決于Rc的性質(zhì)，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知并公開(kāi)于有機(jī)合成文獻(xiàn)中的方法除去該部分，特別是除去保護(hù)基團(tuán)得到通式(XVI)化合物。通式(XVI)化合物可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知并公開(kāi)于有機(jī)合成文獻(xiàn)中的方法轉(zhuǎn)化為通式(XV)化合物，特別是通過(guò)?；饔谩⑼榛饔没蜻€原胺化作用。通式(XV)化合物，其中D表示-CH2-或-CH2-CH2-，可通過(guò)使通式(VI)的烷化劑與通式(VII)的4-氰基哌啶在溶劑如THF中反應(yīng)進(jìn)行制備，其中通式(VII)的化合物通過(guò)堿優(yōu)選LDA、n-BuLi或NaH進(jìn)行脫質(zhì)子化，優(yōu)選溫度在-80℃和0℃之間，其中LG表示離去基團(tuán)，優(yōu)選Cl、Br、I、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，其中G表示?；糠郑瑑?yōu)選BOC基團(tuán)。通式(XV)化合物，其中A表示化學(xué)鍵，可通過(guò)加入堿優(yōu)選NaH，在溶劑優(yōu)選DMF中，通過(guò)通式(IX)的苯乙腈與通式(VIII)的二氯乙胺進(jìn)行雙烷基化反應(yīng)來(lái)制備，其中Rc表示?；糠郑瑑?yōu)選BOC基團(tuán)。方案3：通式(X)的化合物，其中L表示具有至少2個(gè)碳原子的鏈，可通過(guò)使(XI)與酸，優(yōu)選TFA或HCl，在溶劑如THF、二烷、二氯甲烷、DMF或水中反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)制備，優(yōu)選10℃和50℃之間的溫度。通式(XII)的化合物，其中L表示具有至少2個(gè)碳原子的鏈，可通過(guò)先將(XIII)以BOC酐保護(hù)，以烷基鹵化物優(yōu)選烷基碘，在溶劑如丙酮、THF、二烷或二氯乙烷中，優(yōu)選在10℃至50℃的溫度進(jìn)行季銨化，然后用酸進(jìn)行脫保護(hù)的系列反應(yīng)進(jìn)行制備。通式(XIV)的化合物，其中L表示具有至少2個(gè)碳原子的鏈，可通過(guò)使通式(X)化合物與1H-1.2.4-三唑-1-甲脒或S-甲基異硫脲在DMF中，優(yōu)選在50℃和90℃之間的溫度反應(yīng)來(lái)制備。實(shí)施例中間體的合成中間體A.613,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸將3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(100g；494mmol)、甲醇(1l)和NaOH(6mol/l，水中；240mL；1.44mol)的混合物回流3h。混合物冷卻至室溫，接著加入鹽酸(6mol/l，水中；約240mL)中和。加入水(200mL)。將形成的析出物經(jīng)抽濾濾出，以水洗滌，并在60℃干燥。產(chǎn)率：99.6g(理論的107％)C5H5ClN4O2ESI質(zhì)譜：m/z＝189[M+H]+；m/z＝187[M-H]-中間體A.62以類似于前述中間體A.61公開(kāi)的合成方法，由3,5-二氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(由3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯進(jìn)行制備，公開(kāi)于J.Med.Chem.10(1967)66-75中)制備3,5-二氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸。中間體B.613,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸1-(叔丁基氨基甲?；?丙-1-烯-2-酯階段1：將叔丁醇(21.0mL；226mmol)和5-甲基異唑(18.0mL；221mmol)的混合物以冰浴冷卻。滴加連續(xù)冷卻的三氟甲磺酸(20.0mL；221mmol)。所得混合物攪拌1h，不再進(jìn)一步冷卻。階段2：向3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸(中間體A.61；14.0g；74.2mmol)和三乙胺(31.0mL；222mmol)在DMF(100mL)中的溶液或懸浮液中加入階段1中制備的混合物。所得混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。邊攪拌邊加入冰水。抽濾濾出形成的析出物，以水洗滌，65℃干燥得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率：18.2g(理論的75％)C13H18ClN5O3ESI質(zhì)譜：m/z＝328[M+H]+；m/z＝326[M-H]-TLC(硅膠；DCM/MeOH9:1):Rf＝0.4中間體B.623,5-二氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸1-(2-甲基-2-丁基-氨基甲酰基)丙-1-烯-2-酯階段1：將2-甲基-2-丁醇(5.75mL；51mmol)和5-甲基異唑(4.42mL；51mmol)的混合物以冰浴冷卻。滴加連續(xù)冷卻的三氟甲磺酸(4.84mL；54mmol)。所得混合物攪拌過(guò)夜，不再進(jìn)一步冷卻。階段2：向冰浴冷卻的3,5-二氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸(中間體A.62；5.00g；21.5mmol)和三乙胺(7.48mL；54mmol)在DMF(50mL)中的溶液或懸浮液中滴加階段1中制備的混合物。所得混合物室溫?cái)嚢?h，接著傾倒在冰水上。抽濾濾出形成的析出物，以水洗滌，并在50℃干燥，生成標(biāo)題化合物。產(chǎn)率：7.53g(理論的91％)C14H20BrN5O3ESI質(zhì)譜：m/z＝386[M+H]+；m/z＝384[M-H]-中間體C.613,5-二氨基-6-氯-N-[(甲基硫基)亞氨甲酰基]吡嗪-2-甲酰胺向NaOH(1mol/l，水中；9.2mL；9.2mmol)中加入S-甲基異硫脲硫酸鹽(1.78g；6.1mmol)。攪拌混合物直到得到完全的溶液。加入TBME/THF(1:1；30mL)，接著加入3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸1-(叔丁基氨基甲?；?丙-1-烯-2-酯(中間體B.61；2.00g；6.10mmol)，混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，接著加入水(6mL)。抽濾濾出形成的析出物，依次用水、甲醇和乙醚洗滌，接著在50℃干燥生成標(biāo)題化合物。產(chǎn)率：1.33g(理論的84％)C7H9ClN6OSESI質(zhì)譜：m/z＝261[M+H]+；m/z＝259[M-H]-中間體C.623,5-二氨基-6-溴-N-[(甲基硫基)亞氨甲?；鵠吡嗪-2-甲酰胺向NaOH(1mol/l，水中；30mL；30mmol)中加入S-甲基異硫脲硫酸鹽(5.42g；19.5mmol)。攪拌混合物直到得到完全的溶液。加入TBME/THF(1:1；100mL)，接著加入3,5-二氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸1-(2-甲基-2-丁基-氨基甲?；?丙-1-烯-2-酯(中間體B.62；7.52g；19.5mmol)，室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜，接著加入水(100mL)。抽濾濾出形成的析出物，用THF/水(1:2)洗滌，接著在50℃干燥生成標(biāo)題化合物。產(chǎn)率：5.44g(理論上的92％)C7H9BrN6OSESI質(zhì)譜：m/z＝305[M+H]+D.2在-78℃，向21.10g二異丙胺在300mL無(wú)水THF中的溶液中滴加83.7mL2.5M正丁基鋰在THF中的溶液。在該溫度所得溶液攪拌30min。接著滴加40.00g1-N-BOC-4-氰基哌啶在300mLTHF中的溶液。攪拌1h之后，滴加51.99ml(2-溴-乙基)-苯。加入之后，反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。加入100mL水淬滅反應(yīng)。除去THF留下漿液，將其在乙酸乙酯和水之間分配。分離之后，有機(jī)層用飽和NH4Cl水溶液和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，減壓濃縮。柱色譜純化得到57.23g中間體D.2。TLC(EA/PE1/8)Rf:0.4。D.8利用芐基溴作為烷化劑，以類似于中間體D.2公開(kāi)的操作得到中間體D.8。TLC(乙酸乙酯(EA)/石油醚(PE))1/9)Rf:0.3。C.17利用4-(2-溴乙基)苯甲酸作為烷化劑，以類似于中間體D.2公開(kāi)的操作得到中間體C.17。TLC(MeOH/二氯甲烷(DCM)5/95)Rf:0.4。C.18將C.17用氨水和TBTU在二氯甲烷中處理得到中間體C.18。B.17向4.00g中間體C.17在40ml無(wú)水DMF的溶液中加入5.40gK2CO3，然后滴加2.40ml碘甲烷。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?2h。接著加入水，并用乙醚萃取混合物。合并有機(jī)相，Na2SO4干燥，蒸發(fā)。通過(guò)FC純化所得粗產(chǎn)物，得到3.40gof中間體B.17。TLC(EA/PE2/3)Rf:0.6。D.45向2.00gN-BOC-N,N-二(2-氯乙基)胺和1.10g(2-甲氧基苯基)-乙腈在15mlTHF和5mlDMF的溶液中室溫分批加入0.78gNaH，混合物在55℃攪拌16h。通過(guò)加入冷水淬滅反應(yīng)，以乙酸乙酯萃取。用鹽水和水洗滌有機(jī)相，Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。粗固體用CHCl3和乙醚的混合物研磨，過(guò)濾并干燥得到1.0g中間體D.45。TLC(EA:PE3/7)Rf:0.6。D.43和D.44利用相應(yīng)的氰基甲苯，使用中間體D.45公開(kāi)的類似方法得到D.43和D.44。C.2將2.50g哌啶D.2和40ml25％TFA在二氯甲烷中的混合物室溫?cái)嚢?.5h。蒸發(fā)溶劑，加入甲醇化鹽酸，再次蒸發(fā)溶劑得到2.53g中間體C.2。ESI-MSm/z:215。利用TFA作為改性劑，通過(guò)制備型反相HPLC純化粗產(chǎn)物得到C.2相應(yīng)的TFA鹽。C.8,C.43,C.44和C.45利用修飾后處理，利用中間體C.2公開(kāi)的類似方法得到下述中間體：利用飽和NaHCO3溶液中和反應(yīng)混合物，然后經(jīng)水后處理。B.2將2.30g哌啶鹽酸鹽C.2、1.08ml2-異氰酰-丙烷、1.99ml三乙胺和50mlTHF的混合物在50℃攪拌2h。減壓濃縮反應(yīng)混合物并加入水，最后用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相通過(guò)MgSO4干燥并蒸發(fā)生成1.65g中間體B.2。ESI-MSm/z:300,344B.4、B.8、B.12、B.18、B.19、B.43、B.44、B.45、B.48和B.49利用相應(yīng)的異氰酸酯，使用中間體B.2公開(kāi)的類似方法得到下述中間體。使用DCM作為可選擇的溶劑。B.10將0.22ml三乙胺慢慢加入到0.34g哌啶三氟乙酸鹽C.2、0.32g三光氣和5ml二氯甲烷的混合物中。室溫?cái)嚢杌旌衔?h，加入0.17mlN,N-二甲基-乙二胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，加入DMF、甲醇和TFA的混合物，過(guò)濾所得混合物，通過(guò)制備型反相HPLC純化。收集含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)。用二氯甲烷吸收所得殘余物，加入4NNaOH溶液。通過(guò)相分離柱分離有機(jī)相。