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L?BPA的制備方法與流程

文檔序號:12151431閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種L-BPA的制備方法,其包括如下步驟:

使胺端經(jīng)保護的(S)-4-鹵基苯丙氨酸、硼化劑、格氏試劑及雙(2-甲基氨基乙基)醚反應(yīng)以獲得反應(yīng)混合物,其中,所述反應(yīng)混合物包含胺端經(jīng)保護的(S)-4-二羥基硼基-L-苯丙氨酸,所述胺端經(jīng)保護的(S)-4-鹵基苯丙氨酸具有下列式I所示的結(jié)構(gòu),所述胺端經(jīng)保護的(S)-4-二羥基硼基-L-苯丙氨酸具有下列式II所示的結(jié)構(gòu),且在式I及式II中,R2為保護基;

自所述反應(yīng)混合物中分離得到所述胺端經(jīng)保護的(S)-4-二羥基硼基-L-苯丙氨酸;

去保護所述胺端經(jīng)保護的(S)-4-二羥基硼基-L-苯丙氨酸的保護基以制得L-BPA,所述L-BPA具有上列式III所示的結(jié)構(gòu)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的L-BPA的制備方法,其特征在于:式I中的R1為碘基或溴基;式I及式II中的R2選自于下列群組中的一種:叔丁氧羰基、三苯甲基、3,5-二甲氧苯異丙氧羰基、2-(4-聯(lián)苯基)異丙氧羰基及2-硝基苯基亞磺?;?;硼化劑為硼酸三烷酯;格氏試劑為烷基氯化鎂或烷基溴化鎂或芳香基氯化鎂或芳香基溴化鎂。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的L-BPA的制備方法,其特征在于:使胺端經(jīng)保護的(S)-4-鹵基苯丙氨酸、硼化劑、格氏試劑及雙(2-甲基氨基乙基)醚反應(yīng)以獲得反應(yīng)混合物的步驟包括:

在0℃-60℃的溫度下,使胺端經(jīng)保護的(S)-4-鹵基苯丙氨酸、硼化劑、格氏試劑及雙(2-甲基氨基乙基)醚反應(yīng)以獲得反應(yīng)混合物。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的L-BPA的制備方法,其特征在于:去保護所述胺端經(jīng)保護的(S)-4-二羥基硼基-L-苯丙氨酸的保護基以制得4-二羥基硼基-L-苯丙氨酸的步驟包括:

在30℃-60℃的溫度下,去保護所述胺端經(jīng)保護的(S)-4-二羥基硼基-L-苯丙氨酸的保護基以制得4-二羥基硼基-L-苯丙氨酸。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的L-BPA的制備方法,其特征在于:

所述硼化劑具有≥95%的10B純度,且所述胺端經(jīng)保護的(S)-4-二羥基硼基-L-苯丙氨酸為胺端經(jīng)保護的(S)-4-(10B)二羥基硼基-L-苯丙氨酸,所述胺端經(jīng)保護的(S)-4-(10B)二羥基硼基-L-苯丙氨酸具有上列式IV所示的結(jié)構(gòu),所述L-BPA為L-10BPA,所述L-10BPA具有上列式V所示的結(jié)構(gòu)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的L-BPA的制備方法,其特征在于:所述L-BPA的制備方法還包括如下步驟:

將(S)-4-鹵基苯丙氨酸的胺端加保護以制得所述胺端經(jīng)保護的(S)-4-鹵基苯丙氨酸,其中,所述(S)-4-鹵基苯丙氨酸具有上列式VI所示的結(jié)構(gòu)。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的L-BPA的制備方法,其特征在于:將所述(S)-4-鹵基苯丙氨酸的胺端加保護以制得所述胺端經(jīng)保護的(S)-4-鹵基苯丙氨酸的步驟包括:

將所述(S)-4-鹵基苯丙氨酸、1,4-二氧六環(huán)、水、氫氧化鈉及二碳酸二叔丁酯加入反應(yīng)容器進行反應(yīng);

調(diào)整PH值至≤2,由此使所述胺端經(jīng)保護的(S)-4-鹵基苯丙氨酸結(jié)晶;

使用第一萃取溶劑以分離得到所述胺端經(jīng)保護的(S)-4-鹵基苯丙氨酸。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的L-BPA的制備方法,其特征在于:所述L-BPA的制備方法還包括如下步驟:

在第一有機溶劑中,使硼酸、硫酸及正丁醇反應(yīng)以制得所述硼酸三烷酯。

9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的L-BPA的制備方法,其特征在于:自所述反應(yīng)混合物中分離得到所述胺端經(jīng)保護的(S)-4-二羥基硼基-L-苯丙氨酸的步驟包括:

向所述反應(yīng)混合物中添加第二有機溶劑及酸性溶液,調(diào)整PH值至≤5,并萃取得到有機相;

向所述有機相中添加堿性溶液,調(diào)整PH值至7.1-14之間;

使用第二萃取溶劑以分離得到所述胺端經(jīng)保護的(S)-4-二羥基硼基-L-苯丙氨酸。

10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的L-BPA的制備方法,其特征在于:去保護所述胺端經(jīng)保護的(S)-4-二羥基硼基-L-苯丙氨酸的保護基以制得L-BPA的步驟包括:

使所述胺端經(jīng)保護的(S)-4-二羥基硼基-L-苯丙氨酸、水、酸性溶液及第三有機溶劑加入反應(yīng)容器中;

調(diào)整PH值至6.15-6.25,以制得所述L-BPA。

11.一種L-BPA的制備方法,其包括如下步驟:

使胺端經(jīng)保護的(S)-4-鹵基苯丙氨酸、硼化劑及格氏試劑反應(yīng)以獲得反應(yīng)混合物,其中,所述反應(yīng)混合物包含胺端經(jīng)保護的(S)-4-二羥基硼基-L-苯丙氨酸,所述胺端經(jīng)保護的(S)-4-鹵基苯丙氨酸具有下列式I所示的結(jié)構(gòu),所述胺端經(jīng)保護的(S)-4-二羥基硼基-L-苯丙氨酸具有下列式II所示的結(jié)構(gòu),且在式I及式II中,R2為保護基;

自所述反應(yīng)混合物中分離得到所述胺端經(jīng)保護的(S)-4-二羥基硼基-L-苯丙氨酸;

去保護所述胺端經(jīng)保護的(S)-4-二羥基硼基-L-苯丙氨酸的保護基以制得L-BPA,所述L-BPA具有上列式III所示的結(jié)構(gòu)。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的L-BPA的制備方法,其特征在于:式I中的R1為碘基或溴基;式I及式II中的R2選自于下列群組中的一種:叔丁氧羰基、三苯甲基、3,5-二甲氧苯異丙氧羰基、2-(4-聯(lián)苯基)異丙氧羰基及2-硝基苯基亞磺?;?;硼化劑為硼酸三烷酯;格氏試劑為烷基氯化鎂或烷基溴化鎂或芳香基氯化鎂或芳香基溴化鎂。

13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的L-BPA的制備方法,其特征在于:使胺端經(jīng)保護的(S)-4-鹵基苯丙氨酸、硼化劑及格氏試劑反應(yīng)以獲得反應(yīng)混合物的步驟包括:

在0℃-30℃的溫度下,使胺端經(jīng)保護的(S)-4-鹵基苯丙氨酸、硼化劑及格氏試劑反應(yīng)以獲得反應(yīng)混合物。

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