本發(fā)明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種藥物合成中間體及其制備方法。

背景技術：

2-烷基噻唑-4-羧酸酯及羧酸是合成抗hcv藥物以及抗腫瘤藥物重要合成子。該化合物的合成主要有以下兩條路線：

ⅰ、tetrahedron:asymmetry12(2001)1279–1286報道的路線：

由于二氧化錳氧化步驟易產(chǎn)生多種未充分脫氫的環(huán)烯烴類化合物，導致終產(chǎn)物2-烷基噻唑-4-羧酸酯只能通過柱層析提純，成本較高且收率低；同時反應需要用10倍以上當量的二氧化錳，在反應后處理過程產(chǎn)生大量廢渣，對環(huán)境帶來很大污染；起始原料3-巰基-2-氨基丙酸酯鹽酸鹽成本較高。綜上，可知該工藝路線成本較高，污染很大，后處理工藝難以實現(xiàn)工藝化生產(chǎn)。

ⅱ、tetrahedron62(2006)11592–11598報道的路線：

該法采用五硫化二磷硫代異丁酰胺得到硫代異丁酰胺，與3-溴代丙酮酸乙酯回流得到2-烷基噻唑-4-羧酸乙酯。該法需要使用純度較高3-溴代丙酮酸乙酯才能得到純度較高產(chǎn)物，而丙酮酸乙酯溴化后需要精餾提純，工藝復雜，耗能及污染也很大。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術缺陷，提供一種藥物合成中間體。

本發(fā)明的另一目的在于提供上述中間體的制備方法。

本發(fā)明的再一目的在于提供上述中間體的應用。

本發(fā)明的具體技術方案如下：

一種藥物合成中間體，其結構式如下：

其中，r1為氫或c1-c4烷烴，r2為c1-c4烷烴。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述r1為ch(ch3)2，

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述r2為ch2ch3。

一種上述中間體的制備方法，技術路線如下：

具體包括如下步驟：

(1)將α-氫低級烷酸酯與溴素反應，得α-烷酸酯；

(2)將步驟(1)的反應產(chǎn)物直接在四氫呋喃中與烷基硫代酰胺在0～5℃下反應，反應完直接過濾即可得到所述中間體。

上述中間體在合成2-烷基噻唑-4-羧酸酯或羧酸中的應用。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將該中間體在四氫呋喃中回流2～6h，濃縮干即可得到所述2-烷基噻唑-4-羧酸酯，具體的例子如下：式ⅰ化合物在r1＝ch(ch3)2，r2＝ch2ch3時為3-(2-甲基-1-硫代丙胺基)-丙酮酸乙酯(ⅰa)，ⅰa在四氫呋喃中回流反應得到2-異丙基噻唑-4-羧酸乙酯(ⅱa)，

反應式如下：

化合物ⅰa采用丙酮酸乙酯(a)與溴素反應，得3-溴代丙酮酸乙酯(b)，產(chǎn)物b無需提純，濃縮掉二氯甲烷后直接與異丙基硫代酰胺(c)在干燥四氫呋喃中0～5℃反應，反應過程中化合物ⅰa即自然析出，0～5℃反應2h后過濾就得到化合物ⅰa，hplc純度大于98.5％?；衔铫在四氫呋喃中回流反應2h全部轉化為2-異丙基噻唑-4-羧酸乙酯(ⅱa)，濃縮掉溶劑后即得到純度大于98.5％2-異丙基噻唑-4-羧酸乙酯(ⅱa)。

本發(fā)明合成方法每一步反應條件都容易控制，均步收率在90％以上，ⅰ、ⅱ純度均在98.5％以上。另外，由于在反應過程中自然析出得到純度較高中間體ⅰ，即使用純度不高的3-溴代丙酮酸乙酯最終也很容易得到純度較高的ⅰa、ⅱa。因此，溴代步驟無需提純。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明的中間體用于合成2-烷基噻唑-4-羧酸酯或羧酸，每一步反應條件都容易控制，產(chǎn)物收率和純度都很高，簡化了操作程序，基本不需要純化，進而降低了終產(chǎn)物的成本。