蒸發(fā)產(chǎn)生0.22g中間體B.10。ESI-MSm/z:329。B.33、B.34、B.39、B.35、B.36、B.38、B.40、B.51、B.52、B.53、B.54、B.55和B.56利用相應(yīng)的胺，使用中間體B.10類似的方法得到下述中間體。B.53向0.75g1,1’-羰基二(1,2,4-三唑)在5mlTHF的懸浮液中滴加0.5ml1-甲基哌嗪溶于5mlTHF中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，接著滴加0.5g中間體C.2(作為游離堿)在5mlTHF中的溶液，反應(yīng)混合物在60℃攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，得到的粗產(chǎn)物在二氯甲烷和水之間分配，分離有機(jī)相，硫酸鈉干燥，真空濃縮。通過(guò)快速色譜純化粗產(chǎn)物(洗脫液：AcOEt/MeOH＝80/20)，通過(guò)制備型LC-MS再純化(反相；NH4COOH)得到150mg中間體B.53。B.54和B.55利用相應(yīng)的胺，使用中間體B.53公開(kāi)的相似方法得到下述中間體。B.56起始于商購(gòu)的4-氰基-4-苯基哌啶和N,N-二甲基乙二胺，按照類似于制備B.53的操作制備B.56。B.3利用甲醛和NaCNBH3在THF中的溶液，通過(guò)中間體C.2的還原性氨化反應(yīng)制備中間體B.3。B.7和B.21利用相應(yīng)的羰基化合物，使用中間體B.3公開(kāi)的類似方法得到下述中間體。B.5利用苯甲酰氯和在二氯甲烷中的三乙胺，通過(guò)中間體C.2的酰化反應(yīng)制備中間體B.5。B.1、B.11、B.13、B.14、B.9、B.20和B.47利用相應(yīng)的酰氯，使用中間體B.5公開(kāi)的類似方法得到下述中間體。B.22向1.07g中間體C.2、1.42gN-BOC-β丙氨酸、2.5gEDCI在50ml無(wú)水THF中的混合物中加入4.90ml三乙胺和0.1gDMAP。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入水，濃縮混合物，以乙酸乙酯萃取。利用飽和NH4Cl水溶液和鹽水洗滌合并有機(jī)相，Na2SO4干燥，濃縮。殘余的粗產(chǎn)物通過(guò)FC純化得到中間體B.22。B.23、B.25、B.24、B.26、B.27、B.46和B.42利用相應(yīng)的酸，使用中間體B.22公開(kāi)的類似方法得到下述中間體。B.46(原材料：3-羧基-丙基-三甲基-氯化銨)B.6利用芐基溴和在乙腈中的Cs2CO3，通過(guò)中間體C.2的烷基化作用制備中間體B.6。B.15利用下述方法得到中間體B.15。將0.1gC.2溶于5ml丙酮中，先加入0.1gK2CO3，然后室溫滴加碘甲烷。將所得反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。接著反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，然后以鹽水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，并減壓濃縮。通過(guò)色譜在硅膠柱上純化粗產(chǎn)物(用18％乙酸乙酯/石油醚洗脫)。B.50利用碘甲烷，使用中間體B.15公開(kāi)的類似方法得到下述中間體。B.16、B.28、B.29、B.30、B.31、B.32和B.37利用作為烷化劑的相應(yīng)的胺和相應(yīng)的烷基鹵，以及K2CO3和丙酮，使用中間體B.6公開(kāi)的類似方法得到下述中間體。A.2將1.83g腈B.2、0.40g蘭尼鎳和40ml氨水的甲醇化溶液的懸浮液在室溫利用3巴氫氣氫化23h。在不完全轉(zhuǎn)化的情況下，再加入催化劑和溶劑，在50℃持續(xù)氫化5h。過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液得到1.95g中間體A.2。ESI-MSm/z:304A.1、A.3、A.4、A.5、A.6、A.7、A.10、A.11、A.12、A.13、A.14、A.15、A.16、A.17、A.18、A.19、A.22、A.23、A.25、A.28、A.29、A.32、A.33、A.34、A.39、A.48、A.51、A.52、A.53、A.54、A.55、A.56和A.57利用中間體A.2公開(kāi)的類似方法，由相應(yīng)的腈得到下述中間體。A.59向50mg中間體B.55在3ml的THF溶液中滴加0.1ml甲硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0min，接著在40℃攪拌3h。再加入0.1ml甲硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物，反應(yīng)混合物在50℃攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配，有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，相分離器干燥，真空濃縮得到42mg中間體A.59。A.60向在-78℃攪拌的1g中間體B.56在20mlTHF的溶液中滴加1.2ml2M氫化鋰鋁的THF溶液?；旌衔镞_(dá)到室溫并攪拌過(guò)夜。濃縮溶劑，反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配，有機(jī)相用相分離器干燥，真空濃縮得到500mg粗產(chǎn)物。制備型LC-MS(反相；NH4COOH)純化200mg粗產(chǎn)物。得到60mg純中間體A.60。合成實(shí)施例實(shí)施例14-[N'-(3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基甲基]-4-苯乙基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯將80mg(0.3mmol)4-氨基甲基-4-苯乙基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(A.55)和104mg(0.3mmol)1-(3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-異硫脲(中間體C.61)在2ml乙腈中的混合物在70℃攪拌48小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物減壓濃縮，通過(guò)制備型反相HPLC(梯度：乙腈和水+0.2％三氟乙酸，25℃)純化殘余物。將含有標(biāo)題化合物的餾分減壓濃縮。產(chǎn)率：116mg.ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝531保留時(shí)間HPLC:2,51min(方法M1)。由指出的原材料相應(yīng)地制備下述化合物：表1實(shí)施例1.53向140mg(0.36mmol)中間體A.57在2.5ml的DMF溶液中加入0.13mlN,N-二異丙基乙胺。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物10分鐘，接著加入85mg(0.33mmol)1-(3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-異硫脲。在70℃加熱反應(yīng)混合物3小時(shí)。除去溶劑，通過(guò)快速色譜(第一洗脫液：AcOEt/MeOH＝90/10以除去雜質(zhì)；第二洗脫液：二氯甲烷/MeOH/NH3，由90/10/0.1到50/50/0.1，得到所需產(chǎn)物)純化得到的粗產(chǎn)物。產(chǎn)率：55mg.IC50[μM]＝0.014ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝557保留時(shí)間HPLC:5.60min(方法M9).根據(jù)指明的原材料相應(yīng)地制備下述化合物：表1.1實(shí)施例2N-(3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-N’-(4-苯乙基-哌啶-4-基甲基)-胍將50mg(0,3mmol)4-[N'-(3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基甲基]-4-苯乙基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(實(shí)施例1)在1ml二氯甲烷中的混合物與250μl三氟乙酸在室溫?cái)嚢?h。然后將反應(yīng)混合物減壓濃縮。產(chǎn)率：40mg.ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝431保留時(shí)間HPLC:1,78min(方法M1).根據(jù)指明的原材料相應(yīng)地制備下述化合物：表2：實(shí)施例3(4-(N’-(3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基甲基]4-苯乙基-哌啶-1-基)乙酸將145mg(0,23mmol){4-[N'-(3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基甲基]-4-苯乙基-哌啶-1-基}-乙酸甲酯(實(shí)施例1.16)的5ml甲醇溶液和235μl4NNaOH的混合物在50℃攪拌1小時(shí)。接著溶液用470μl4NHCl酸化并減壓濃縮。殘余物通過(guò)制備型反相HPLC(梯度：乙腈和水+0.2％三氟乙酸，25℃)純化。含有標(biāo)題化合物的餾分減壓濃縮。產(chǎn)率：35mg.ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝489保留時(shí)間HPLC：1.33min(方法M2)根據(jù)指明的原材料相應(yīng)地制備下述化合物：表3:實(shí)施例44-[N'-(3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基甲基]-4-苯乙基-哌啶-1-甲脒將70mg(0,15mmol)N-(3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-N’-(4-苯乙基-哌啶-4-基甲基-胍(實(shí)施例2)、124μl三乙胺和28mg(0,19mmol)1H-1,2,4-三唑-1-甲脒單鹽酸鹽在5mlDMF中的混合物在70℃攪拌2小時(shí)。接著加入1ml甲醇，通過(guò)制備型反相HPLC(梯度：乙腈和水+0.2％三氟乙酸，25℃)純化混合物。含有標(biāo)題化合物的餾分減壓濃縮。產(chǎn)率：15mg.ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝473保留時(shí)間HPLC:0.93min(方法M7)根據(jù)指明的原材料相應(yīng)地制備下述化合物：表4：實(shí)施例5(2-((4-[N'-(3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基甲基]-4-苯乙基-哌啶-1-羰基)-氨基)-乙基]-三甲基-氯化銨將1.55g4-[N'-(3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基甲基]-4-苯乙基-哌啶-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(實(shí)施例1.40)、0.9ml三乙胺和1.1gBOC酐溶于50mlTHF中，并攪拌過(guò)夜。分離有機(jī)相并減壓濃縮。產(chǎn)率：1.3g將1.3gEx.5.A和200μl碘甲烷在10ml丙酮中的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。接著減壓濃縮反應(yīng)混合物，加入5ml50％三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液，并在室溫?cái)嚢?h。接著反應(yīng)混合物與甲醇化鹽酸共蒸發(fā)。通過(guò)制備型反相HPLC(梯度：乙腈和水+0.2％三氟乙酸，25℃)純化殘余物。含有化合物的餾分減壓濃縮，最后與甲醇化鹽酸共蒸發(fā)。