本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一系列含硫雜環(huán)羧酸的衍生物及其可藥用鹽和藥學(xué)上可接受的前藥的制備方法、包含所述衍生物的藥物組合物、以及所述衍生物和藥物組合物在制備抗痛風(fēng)藥物和治療相關(guān)疾病中的用途。

背景技術(shù)：

痛風(fēng)是由于體內(nèi)嘌呤代謝紊亂，血中尿酸過(guò)多，致使尿酸鹽在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)締組織中析出，從而引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎病及結(jié)石癥等，醫(yī)學(xué)上統(tǒng)稱為痛風(fēng)。本病以關(guān)節(jié)液和痛風(fēng)石中可找到有雙折光性的單水尿酸鈉結(jié)晶為其特點(diǎn)。其臨床特征為：高尿酸血癥及尿酸鹽結(jié)晶，沉積所致的特征性急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石、間質(zhì)性腎炎，嚴(yán)重者見(jiàn)關(guān)節(jié)畸形及功能障礙，常伴尿酸性尿路結(jié)石，多見(jiàn)于體形肥胖的中老年男性和絕經(jīng)期后婦女。

痛風(fēng)用藥按其作用特點(diǎn)一股可分為3類：

一是抗痛風(fēng)發(fā)作藥。這類藥有吲哚美辛(消炎痛)和秋水仙堿片。

吲哚美辛具有輕度的排尿酸作用，能消除痛風(fēng)發(fā)作時(shí)引起的疼痛。常用于痛風(fēng)發(fā)作所引起的骨關(guān)節(jié)癥?；颊咴诜帽酒窌r(shí)要整片吞服，伴有胃潰瘍、癲癇、精神病的患者禁止服用此藥，此類藥品不宜長(zhǎng)期服用。

秋水仙堿片的毒副作用較大，目前只限于急性痛風(fēng)發(fā)作期，部分患者在服用本品時(shí)還會(huì)出現(xiàn)嘔吐、腹瀉等反應(yīng)，秋水仙堿抗痛風(fēng)的最佳劑量還有待進(jìn)一步研究。

二是尿酸排泄劑。丙磺舒就屬于這類藥，它主要是抑制腎小管對(duì)尿酸鹽的重吸收，增加尿酸鹽的排泄，降低血中尿酸鹽的濃度，防止尿酸鹽結(jié)晶的生成，養(yǎng)活關(guān)節(jié)的操作，亦可促進(jìn)已形成的尿酸鹽溶解。本品無(wú)抗炎鎮(zhèn)痛作用，一股用于慢性痛風(fēng)的治療，或痛風(fēng)恢復(fù)。

三是尿酸合成阻斷劑。別嘌醇屬于這類藥，它主要通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶，阻止體內(nèi)次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少尿酸的生成，可用于原發(fā)性、繼發(fā)性和慢性痛風(fēng)病的治療，本品不能控制痛風(fēng)發(fā)作時(shí)的急性炎癥，且必須在痛風(fēng)的急性期消失后兩周左右方可使用。

尿酸是黃嘌呤氧化的結(jié)果。尿酸代謝病癥包括但不限于紅細(xì)胞增多癥、髓樣化生、痛風(fēng)、反復(fù)痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合征、凱-賽二氏綜合征、腎病、腎結(jié)石、腎功能衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿石癥、鉛中毒、結(jié)節(jié)病等尿酸代謝異常相關(guān)疾病。

來(lái)司諾雷(Lesinurad)是一種口服有效的URAT1抑制劑。在I期和II期臨床研究結(jié)果表明，來(lái)司諾雷(Lesinurad)與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)用，可有效調(diào)節(jié)尿酸水平，且具有較高安全性，其分子結(jié)構(gòu)如下：

Lesinurad存在藥效活性較弱，劑量大，帶來(lái)腎毒性高等問(wèn)題，臨床上需要開(kāi)發(fā)藥效更高的URAT1抑制劑。我們?cè)谘芯窟^(guò)驚奇的發(fā)現(xiàn)一類含硫雜環(huán)及其衍生物具有良好的URAT1抑制作用，體外篩選及藥理研究均優(yōu)于來(lái)司諾雷，因此本發(fā)明開(kāi)發(fā)出一種治療效果更好的抗痛風(fēng)藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供了式I所代表的含硫雜環(huán)羧酸類衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物及藥學(xué)上可接受的前藥，其平面結(jié)構(gòu)如下：

其中：

X是CH或者N；

R₁選自氫原子或C_1-3烷基；

R₂，R₃獨(dú)立地選自H，氰基、鹵素、C_1-6烷基或環(huán)烷基、CF₃、甲氧基、乙氧基、羧基、酰胺、磺酰胺；

A是-N＝、-CH＝、-CH₂-或-CH₂-CH₂-；

M是H、C_1-3烷基、碳酸酯、恩那卡比酯或藥學(xué)上可以接受的陽(yáng)離子。

其中，當(dāng)A是-N＝或-CH＝時(shí)，無(wú)R₁取代基。

其中，當(dāng)A是-CH₂-或-CH₂-CH₂-時(shí)，有4個(gè)手性異構(gòu)體，并且可以通過(guò)采用手性色譜法分離消旋體得到旋光純化合物，再進(jìn)行成鹽或合成其藥學(xué)上可接受的前藥。

優(yōu)選的，本發(fā)明化合物為：

8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 1)；

8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 2)；

8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 3)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 4)；

