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環(huán)己烷衍生物或其立體異構體或鹽及其制備與應用的制作方法

文檔序號:12091750閱讀:來源:國知局

技術特征:

1.環(huán)己烷衍生物或其立體異構體或鹽,其特征在于,所述環(huán)己烷衍生物的結構如下式IB所示:

其中X為N或C;

R為

并且,所述R基團可任選的被一個或多個取代基取代,所述取代基選自鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基;所述鹵素選自F、Cl、Br或I中的一種或多種;所述取代或未取代的C1-C6烷基選自取代或未取代的C1-C4烷基,例如甲基、乙基、丙基或丁基,所述取代基為鹵素,例如F、Cl、Br或I中的一種或多種,所述取代的C1-C4烷基優(yōu)選為三氟甲基。

2.環(huán)己烷衍生物或其立體異構體或鹽,其特征在于,所述環(huán)己烷衍生物的結構如下式I所示:

其中R為

并且,所述R基團可任選的被一個或多個取代基取代,所述取代基選自鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基;所述鹵素選自F、Cl、Br或I中的一種或多種;所述取代或未取代的C1-C6烷基選自取代或未取代的C1-C4烷基,例如甲基、乙基、丙基或丁基,所述取代基為鹵素,例如F、Cl、Br或I中的一種或多種,所述取代的C1-C4烷基優(yōu)選為三氟甲基。

3.根據權利要求1或2所述的環(huán)己烷衍生物或其立體異構體或鹽,其特征在于,所述立體異構體為順式立體異構體或反式立體異構體,優(yōu)選為反式立體異構體。

4.根據權利要求1或2所述的環(huán)己烷衍生物或其立體異構體或鹽,其特征在于,所述環(huán)己烷衍生物的鹽由環(huán)己烷衍生物與酸形成,所述酸為有機酸或無機酸,所述無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸;所述有機酸選自甲酸、乙酸、草酸丙二酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸或苯甲酸;以及其他生理學上可以接受的鹽。

5.根據權利要求1或2所述的環(huán)己烷衍生物或其立體異構體或鹽,其特征在于,所述環(huán)己烷衍生物或其立體異構體或鹽選自以下化合物或其鹽:

N'-[反式-4-[2-[4-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]環(huán)己基]-N,N-二甲基脲,化合物1;

N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]環(huán)己基]-N,N-二甲基脲,化合物2;

N'-[反式-4-[2-[4-(苯并[c]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]環(huán)己基]-N,N-二甲基脲,化合物3;

N'-[反式-4-[2-[4-(6-氟-苯并[d]異惡唑)-3-哌嗪基]乙基]環(huán)己基]-N,N-二甲基脲,化合物5;

N'-[反式-4-[2-[4-(3-氯-苯并[d]異惡唑)-6-哌嗪基]乙基]環(huán)己基]-N,N-二甲基脲,化合物6;

N'-[反式-4-[2-[4-(6-氟-苯并[d]異惡唑)3-哌啶基]乙基]環(huán)己基]-N,N-二甲基脲,化合物7;

N'-[反式-4-[2-[4-(苯并[b]噻吩)-7-哌啶基]乙基]環(huán)己基]-N,N-二甲基脲,化合物8;

N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌啶基]乙基]環(huán)己基]-N,N-二甲基脲,化合物9;

N'-[反式-4-[2-[4-(苯并[C]噻吩)-7-哌啶基]乙基]環(huán)己基]-N,N-二甲基脲,化合物10;

N'-[反式-4-[2-[4-(苯并[d]異噻唑)-3-哌啶基]乙基]環(huán)己基]-N,N-二甲基脲,化合物11;

N'-[反式-4-[2-[4-(3-氯-苯并[d]異惡唑)-6-哌啶基]乙基]環(huán)己基]-N,N-二甲基脲,化合物12;

N'-[反式-4-[2-[4-(3-甲基-苯并[d]異惡唑)-6-哌嗪基]乙基]環(huán)己基]-N,N-二甲基脲,化合物13;

N'-[反式-4-[2-[4-(6-甲基-苯并[d]異惡唑)-4-哌嗪基]乙基]環(huán)己基]-N,N-二甲基脲,化合物14。

6.如權利要求1或2所述環(huán)己烷衍生物或其立體異構體或鹽的制備方法,其特征在于,所述方法包括下列步驟:

4-乙基環(huán)己胺衍生物II與N,N-二甲酰基甲酰氯III在縛酸劑存在下反應,得到化合物IB:

其中R、X同權利要求1或2所述定義;

化合物II與化合物III的摩爾比為1-1.5:1,反應溫度為0℃-50℃,縛酸劑為有機堿性物或無機堿性物;所述有機堿性物選自三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶中的一種或者幾種,所述無機堿性物選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中的一種或幾種,所述縛酸劑與化合物II的摩爾比為1-1.5:1;