產(chǎn)率：820mg.ESI質(zhì)譜：[M]+＝559保留時(shí)間HPLC:0.97min(方法M7)根據(jù)指明的原材料相應(yīng)地制備下述化合物：表5：實(shí)施例6將115mgA.48和104mg(0.3mmol)1-(3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-異硫脲在25mlTHF中的混合物在70℃攪拌80小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物通過(guò)色譜(硅膠，二氯甲烷/甲醇加上10％氨9:1到6/4)純化。含有標(biāo)題化合物的餾分減壓濃縮。產(chǎn)率：27mg.ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝1001保留時(shí)間HPLC:1.41min(方法M2).根據(jù)指明的原材料相應(yīng)地制備下述化合物：表6實(shí)施例7N-(3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-N'-(4-苯乙基-1-苯基乙?；?哌啶-4-基甲基)-胍向70mg(0.14mmol)N-(3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-N'-(4-苯乙基-哌啶-4-基甲基)-胍(實(shí)施例2)和118μl許尼希堿在5ml二氯甲烷中的混合物中滴加27μM(0,21mmol)苯乙酰氯，并在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。接著減壓濃縮混合物。殘余物通過(guò)制備型反相HPLC(梯度：乙腈和水+0.2％三氟乙酸，25℃)純化殘余物。含有標(biāo)題化合物的餾分減壓濃縮。產(chǎn)率：9mg.ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝549保留時(shí)間HPLC:1.42min(方法M2)實(shí)施例84-[N'-(3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基甲基]-4-苯乙基-哌啶-1-羧酸丙酰胺向100mg(0.198mmol)N-(3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-N'-(4-苯乙基-哌啶-4-基甲基)-胍(實(shí)施例2)和29μlDBU在5mlTHF中的混合物中滴加12μM(0.2mmol)N-丙基異氰酸酯，并在室溫?cái)嚢?h。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘余物通過(guò)制備型反相HPLC(梯度：乙腈和水+0.2％三氟乙酸，25℃)純化。將含有標(biāo)題化合物的餾分減壓濃縮。產(chǎn)率：10mg.ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝516保留時(shí)間HPLC:2.2min(方法M1)實(shí)施例9N-[1-(2-氨基-乙酰基)-4-苯乙基-哌啶-4-基甲基-N'-(3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍將130mg(0,35mmol)[2-(4-氨基甲基-4-苯乙基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(A.50)和80mg(0,3mmol)1-(3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-異硫脲在5ml四氫呋喃中的混合物在70℃攪拌過(guò)夜。接著減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過(guò)制備型反相HPLC(梯度：乙腈和水+0.2％三氟乙酸，25℃)純化。將含有標(biāo)題化合物的餾分減壓濃縮。接著殘余物與甲醇化鹽酸共蒸發(fā)以除去保護(hù)基團(tuán)。產(chǎn)率：37mg.ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝488保留時(shí)間HPLC:1.08min(方法M7).實(shí)施例104-{4-[N'-(3,5-二氨基-6-溴-吡嗪-2-羰基)-胍基甲基]-4-苯乙基-哌啶-1-基}-4-氧代-丁酸甲酯采用3,5-二氨基-6-溴-N-[(甲基硫基)亞氨甲?；鵠吡嗪-2-甲酰胺(中間體C.62)代替中間體C.61，按照實(shí)施例1.14的方法制備所述化合物。ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝589保留時(shí)間HPLC:0.72min(方法M12)IC50[μM]＝0.032實(shí)施例114-{4-[N'-(3,5-二氨基-6-溴-吡嗪-2-羰基)-胍基甲基]-4-苯乙基-哌啶-1-基}-4-氧代-丁酸采用實(shí)施例10作為原材料，以類似于實(shí)施例3的方法制備所述化合物。ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝575保留時(shí)間HPLC:0.49min(方法M13)IC50[μM]＝0.502分析方法HPLC/MS方法方法：M1WatersZQ2000；Waters1515泵,WatersPDA996檢測(cè)器,Waters2747注射器流動(dòng)相：A:水+0.1％甲酸B:乙腈+0.1％甲酸梯度：時(shí)間(min)％A％B流速(ml/min)0.0095.05.01.000.1095.05.01.003.102.0098.001.004.502.0098.001.005.0095.05.01.00固定相：X-terraTMMSC182,5μm4.6mmx30mm柱溫約25℃二極管陣列檢測(cè)波長(zhǎng)范圍210–420nm質(zhì)量范圍m/z80至800離子化：ESI陽(yáng)性方法:M2WatersZQ2000；Waters1515泵,WatersPDA996檢測(cè)器,Waters2747注射器流動(dòng)相：A:水+0.1％甲酸B:乙腈+0.1％甲酸梯度：時(shí)間(min)％A％B流速(ml/min)0.0095.05.01.52.000.01001.52.500.01001.52.6095.05.01.5固定相：X-terraTMMSC182,5μm4,6mmx30mm柱溫約25℃二極管陣列檢測(cè)范圍210-420nm質(zhì)量范圍m/z80至800離子化：ESI陽(yáng)性/陰性方法:M3分析柱：XBridgeC18(Waterstechnologies)XBridgeC18,4.6x30mm,2.5μm柱溫60℃流動(dòng)相A:H2O:三氟乙酸99.9:0.1流動(dòng)相B:甲醇:三氟乙酸99.9:0.1梯度：方法:M4分析柱：XBridgeC18(Waterstechnologies)XBridgeC18,4.6x30mm,2.5μm柱溫60℃流動(dòng)相A：H2O:三氟乙酸99.9:0.1流動(dòng)相B：甲醇:100梯度：時(shí)間(min)％A％B流速(ml/min)0.095540.0595532.05010032.1001004.52.4001004.5方法:M5分析柱：SunfireC18(Waterstechnologies)SunfireC18,4.6x30mm,2.5μm柱溫60℃流動(dòng)相A:H2O:三氟乙酸99.9:0.1流動(dòng)相B:甲醇:100梯度：時(shí)間(min)％A％B流速(ml/min)0.095540.0595532.05010032.1001004.52.4001004.5方法:M6分析柱：XBridgeC18(Waterstechnologies)XBridgeC18,3.0x30mm,2.5μm柱溫60℃流動(dòng)相A:H2O:三氟乙酸99.9:0.1流動(dòng)相B:甲醇:100梯度：時(shí)間(min)％A％B流速(ml/min)0.09552.20.309552.21.5001002.21.5501002.91.6501002.9方法:M7分析柱：SunfireC18(Waterstechnologies)SunfireC18,3.0x30mm,2.5μm柱溫60℃流動(dòng)相A:H2O:三氟乙酸99.9:0.1流動(dòng)相B:甲醇:100梯度：時(shí)間(min)％A％B流速(ml/min)0.09551.80.259551.81.7001001.81.7501002.51.9001002.5方法:M8分析柱：XBridgeC18(Waterstechnologies)XBridgeC18,3.0x30mm,2.5μm柱溫60℃流動(dòng)相A:H2O:氨99.9:0.1流動(dòng)相B:甲醇:100梯度：時(shí)間(min)％A％B流速(ml/min)0.09552.20.309552.21.5001002.21.5501002.91.7001002.9方法:M9設(shè)備：LC/MSThermoFinniganHPLCSurveyorDAD,MSQ單相四極柱：SynergiHydroRP100A,2,5μm,3x50mm流動(dòng)相：A＝H2O90％+10％CH3CN+NH4COOH5mMB＝CH3CN90％+H2O10％梯度：時(shí)間(min)％A％B流速(ml/min)0.010001.24.0001001.25.3001001.25.5010001.26.0010001.2檢測(cè)：UV254nm檢測(cè)：FinniganMSQ,單相四極離子源：APCI+/APCI-掃描范圍：100-900amu方法:M10設(shè)備：LC/MSThermoFinniganHPLCSurveyorDAD,MSQ單相四極柱：SynergiHydroRP100A,2,5μm,3x50mm流動(dòng)相：A＝H2O90％+10％CH3CN+NH4COOH5mMB＝CH3CN90％+H2O10％梯度：時(shí)間(min)％A％B流速(ml/min)0.010001.21.510001.29.0001001.210.5001001.211.0010001.212.0010001.2檢測(cè)：UV254nm檢測(cè)：FinniganMSQ,單相四極離子源：APCI+/APCI-掃描范圍：100-900amu方法:M11設(shè)備：LC/MSWatersAlliance2695HPLCSystemDAD,QuattroMicro三相四極柱：AtlantisdC185μm4,6x50mm,溫度35℃流動(dòng)相：A＝H2O90％+10％CH3CN+CF3COOH0,05％B＝CH3CN90％+10％H2O梯度：時(shí)間(min)％A％B流速(ml/min)0.010001.30.7010001.34.501001.35.801001.36.0010001.3檢測(cè)：UV254nm檢測(cè)：QuattroMicro,三相四極離子源：ES+掃描范圍：90-1000amu方法:M12方法:M13藥理學(xué)測(cè)試方法尤斯室：小鼠腎臟M-1細(xì)胞在含有5％FCS和5μM地塞米松的DMEM中在聚酯Transwell過(guò)濾器上培養(yǎng)10到12天。過(guò)濾器插入至內(nèi)部配置有尤斯室體系的特氟隆涂敷的孔板中。測(cè)量前，M-1細(xì)胞培養(yǎng)基以Caco-2傳輸緩沖液(Invitrogen,Germany)替換。測(cè)量過(guò)程中，尤斯室溫度保持在37℃。在電壓鉗模式中測(cè)量短路電流(I_sc)，利用內(nèi)部建立放大器(BoehringerIngelheim,Biberach)與數(shù)據(jù)獲得和分析的軟件包LabView。采用每5秒±5mV的電壓階躍，確定經(jīng)上皮電阻(TEER)。以最終3μM或逐漸增加的濃度(1-3-10μM)施予化合物至頂端溶液。每個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，通過(guò)加入3μM阿米洛利至頂端室測(cè)量阿米洛利敏感I_SC。將結(jié)果表示為阿米洛利效果的抑制百分?jǐn)?shù)或IC50。結(jié)果示于表1到5中，其它實(shí)施例如上所述。適應(yīng)癥已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物的特征在于可廣泛的應(yīng)用于治療領(lǐng)域。