附圖說明

圖1為本發(fā)明的化合物ⅰa的質(zhì)譜圖。ms+h：218

圖2為本發(fā)明的化合物ⅰa的hplc譜圖。

具體實施方式

以下通過具體實施方式結合附圖對本發(fā)明的技術方案進行進一步的說明和描述。

實施例1.3-(2-甲基-1-硫代丙胺基)-丙酮酸乙酯(ⅰa)的制備

1、3-溴代丙酮酸乙酯(b)的制備

往500ml四口瓶中加入二氯甲烷160g(120ml)和20g丙酮酸乙酯(a)，4.6g乙酸，20～25℃攪拌。一次性向反應瓶中加入液溴26.8g；加料過程放熱不明顯。升溫到回流。反應液回流劇烈，大量酸性氣體放出，全部排放到氫氧化鈉水溶液中吸收?；亓鲾嚢?h，取樣，gc檢測反應結束。反應完全后，濃縮掉溶劑，得35.1g油狀物3-溴代丙酮酸乙酯(b)，gc純度87.3％，折重摩爾收率為91.2％。

2、3-(2-甲基-1-硫代丙胺基)-丙酮酸乙酯(ⅰa)的制備

往250ml三口瓶中加入無水thf52g(60ml)和16.8g3-溴代丙酮酸乙酯(b)(87.3％gcap，折重為14.7g)，20～25℃攪拌至溶液澄清。反應液降溫到0～5℃，控制在0～5℃，緩慢滴加7.8g硫代異丁酰胺(c)，滴加過程放熱比較明顯，注意滴加速度。滴完后，維持0～5℃繼續(xù)攪拌2h，瓶內(nèi)大量白色固體。tlc顯示原料已經(jīng)轉化完全，過濾，固體用少量冷無水thf洗滌，得濕品23.3g白色固體3-(2-甲基-1-硫代丙胺基)-丙酮酸乙酯(ⅰa)，不需烘干直接用于下一步，hplc純度99.0％，其質(zhì)譜圖和hplc譜圖分別如圖1和圖2所示。

實施例2.2-異丙基噻唑-4-羧酸乙酯(ⅱa)的制備

往250ml三口瓶中加入無水thf52g(60ml)，一次性加入上述實施例1得到的ⅰa，氮氣置換后升溫到回流，攪拌2h，固體全部溶澄清，tlc顯示反應徹底，濃縮掉溶劑，得到13.5g黃色油狀物2-異丙基噻唑-4-羧酸乙酯(ⅱa)，hplc純度98.7％，收率89.5％(自14.7g3-溴代丙酮酸乙酯(b)計算)。

實施例3.3-(2-甲基-1-硫代丙胺基)-丙酮酸乙酯(ⅰa)的制備

1、3-溴代丙酮酸乙酯(b)的制備

往5000ml四口瓶中加入二氯甲烷3200g(2400ml)和400g丙酮酸乙酯(a)，92g乙酸，20～25℃攪拌。一次性向反應瓶中加入液溴538g；加料過程放熱不明顯。升溫到回流。反應液回流劇烈，大量酸性氣體放出，全部排放到氫氧化鈉水溶液中吸收?；亓鲾嚢?h，取樣，gc檢測反應結束。反應完全后，濃縮掉溶劑，得730g油狀物3-溴代丙酮酸乙酯(b)，gc純度84.6％，折重摩爾收率為92.0％。

2、3-(2-甲基-1-硫代丙胺基)-丙酮酸乙酯(ⅰa)的制備

往3000ml三口瓶中加入無水thf1040g(1200ml)和348g3-溴代丙酮酸乙酯(b)(84.6％gcap，折重為294g)，20～25℃攪拌至溶液澄清。反應液降溫到0～5℃，控制在0～5℃，緩慢滴加155g硫代異丁酰胺(c)，滴加過程放熱比較明顯，注意滴加速度。滴完后，維持0～5℃繼續(xù)攪拌2h，瓶內(nèi)大量白色固體。tlc顯示原料已經(jīng)轉化完全，過濾，固體用少量冷無水thf洗滌，得到濕品471g白色固體3-(2-甲基-1-硫代丙胺基)-丙酮酸乙酯(ⅰa)，不需烘干直接用于下一步，hplc純度99.7％，其質(zhì)譜圖和hplc譜圖分別如圖1和圖2所示。

實施例4.2-異丙基噻唑-4-羧酸乙酯(ⅱa)的制備

往3000ml三口瓶中加入無水thf1040g(1200ml)，一次性加入上述實施例1得到的ⅰa，氮氣置換后升溫到回流，攪拌2h，固體全部溶澄清，tlc顯示反應徹底，濃縮掉溶劑，得到267g黃色油狀物2-異丙基噻唑-4-羧酸乙酯(ⅱa)，hplc純度99.1％，收率89.0％(自294g3-溴代丙酮酸乙酯(b)計算)。

以上所述，僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，故不能依此限定本發(fā)明實施的范圍，即依本發(fā)明專利范圍及說明書內(nèi)容所作的等效變化與修飾，皆應仍屬本發(fā)明涵蓋的范圍內(nèi)。