所述化合物II的制備方法,包括下列步驟:

其中R、X如權利要求1或2所述定義,Pg為氨基保護基;

(1)當X為氮時,采用哌嗪與溴代物進行偶聯反應,得中間體IV;

其中所述偶聯反應是在鈀催化下,強堿性物叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸鉀或碳酸銫的存在下進行,反應溫度為50-150℃,哌嗪與溴代物的摩爾比為1-5:1;或

當X為C時,中間體IV商業(yè)購得;

(2)中間體IV與4-氨基保護的環(huán)己烷乙醛進行縮合亞胺還原反應,得到中間體V;

其中所述還原劑為硼化合物,選自三乙酰氧基硼氫化鈉或硼氫化合鈉;中間體IV與4-氨基保護的環(huán)己烷乙醛的摩爾比為1-1.2:1;硼氫化合物與中間體IV的摩爾比為1-2:1;

(3)脫氨基保護基;

當氨基保護基為叔丁氧羰基Boc時,加入酸脫氨基保護基;所述酸為氯化氫有機溶液或三氟乙酸;或

當氨基保護基為芐基Bn或甲酸芐酯CBz時,使用鈀碳加氫脫氨基保護基,加氫壓力為0.1-1Mpa,即得到式II化合物。

7.如權利要求1或2所述的環(huán)己烷衍生物或其立體異構體或鹽在制備抗神經精神性疾病藥物中的應用。

8.根據權利要求7所述的應用,其特征在于,所述應用是指環(huán)己烷衍生物或其立體異構體、鹽在制備改善/治療精神分裂、精神紊亂、精神障礙、精神錯亂、情緒紊亂、雙相類精神障礙、抑郁癥、恐懼癥、強制性障礙、焦慮癥或認知障礙疾病的藥物中的應用。

9.根據權利要求7或8所述的應用,其特征在于,所述藥物為由式IB或式I所示的環(huán)己烷衍生物或其立體異構體或鹽作為活性成分與藥用輔料組成的藥物組合物,所述藥物組合物為口服、胃腸道、口腔、舌下、鼻腔、直腸或透皮給藥的固體制劑或液體制劑。

10.根據權利要求9所述的應用,其特征在于,所述藥物組合物是由式IB或式I所示的環(huán)己烷衍生物或其立體異構體或鹽作為活性成分與藥用輔料組成的固體片劑;所述固體片劑由下列重量配比的成分組成:

所述稀釋劑選自淀粉、乳糖或微晶纖維素;所述粘合劑選自羥基苯甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮;所述崩解劑選自羥基乙基淀粉鈉或交聯聚維酮,所述潤滑劑為硬脂酸鎂。

11.根據權利要求10所述的應用,其特征在于,所述藥物組合物是由N'-[反式-4-[2-[4-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]環(huán)己基]-N,N-二甲基脲化合物作為活性成分與藥用輔料組成的固體片劑;所述固體片劑由下列重量配比的成分組成:

所述稀釋劑選自淀粉、乳糖或微晶纖維素,粘合劑選自羥基苯甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮,崩解劑選自羥基乙基淀粉鈉或交聯聚維酮,潤滑劑為硬脂酸鎂。

12.根據權利要求9所述的應用,其特征在于,所述物組合物是由式IB或式I所示的環(huán)己烷衍生物或其立體異構體或鹽作為活性成分與藥用輔料組成的混懸劑;所述混懸劑由下列重量配比的成分組成:

所述助懸劑選自黃原膠或微晶纖維素;所述防腐劑選自苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸乙酯,所述稀釋劑選自水或山梨醇;所述緩沖劑為檸檬酸鹽;所述共溶劑選自環(huán)糊精、乙醇、丙二醇或聚乙二醇;調味劑為甜味劑,選自糖或糖精;著色劑為脂溶性著色劑或水溶性著色劑,選自胡蘿卜素、可可色素或焦糖色素。

13.根據權利要求12所述的應用,其特征在于,所述藥物組合物由N'-[反式-4-[2-[4-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]環(huán)己基]-N,N-二甲基脲化合物作為活性成分與藥用輔料組成的混懸劑;所述混懸劑由下列重量配比的成分組成:

所述助懸劑選自黃原膠或微晶纖維素,防腐劑選自苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸乙酯,稀釋劑選自水、山梨醇,緩沖劑為檸檬酸鹽,共溶劑選自環(huán)糊精、乙醇、丙二醇或聚乙二醇,調味劑為甜味劑,選自糖或糖精;著色劑為脂溶性著色劑或水溶性著色劑,選自胡蘿卜素、可可色素或焦糖色素。

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