特別應(yīng)提及的這些應(yīng)用為本發(fā)明式(I)化合物基于其藥學(xué)活性優(yōu)選作為ENaC抑制劑。實(shí)例包括呼吸系統(tǒng)疾病或癥狀，或氣道的過(guò)敏性疾病。特別應(yīng)提及預(yù)防及治療伴有氣道的黏液產(chǎn)生增加、炎癥和/或阻塞性疾病的氣道和肺部疾病。這些疾病的實(shí)例包括急性、過(guò)敏性或慢性支氣管炎；慢性阻塞性支氣管炎(COPD)；咳嗽；肺氣腫；過(guò)敏性或非過(guò)敏性鼻炎或鼻竇炎；慢性鼻炎或鼻竇炎；哮喘；肺泡炎；農(nóng)民肺病(farmers'disease)；高反應(yīng)性氣道；傳染性支氣管炎或肺炎；小兒哮喘；支氣管擴(kuò)張癥；肺纖維化；ARDS(急性成人呼吸窘迫綜合征)；支氣管水腫；肺氣腫；支氣管炎；各種原因如呼吸、吸入有毒氣體引起的肺炎或間質(zhì)性肺炎；心力衰竭、擴(kuò)散、化療、囊性纖維化或粘液粘稠病導(dǎo)致的支氣管炎、肺炎或間質(zhì)性肺炎；或α1-抗胰蛋白酶缺乏。本發(fā)明特別優(yōu)選地涉及式(I)化合物在制備用于治療包括肺的上和下呼吸道的炎性或阻塞性疾病的藥物組合物中的用途，所述疾病如過(guò)敏性鼻炎、慢性鼻炎、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、COPD、慢性支氣管炎、慢性鼻竇炎、哮喘，特別是COPD、慢性支氣管炎、囊性纖維化和哮喘。最優(yōu)選地使用式(I)化合物治療炎性和阻塞性疾病如COPD、慢性支氣管炎、慢性鼻竇炎、哮喘、囊性纖維化，特別是COPD、慢性支氣管炎和囊性纖維化。實(shí)際藥效量或治療劑量當(dāng)然取決于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素，如患者的年齡和體重、施藥途徑和疾病嚴(yán)重程度。在任何情況下，組合以基于患者特有情況遞送藥物有效量的劑量和方式施予。組合式(I)化合物可單獨(dú)使用或與本發(fā)明式(I)的其它活性物質(zhì)組合使用。如果需要，式(I)化合物也可與其它藥理活性物質(zhì)組合使用。因此本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物組合，除了一種或多種式(I)化合物之外，其還優(yōu)選含有作為其它活性物質(zhì)的選自下述類別的一種或多種化合物：其它ENaC抑制劑、β模擬藥、抗膽堿藥、皮質(zhì)類固醇、PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動(dòng)劑、H1-抗組胺藥、PAF-拮抗劑、MAP-激酶抑制劑、MPR4-抑制劑、iNOS-抑制劑、SYK-抑制劑、囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)劑(CFTR)和CFTR增強(qiáng)劑或其兩種或三種的組合?？商峒暗膬?yōu)選β模擬藥的實(shí)例包括阿布特羅(Albuterole)、阿福特羅(Arformoterol)、班布特羅(Bambuterol)、比托特羅(Bitolterol)、溴沙特羅(Broxaterol)、卡布特羅(Carbuterol)、克侖特羅(Clenbuterol)、非諾特羅(Fenoterol)、福莫特羅(Formoterol)、海索那林(Hexoprenalin)、異丁特羅(Ibuterol)、異他林(Isoetharin)、異丙腎上腺素(Isoprenalin)、左沙丁胺醇(Levosalbutamol)、馬布特羅(Mabuterol)、美盧君(Meluadrine)、間羥異丙腎上腺素(Metaproterenol)、米維特羅(Milveterol)、奧西那林(Orciprenalin)、吡布特羅(Pirbuterol)、丙卡特羅(Procaterol)、瑞普特羅(Reproterol)、利米特羅(Rimiterol)、利托君(Ritodrin)、沙甲胺醇(Salmefamol)、沙美特羅(Salmeterol)、甲磺喘寧(Soterenol)、Sulphonterole、特布他林(Terbutalin)、噻拉米特(Tiaramide)、妥布特洛(Tolubuterol)、凈特羅(Zinterol)、諾羅米羅(Noromirole)和●1-(2-氯-4-羥基苯基)-叔丁基氨基乙醇，●(-)-2-[7(S)-[2(R)-羥基-2-(4-羥基苯基)-乙基氨基]-5,6,7,8-四氫-2-萘基氧基]-N,N-二甲基乙酰胺鹽酸鹽一水合物，●3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-芐基-磺酰胺●5-[2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮●4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮●1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇●1-[3-(4-甲氧基芐基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇●1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇●1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇●1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇●1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇●5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基氨基丁基)-2H-1,4-苯并嗪-3-(4H)-酮●1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇●6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮●6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮●6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮●8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮●6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮●6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮●8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮●8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮●4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸●8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮●1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇●N-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲酰胺●8-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(6-甲氧基-聯(lián)苯-3-基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮●8-羥基-5-[1-羥基-2-(6-苯乙基氨基-己基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮●5-[2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮●[3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲●4-(2-{6-[2-(2,6-二氯-芐基氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基甲基-苯酚●3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺●3-(3-{7-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-庚基氧基}-丙基)-苯磺酰胺●4-(2-{6-[4-(3-環(huán)戊磺?；?苯基)-丁氧基]-己基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基甲基-苯酚●N-金剛烷-2-基-2-(3-{2-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺●(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羥基-乙基)-2-(羥基甲基)苯酚●(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羥基-乙基)-2-(羥基甲基)苯酚●(R,S)-4-(2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羥基-乙基)-2-(羥基甲基)苯酚●(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羥基-乙基)-2-(羥基甲基)苯酚●(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮●(R,S)-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羥基乙基]-2-(羥基甲基)苯酚●4-(1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羥基乙基)-2-(羥基甲基)苯酚●(R,S)-2-(羥基甲基)-4-(1-羥基-2-{[4,4,5I5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己基]氨基}乙基)苯酚●(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基苯基]甲酰胺●(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙氧基]己基}氨基)-1-羥基乙基]-2-(羥基甲基)苯酚●(R,S)-N-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]脲●3-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮●(R,S)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羥基乙基]-2-(羥基甲基)苯酚●5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮●4-((1R)-2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羥基-乙基)-2-(羥基甲基)苯酚●(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羥基-乙基)-2-(羥基甲基)苯酚●(R,S)-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己基]氨基}-1-羥基乙基)-2-(羥基甲基)苯酚●(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羥基乙基)-2-(羥基甲基)苯酚●3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-N-(2-二乙基氨基-乙基)-N-{2-[2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-丙酰胺●N-(2-二乙基氨基-乙基)-N-{2-[2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-3-(2-萘-1-基-乙氧基)-丙酰胺●7-[2-(2-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基]-丙基硫基}-乙基氨基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮和7-[(1R)-2-(2-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基]-丙基硫基}-乙基氨基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮，任選以外消旋形式、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或藥用鹽、溶劑合物或水合物。優(yōu)選為鹽，其選自鹽酸胺、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來(lái)酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽和對(duì)甲苯磺酸氫鹽?？商峒暗目鼓憠A藥的優(yōu)選實(shí)例包括噻托銨(Tiotropium)鹽，優(yōu)選溴化物鹽；氧托銨(Oxitropium)鹽，優(yōu)選溴化物鹽；氟托銨(Flutropium)鹽，優(yōu)選溴化物鹽；異丙托銨(Ipratropium)鹽，優(yōu)選溴化物鹽；阿地銨(Aclidinium)鹽，優(yōu)選溴化物鹽；格隆銨(Glycopyrronium)鹽，優(yōu)選溴化物鹽；曲司銨(Trospium)鹽，優(yōu)選氯化物鹽；托特羅定(Tolterodin)。在上述鹽中，藥理活性成份為陽(yáng)離子，可能的陰離子為氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸酯、硝酸根、馬來(lái)酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或?qū)妆交撬狨?。其它抗膽堿藥的優(yōu)選實(shí)例選自：●2,2-二苯基丙酸甲氧莨菪醇(tropenole)酯-甲溴化物●2,2-二苯基丙酸東莨菪醇(scopine)酯-甲溴化物●2-氟-2,2-二苯基乙酸東莨菪醇酯-甲溴化物●2-氟-2,2-二苯基乙酸甲氧莨菪醇酯-甲溴化物●3,3',4,4'-四氟二苯乙醇酸甲氧莨菪醇酯-甲溴化物●3,3',4,4'-四氟二苯乙醇酸東莨菪醇酯-甲溴化物●4,4'-二氟二苯乙醇酸甲氧莨菪醇酯-甲溴化物●4,4'-二氟二苯乙醇酸東莨菪醇酯-甲溴化物●3,3'-二氟二苯乙醇酸甲氧莨菪醇酯-甲溴化物●3,3'-二氟二苯乙醇酸東莨菪醇酯-甲溴化物●9-羥基-芴-9-碳酸甲氧莨菪醇酯-甲溴化物●9-氟-芴-9-碳酸甲氧莨菪醇酯-甲溴化物●9-羥基-芴-9-碳酸東莨菪醇酯-甲溴化物●9-氟-芴-9-碳酸東莨菪醇酯甲溴化物●9-甲基-芴-9-碳酸甲氧莨菪醇酯甲溴化物●9-甲基-芴-9-碳酸東莨菪醇酯甲溴化物●二苯乙醇酸環(huán)丙基莨菪醇(tropine)酯-甲溴化物●2,2-二苯基丙酸環(huán)丙基莨菪醇酯-甲溴化物●9-羥基-呫噸-9-碳酸環(huán)丙基莨菪醇酯-甲溴化物●9-甲基-芴-9-碳酸環(huán)丙基莨菪醇酯-甲溴化物●9-甲基-呫噸-9-碳酸環(huán)丙基莨菪醇酯-甲溴化物●9-羥基-芴-9-碳酸環(huán)丙基莨菪醇酯-甲溴化物●4,4'-二氟二苯乙醇酸甲酯環(huán)丙基莨菪醇酯-甲溴化物●9-羥基-呫噸-9-碳酸甲氧莨菪醇酯-甲溴化物●9-羥基-呫噸-9-碳酸東莨菪醇酯甲溴化物●9-甲基-呫噸-9-碳酸甲氧莨菪醇酯-甲溴化物●9-甲基-呫噸-9-碳酸東莨菪醇酯甲溴化物●9-乙基-呫噸-9-碳酸甲氧莨菪醇酯甲溴化物●9-二氟甲基-呫噸-9-碳酸甲氧莨菪醇酯-甲溴化物●9-羥基甲基-呫噸-9-碳酸東莨菪醇酯-甲溴化物?？商峒暗钠べ|(zhì)類固醇的實(shí)例優(yōu)選包括倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布替可特、環(huán)索奈德、地夫可特、地塞米松、埃普瑞諾、氟尼縮松、氟替卡松、氯替潑諾、莫米松、潑尼松龍、潑尼松、羅氟奈德、曲安西龍、替潑尼旦和●{20R-16α,17α-[亞丁基二(氧基)]-6α,9α-二氟-11β-羥基-17β-(甲基硫基)雄甾-4-烯-3-酮}，●9-氟-11β,17,21-三羥基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮21-環(huán)己羧酸酯17-環(huán)丙羧酸酯，●16,17-亞丁基二氧基-6,9-二氟-11-羥基-17-(甲基硫基)雄甾-4-烯-3-酮●氟尼縮松-21-[4′-(硝基氧基甲基)苯甲酸酯]●6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代碳酸(S)-氟甲酯，●6,9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰基氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代碳酸(S)-(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯，和●6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸氰基甲酯，任選以外消旋體形式、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或藥用鹽、溶劑合物或水合物。優(yōu)選鹽和衍生物的實(shí)例是堿鹽即鈉或鉀鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或糠酸鹽。優(yōu)選的可提及的PDE4-抑制劑的實(shí)例包括恩丙茶堿(Enprofyllin)、茶堿(Theophyllin)、羅氟司特(Roflumilast)、Ariflo(西洛司特(Cilomilast))、妥非司特(Tofimilast)、普馬芬群(Pumafentrin)、利米司特(Lirimilast)、Apremilast、阿羅茶堿(Arofyllin)、阿替唑蘭(Atizoram)、Oglemilast、替托司特(Tetomilast)和●5-[(N-(2,5-二氯-3-吡啶基)-甲酰胺]-8-甲氧基-喹啉●5-[N-(3,5-二氯-1-氧化-4-吡啶基)-甲酰胺]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-喹啉●N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)-5-羥基-吲哚-3-基]乙醛酸酰胺)，9-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-胺4-[(2R)-2-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙基]-吡啶，●N-[(3R)-3,4,6,7-四氫-9-甲基-4-氧代-1-苯基吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮雜-3-基]-4-吡啶甲酰胺，●4-[6,7-二乙氧基-2,3-二(羥基甲基)-1-萘基]-1-(2-甲氧基乙基)-2(1H)-吡啶酮，●2-[4-[6,7-二乙氧基-2,3-二(羥基甲基)-1-萘基]-2-吡啶基]-4-(3-吡啶基)-1(2H)-酞嗪酮，●(3-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤，●β-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺，●9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(5H)-酮●5-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-[(3-甲基苯基)甲基](3S,5S)-2-哌啶酮，●4-[1-[3,4-二(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-甲基-1-氧化-4-吡啶基)乙基]-α,α-二(三氟甲基)-苯甲醇●N-(3,5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環(huán)丙基甲氧基苯甲酰胺●(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1,6]萘啶-6-基]-N,N-二異丙基苯甲酰胺●(R)-(+)-1-(4-溴芐基)-4-[(3-環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮●3-(環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N'-[N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]芐基)-2-吡咯烷酮●順[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-碳酸]●2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮●順[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇]●(R)-(+)-[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯●(S)-(-)-[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯●9-環(huán)戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶●9-環(huán)戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，任選以外消旋體形式、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或藥用鹽、溶劑合物或水合物。優(yōu)選為鹽，其選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來(lái)酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對(duì)甲苯磺酸氫鹽?！窨商峒暗腖TD4-拮抗劑的優(yōu)選實(shí)例包括孟魯司特(Montelukast)、普侖司特(Pranlukast)、扎魯司特(Zafirlukast)、Masikulast、L-733321(參見(jiàn)D.Guayetal,Bioorg.Med.Chem.Lett.8(1998)453-458的化合物2ab)和(E)-8-[2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯基]-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(MEN-91507)●4-[6-乙?；?3-[3-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯基硫基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]-丁酸(MN-001)●1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環(huán)丙-乙酸，●1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙乙酸●[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，任選以外消旋體形式、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或藥用鹽、溶劑合物或水合物。優(yōu)選為鹽，其選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來(lái)酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對(duì)甲苯磺酸氫鹽。優(yōu)選鹽和衍生物的另外實(shí)例是堿鹽，即鈉或鉀鹽，磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或糠酸鹽。可提及的EGFR-抑制劑的優(yōu)選實(shí)例包括西妥昔單抗、曲妥珠單抗、盤尼圖單抗、吉非替尼、卡紐替尼、埃羅替尼、MabICR-62和●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N,N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-環(huán)丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶●3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉●4-{[3-氯-4-(3-氟-芐基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺?；?乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉●4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N,N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺?；穄-環(huán)己-1-基氧}-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)磺?；被鵠-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺?；被?乙氧基)-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧}-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(四氫吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺?；鵠-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-乙?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧}-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧}-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-異丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順-4-[N-(2-甲氧基-乙?；?-N-甲基-氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧}-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-乙?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉●4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，任選以外消旋體形式、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或藥用鹽、溶劑合物或水合物。優(yōu)選為鹽，其選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來(lái)酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對(duì)甲苯磺酸氫鹽?？商峒暗亩喟桶忿卓箘┑膬?yōu)選實(shí)例包括溴麥角環(huán)肽(Bromocriptine)、卡麥角林(Cabergoline)、α-二氫麥角隱亭(Alpha-Dihydroergocryptine)、麥角乙脲(Lisuride)、培高利特(Pergolide)、普拉克索(Pramipexol)、洛克星多(Roxindol)、羅匹尼羅(Ropinirol)、他利克索(Talipexol)、特麥角脲(Terguride)和維爾松(Viozan)，任選以外消旋體形式、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或藥用鹽、溶劑合物或水合物。優(yōu)選為鹽，其選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來(lái)酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對(duì)甲苯磺酸氫鹽?？商峒暗目惯^(guò)敏性試劑的優(yōu)選實(shí)例包括依匹斯汀(Epinastine)、西替利嗪(Cetirizine)、氮斯汀(Azelastine)、非索非那定(Fexofenadine)、左卡巴斯汀(Levocabastine)、氯雷他定(Loratadine)、咪唑斯汀(Mizolastine)、酮替芬(Ketotifen)、依美斯汀(Emedastine)、撲爾敏(Dimetinden)、氯馬斯汀(Clemastine)、巴米品(Bamipin)、右氯苯那敏(Cexchlorpheniramine)、非尼拉敏(Pheniramine)、多西拉敏(Doxylamine)、氯苯沙明(Chlorophenoxamine)、茶苯海明(Dimenhydrinate)、苯海拉明(Diphenhydramine)、普敏太定(Promethazine)、依巴斯汀(Ebastine)、奧洛他定(Olopatadine)、地氯雷他定(Desloratidine)和美克洛嗪(Meclozine)，任選以外消旋體形式、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或藥用鹽、溶劑合物或水合物。優(yōu)選為鹽，其選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來(lái)酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對(duì)甲苯磺酸氫鹽?？商峒暗腜AF拮抗劑的優(yōu)選實(shí)例包括來(lái)昔帕泛(Lexipafant)和●4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3(4-嗎啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3,2-f]-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜●6-(2-氯苯基)-8,9-二氫-1-甲基-8-[(4-嗎啉基)羰基]-4H,7H-環(huán)-戊二烯并-[4,5]噻吩并-[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜任選以外消旋體形式、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或藥用鹽、溶劑合物或水合物。優(yōu)選為鹽，其選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來(lái)酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對(duì)甲苯磺酸氫鹽?？商峒暗腗AP激酶抑制劑的優(yōu)選實(shí)例包括●苯塔馬比莫(Bentamapimod，AS-602801)●達(dá)馬莫德(Doramapimod，BIRB-796)，●5-氨基甲?；胚?SD-169)，●6-[(氨基羰基)(2,6-二氟苯基)氨基]-2-(2,4-二氟苯基)-3-吡啶甲酰胺(VX-702)，●α-[2-[[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]-2-苯并噻唑乙腈(AS-601245)，●9,12-環(huán)氧-1H-二吲哚并[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮雜環(huán)辛四烯-10-羧酸(CEP-1347)，●4-[3-(4-氯苯基)-5-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶(SC-409)，任選以外消旋體形式、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或藥用鹽、溶劑合物或水合物。優(yōu)選為鹽，其選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來(lái)酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對(duì)甲苯磺酸氫鹽。可提及的MRP4抑制劑的優(yōu)選實(shí)例包括N-乙?；?二硝基苯基-半胱胺酸、cGMP、膽酸鹽、雙氯芬酸、3-葡糖苷酸脫氫表雄固酮、3-硫酸脫氫表雄固酮、地拉齊普(Dilazep)、二硝苯基-s-谷胱甘肽、17-β-葡糖苷酸雌二醇、3,17-硫酸氫雌二醇、3-葡糖苷酸雌二醇、3-硫酸雌二醇、3-硫酸雌酮、氟吡洛芬、葉酸、N5-甲酰基-四氫葉酸、甘膽酸鹽、葡糖石膽酸硫酸鹽、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、石膽酸硫酸鹽、甲胺喋呤、((E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-[[(3-二甲基胺基)-3-氧代丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸)、α-萘基-β-D-葡糖苷酸、硝基芐基巰基嘌呤核糖苷、丙磺舒(Probenecid)、伐司樸達(dá)(Valspodar)、西地那非(Sildenafil)、磺吡酮(Sulfinpyrazone)、?；蛆Z脫氧膽酸酯、牛膽酸酯(Taurocholate)、?；敲撗跄懰狨?、?；鞘懰狨ァ⑴；鞘懰崃蛩猁}、拓?fù)涮婵?Topotecan)、曲喹辛(Trequinsin)和扎普司特(Zaprinast)、待匹力達(dá)(Dipyridamole)，任選以外消旋體形式、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或藥用鹽、溶劑合物或水合物。優(yōu)選為鹽，其選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來(lái)酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對(duì)甲苯磺酸氫鹽?？商峒暗膇NOS-抑制劑的優(yōu)選實(shí)例包括S-(2-氨基乙基)異硫脲、氨基胍、2-氨基甲基吡啶、5,6-二氫-6-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(AMT)、L-刀豆胺酸、2-亞氨基哌啶、S-異丙基異硫脲、S-甲基異硫脲、S-乙基異硫脲、S-甲硫基瓜氨酸、S-乙硫基瓜氨酸、L-NA(Nω-硝基-L-精氨酸)、L-NAME(Nω-硝基-L-精氨酸甲酯)、L-NMMA(Nω-單甲基-L-精氨酸)、L-NIO(Nω-亞氨基乙基-L-鳥(niǎo)氨酸)、L-NIL(Nω-亞氨基乙基-賴氨酸)、(S)-6-乙酰亞氨?；被?2-氨基-己酸(1H-四唑-5-基)-酰胺、N-[[3-(氨基甲基)苯基]甲基]-乙醚、(S)-4-(2-乙酰亞氨?；被?乙基硫基)-2-氨基-丁酸、2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、2-((R)-3-氨基-1-苯基-丙氧基)-4-氯-5-氟苯甲腈、2-((1R,3S)-3-氨基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-6-三氟甲基-煙堿腈、2-((1R,3S)-3-氨基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-4-氯-苯甲腈、2-((1R,3S)-3-氨基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-苯甲腈、(2S,4R)-2-氨基-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基硫基)-4-噻唑-5-基-丁-1-醇、2-((1R,3S)-3-氨基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-煙堿腈、4-((S)-3-氨基-4-羥基-1-苯基-丁基硫基)-6-甲氧基-煙堿腈和取代的3-苯基-3,4-二氫-1-異喹啉胺如(1S,5S,6R)-7-氯-5-甲基-2-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺、(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-噻唑烷-2-亞基胺、(1S,5S,6R)-7-氯-5-甲基-2-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺、(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-噻唑烷-2-亞基胺、(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-硒唑啶-2-亞基胺、4-氨基四氫生物蝶呤、(E)-3-(4-氯-苯基)-N-(1-{2-氧代-2-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲?；鶀-2-吡啶-2-基-乙基)-丙烯酰胺、3-(2,4-二氟-苯基)-6-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯氧基)-乙氧基]-2-苯基-吡啶、3-{[(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?；鵠-甲基}-4-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-碳酸甲酯、(R)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-碳酸(2-苯并[1,3]二氧代-5-基-乙基)-酰胺，任選以外消旋體形式、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或藥用鹽、溶劑合物或水合物。優(yōu)選為鹽，其選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來(lái)酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對(duì)甲苯磺酸氫鹽?？商峒暗膇NOS-抑制劑的優(yōu)選實(shí)例包括反義寡核苷酸，具體是結(jié)合iNOS編碼核酸的這些反義寡核苷酸，實(shí)例公開(kāi)于WO01/52902中。可提及的SYK-抑制劑的優(yōu)選實(shí)例包括●2-[(2-氨基乙基)氨基]-4-[(3-溴苯基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；●2-[[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氨基]-3-吡啶甲酰胺；●6-[[5-氟-2-[3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-嗪-3(4H)-酮；●N-[3-溴-7-(4-甲氧基苯基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●7-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1,6-二氮雜萘-5-胺；●N-[7-(4-甲氧基苯基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-(2-噻吩基)-1,6-二氮雜萘-5-基-1,3-丙二胺；●N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,2-乙二胺；●N-[7-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-(7-苯基-1,6-二氮雜萘-5-基)-1,3-丙二胺；●N-[7-(3-氟苯基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-(3-氯苯基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5基]-1,3-丙二胺；●N-[7-(4-氟苯基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-(4-氟苯基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-(4-氯苯基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-(4'-甲基[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-1,6-二氮雜萘-1,3-丙二胺；●N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-[4-(4-嗎啉基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-(4-溴苯基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-(4-甲基苯基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-[4-(甲基硫基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-甲基-1,6-二氮雜萘-5-胺；●7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N,N-二甲基-1,6-二氮雜萘-5-胺；●N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,4-丁二胺；●N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,5-戊二胺；●3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]氧基]-1-丙醇；●4-[5-(4-氨基丁氧基)-1,6-二氮雜萘-7-基]-N,N-二甲基-苯胺；●4-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]氨基]-1-丁醇；●N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-N-甲基-1,3-丙二胺；●N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-N'-甲基-1,3-丙二胺；●N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-N,N'-二甲基-1,3-丙二胺；●1-氨基-3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]氨基]-2-丙醇；●N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-2,2-二甲基-1,3-丙二胺；●7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-1,6-二氮雜萘-5-胺；●N-[(2-氨基苯基)甲基]-7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-胺；●N-[7-[6-(二甲基氨基)[1,1'-聯(lián)苯]-3-基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-[3-氯-4-(二乙基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-[4-(二甲基氨基)-3-甲氧基苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-3-甲基-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-(3'-氟[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,2-乙二胺，●N-[7-(4-甲氧基苯基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,6-二氮雜萘-1,3-丙二胺；●N,N'-二(3-氨基丙基)-7-(4-甲氧基苯基)-2,5-二胺；●N-[7-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基甲氧基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,6-二氮雜萘-1,3-丙二胺；●N5-(3-氨基丙基)-7-(4-甲氧基苯基)-N2-(苯基甲基)-2,5-二胺；●N-[7-(2-萘基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-(2'-氟[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-(3,4-二甲基苯基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●1-氨基-3-[[7-(2-萘基)-1,6-二氮雜萘-5-基]氨基]-2-丙醇；●1-氨基-3-[[7-(2'-氟[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-1,6-二氮雜萘-5-基]氨基]-2-丙醇；●1-氨基-3-[[7-(4'-甲氧基[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-1,6-二氮雜萘-5-基]氨基]-2-丙醇；●1-氨基-3-[[7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,6-二氮雜萘-5-基]氨基]-2-丙醇；●1-氨基-3-[[7-(4-溴苯基)-1,6-二氮雜萘-5-基]氨基]-2-丙醇；●N-[7-(4'-甲氧[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-2,2-二甲基-1,3-丙二胺；●1-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]氨基]-2-丙醇；●2-[[2-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]氨基]乙基]硫基]-乙醇；●7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(3-甲基-5-異唑基)-1,6-二氮雜萘-5-胺；●7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-4-嘧啶基-1,6-二氮雜萘-5-胺；●N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-環(huán)己二胺；●N,N-二甲基-4-[5-(1-哌嗪基)-1,6-二氮雜萘-7-基]-苯胺；●4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-二氮雜萘-7-基]-N,N-二甲基-苯胺；●1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-4-哌啶醇；●1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-3-吡咯烷酮；●7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)-1,6-二氮雜萘-5-胺；●7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1,6-二氮雜萘-5-胺；●1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-4-哌啶甲酰胺；●1-[3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]氨基]丙基]-2-吡咯烷酮；●N-[3'-[5-[(3-氨基丙基)氨基]-1,6-二氮雜萘-7-基][1,1'-聯(lián)苯]-3-基]-乙酰胺；●N-[7-(4'-氟[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[4'-[5-[(3-氨基丙基)氨基]-1,6-二氮雜萘-7-基][1,1'-聯(lián)苯]-3-基]-乙酰胺；●N-[7-[4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-[4-(2-噻吩基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-[4-(3-吡啶基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-(6-甲氧基-2-萘基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(4-吡啶基甲基)-1,6-二氮雜萘-5-胺；●3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]甲基氨基]-丙腈；●7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1,6-二氮雜萘-5-胺；●N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,2-環(huán)己二胺，●N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,2-環(huán)己二胺,(1R,2S)-rel-.●N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,2-苯二甲胺；●N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,4-丁二胺；●N-[7-[3',5'-二(三氟甲基)[1,1'-聯(lián)苯]-4-基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-,3-丙二胺；●N-[7-(3'-甲氧基[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-(3'-氟[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●4-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]氧基]-1-丁醇；●N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,4-環(huán)己二胺；●7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,6-二氮雜萘-5-胺；●N-[7-[3-溴-4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-[3-(三氟甲基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-[4-(三氟甲基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N-[7-[4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,4-環(huán)己二胺；●N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,4-環(huán)己二胺；●N-[7-[4-(二甲基氨基)-3-甲氧基苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,4-環(huán)己二胺；●N-[7-[4-(4-嗎啉基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,4-環(huán)己二胺；●N-[7-[3-溴-4-(4-嗎啉基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,4-環(huán)己二胺；●4-[[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]氧基]-環(huán)己醇；●N-[7-[3-溴-4-(4-嗎啉基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,3-丙二胺；●N,N-二甲基-4-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,6-二氮雜萘-7-基]-苯胺；●4-[[7-[4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]氧基]-環(huán)己醇；●N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]苯基]-1,6-二氮雜萘-5-基]-1,4-丁二胺；●[3-[[5-[(3-氨基丙基)氨基]-7-(4-甲氧基苯基)-1,6-二氮雜萘-2-基]氨基]丙基]-氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯，任選以外消旋體形式、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或藥用鹽、溶劑合物或水合物。優(yōu)選為鹽，其選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來(lái)酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對(duì)甲苯磺酸氫鹽?？商峒暗哪倚岳w維化跨膜調(diào)節(jié)劑(CFTR)和CFTR增強(qiáng)劑的優(yōu)選實(shí)例包括優(yōu)選VX-770和VX-809。制劑適用于給藥的形式例如是可吸入粉末或氣霧劑。藥學(xué)上有效的化合物的含量在各情況下應(yīng)處于總組合物的0.2到50wt％的范圍，優(yōu)選5到25wt.％，即足以達(dá)成下文所指定的劑量范圍的量。當(dāng)吸入給藥時(shí)，活性物質(zhì)組合可以粉末、水溶液或乙醇水液形式或使用推進(jìn)劑氣體制劑來(lái)給予。因此，優(yōu)選地，藥物制劑的特征在于上文優(yōu)選實(shí)施方案的一或多種式(I)化合物的含量。也優(yōu)選通過(guò)吸入方式給藥的式(I)化合物，特別優(yōu)選為一天給藥一或兩次。出于此目的，式(I)化合物須制成可適用于吸入的形式使用?？晌胫苿┌晌敕勰⒑七M(jìn)劑的定劑量氣霧劑或不含推進(jìn)劑的可吸入溶液，其任選與生理學(xué)上可接受的常規(guī)賦形劑混合存在。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“不含推進(jìn)劑的可吸入溶液”也包括濃縮物或無(wú)菌即用型可吸入溶液。在本說(shuō)明書(shū)的下一部分中更詳細(xì)描述可根據(jù)本發(fā)明使用的制劑。可吸入粉末若式(I)的活性物質(zhì)與生理學(xué)上可接受的賦形劑混合存在，則可使用生理學(xué)上可接受的以下賦形劑來(lái)制備本發(fā)明的可吸入粉末：?jiǎn)翁?例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡糖及多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)或這些賦形劑彼此的混合物。優(yōu)選使用單糖或二糖，而特別優(yōu)選使用乳糖或葡萄糖，但非僅為其水合物形式。出于本發(fā)明的目的，乳糖為特別優(yōu)選的賦形劑，而最優(yōu)選乳糖單水合物。用已知的現(xiàn)有技術(shù)通過(guò)研磨及微粉化且最終將各組份混合在一起來(lái)制備可吸入粉末的方法。含有推進(jìn)劑的可吸入氣霧劑本發(fā)明可使用的含有推進(jìn)劑的可吸入氣霧劑可含有溶解在推進(jìn)劑氣體中或呈分散形式的式(I)化合物。已知的現(xiàn)有技術(shù)可用于制備本發(fā)明的吸入氣霧劑的推進(jìn)劑氣體。合適推進(jìn)劑氣體選自烴(例如正丙烷、正丁烷或異丁烷)和鹵代烴(例如優(yōu)選為甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷的氟化衍生物)。上述推進(jìn)劑氣體可獨(dú)立或以其混合物的形式使用。特別優(yōu)選的推進(jìn)劑氣體為選自TG134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)及其混合物的氟化烷烴衍生物。在本發(fā)明的用途范圍內(nèi)所使用的推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)吸入氣霧劑也可含有其它成份，例如共溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑和pH值調(diào)節(jié)劑。所有這些成份在此項(xiàng)技術(shù)中均為已知的。不含推進(jìn)劑的可吸入溶液本發(fā)明的式(I)化合物優(yōu)選用于制備不含推進(jìn)劑的可吸入溶液及可吸入混懸液。用于該目的的溶劑包括水溶液或醇溶液，優(yōu)選為乙醇溶液。溶劑可僅為水或水與乙醇的混合物?？墒褂煤线m酸將溶液或混懸液調(diào)節(jié)至pH值為2至7，優(yōu)選為2至5。pH值可使用選自無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸來(lái)調(diào)節(jié)。特別適合的無(wú)機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特別適合的有機(jī)酸的實(shí)例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。優(yōu)選無(wú)機(jī)酸為鹽酸和硫酸。也有可能使用已與一種活性物質(zhì)形成酸加成鹽的酸。在有機(jī)酸中，優(yōu)選抗壞血酸、富馬酸及檸檬酸。必要時(shí)，也可使用以上酸的混合物，特別在酸(例如檸檬酸或抗壞血酸)具有除其酸化性質(zhì)之外的其它性質(zhì)(例如作為調(diào)味劑、抗氧化劑或絡(luò)合劑)的情況下。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選使用鹽酸調(diào)節(jié)pH值?？蓪⒐踩軇┖?或其它賦形劑加入于用于本發(fā)明目的的不含推進(jìn)劑的可吸入溶液中。優(yōu)選共溶劑為含有羥基或其它極性基團(tuán)的共溶劑，例如醇，特別是異丙醇；乙二醇，特別是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。上下文中的術(shù)語(yǔ)賦形劑及添加劑表示并非活性物質(zhì)的任何藥理學(xué)上可接受的物質(zhì)，但其可在藥理學(xué)上適合的溶劑中與活性物質(zhì)調(diào)配以改良活性物質(zhì)制劑的定性性質(zhì)。優(yōu)選地，這些物質(zhì)不具有藥理學(xué)效應(yīng)，或者，就所需療效而言，無(wú)可察覺(jué)的藥理學(xué)作用或至少無(wú)不需要的藥理學(xué)作用。賦形劑和添加劑包括例如表面活性劑(例如大豆卵磷脂)、油酸、脫水山梨糖醇酯(例如聚山梨醇酯)、聚乙烯吡咯烷酮、其它穩(wěn)定劑、絡(luò)合劑、抗氧化劑和/或防腐劑(其確?；蜓娱L(zhǎng)成品藥物制劑的存放期)、調(diào)味劑、維生素和/或本領(lǐng)域已知的其它添加劑。添加劑也包括藥理學(xué)上可接受的鹽，例如作為等滲劑的氯化鈉。例如，優(yōu)選賦形劑包括例如抗壞血酸的抗氧化劑(限制條件為其尚未用于調(diào)節(jié)pH值)、維生素A、維生素E、生育酚及在人體內(nèi)產(chǎn)生的原維生素或類似維生素。防腐劑可用于保護(hù)所述制劑免受病原體污染。適合的防腐劑為本領(lǐng)域已知的防腐劑，特別是氯化十六烷基吡啶、氯芐烷銨或苯甲酸或苯甲酸鹽(例如現(xiàn)有技術(shù)已知濃度的苯甲酸鈉)。對(duì)于上述治療形式，提供了用于治療呼吸病癥的即用型藥包，含有包括例如呼吸道疾病、COPD或哮喘等字的所附說(shuō)明書(shū)，以及本發(fā)明化合物和選自上述化合物的一或多種組合搭配物。下述實(shí)施例示例說(shuō)明本發(fā)明而沒(méi)有限制其范圍：粉末吸入膠囊1個(gè)膠囊含有：活性物質(zhì)0.5mg可吸入乳糖5.0mg5.5mg制備：活性物質(zhì)與乳糖混合以用于吸入。以膠囊制備機(jī)器將混合物裝入膠囊(空膠囊重量約50mg)。膠囊重量：55.5mg膠囊尺寸：＝3當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3