1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 5)；

8-(4-氰基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 6)；

8-(4-氰基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 7)；

8-(4-氰基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 8)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-氰基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 9)；

1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-氰基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 10)；

7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 11)；

7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 12)；

7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 13)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 14)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 15)；

7-(4-氰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 16)；

7-(4-氰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 17)；

7-(4-氰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 18)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 19)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 20)；

7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 21)；

7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 22)；

7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 23)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 24)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 25)；

7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 26)；

7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 27)；

7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 28)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 29)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 30)；

7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 31)；

7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸鈉(I 32)；

7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(I 33)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 34)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 35)；

7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 36)；

7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸鈉(I 37)；

7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(I 38)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 39)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 40)；

8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 41)；

8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 42)；

8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 43)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 44)；

1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 45)；

8-(4-溴萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 46)；

8-(4-溴萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 47)；

8-(4-溴萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 48)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-溴萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 49)；

1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-溴萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 50)；

7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 51)；

7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 52)；

7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 53)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 54)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 55)；

7-(4-溴萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 56)；

7-(4-溴萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 57)；

7-(4-溴萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 58)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 59)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 60)；

7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 61)；

7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 62)；

7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 63)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 64)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 65)；

7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 66)；

7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 67)；

7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 68)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 69)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 70)；

7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 71)；

7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸鈉(I 72)；

7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(I 73)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 74)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 75)；

7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 76)；

7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸鈉(I 77)；

7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(I 78)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 79)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 80)；

8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 81)；

8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 82)；

8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 83)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 84)；

1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 85)；

8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 86)；

8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 87)；

8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 88)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 89)；

1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 90)；

7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 91)；

7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 92)；

7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 93)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 94)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 95)；

7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 96)；

7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 97)；

7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 98)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 99)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 100)；

7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 101)；

7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 102)；

7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 103)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 104)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 105)；

7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 106)；

7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 107)；

7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 108)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 109)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 110)；

7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 111)；

7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸鈉(I 112)；

7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(I 113)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 114)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 115)；

7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 116)；

7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸鈉(I 117)；

7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(I 118)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 119)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 120)；

8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 121)；

8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 122)；

8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 123)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 124)；

1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 125)；

8-(4-羧基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 126)；

8-(4-羧基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 127)；

8-(4-羧基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 128)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-羧基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 129)；

1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-羧基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 130)；

7-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 131)；

7-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 132)；

7-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 133)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 134)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 135)；

7-(4-羧基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 136)；

7-(4-羧基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 137)；

7-(4-羧基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 138)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-羧基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 139)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-羧基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 140)；

7-(4-羧基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 141)；

7-(4-羧基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 142)；

7-(4-羧基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 143)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-羧基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 144)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-羧基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 145)；

7-(4-羧基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 146)；

7-(4-羧基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 147)；

7-(4-羧基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 148)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-羧基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 149)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-羧基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 150)；

7-(4-羧基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 151)；

7-(4-羧基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸鈉(I 152)；

7-(4-羧基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(I 153)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-羧基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 154)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-羧基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 155)；

7-(4-羧基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 156)；

7-(4-羧基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸鈉(I 157)；

7-(4-羧基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(I 158)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-羧基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 159)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-羧基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 160)；

8-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 161)；

8-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 162)；

8-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 163)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 164)；

1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 165)；

8-(4-氨基甲?；?1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 166)；

8-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 167)；

8-(4-氨基甲?；?1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 168)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 169)；

1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-氨基甲?；?1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 170)；

7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 171)；

7-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 172)；

7-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 173)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 174)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 175)；

7-(4-氨基甲?；?1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 176)；

7-(4-氨基甲?；?1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 177)；

7-(4-氨基甲?；?1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 178)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 179)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 180)；

7-(4-氨基甲?；?1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 181)；

7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 182)；

7-(4-氨基甲?；?1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 183)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氨基甲?；?1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 184)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氨基甲?；?1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 185)；

7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 186)；

7-(4-氨基甲?；?1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 187)；

7-(4-氨基甲?；?1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 188)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氨基甲?；?1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 189)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氨基甲?；?1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 190)；

7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 191)；

7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸鈉(I 192)；

7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(I 193)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 194)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 195)；

7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 196)；

7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸鈉(I 197)；

7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(I 198)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 199)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 200)；

8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 201)；

8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 202)；

8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 203)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 204)；

1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 205)；

8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 206)；

8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 207)；

8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 208)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 209)；

1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 210)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 211)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 212)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 213)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 214)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 215)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 216)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 217)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 218)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 219)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 220)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 221)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 222)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 223)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 224)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 225)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 226)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 227)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 228)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 229)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 230)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 231)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸鈉(I 232)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(I 233)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(I 234)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(I 235)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 236)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸鈉(I 237)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(I 238)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(I 239)；

1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(I 240)；

本發(fā)明上述化合物，其對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)式如下：

優(yōu)選的，本發(fā)明所述化合物選自：

8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I1)；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I4)；

7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I11)；

7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I21)；

7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I22)；

7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I26)；

8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I201)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I211)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I221)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I226)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I231)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I236)；

7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸鈉(I237)；

本發(fā)明所述的系列化合物，部分含有一個(gè)手性碳，并且由于其空間位阻問(wèn)題，存在一個(gè)手性軸，使得該化合物包含2～4個(gè)旋光異構(gòu)體。

本發(fā)明所述的化合物的旋光異構(gòu)體，可以通過(guò)手性柱分離的方法，得到單一旋光純的化合物。

本發(fā)明還涉及了將上述式I的化合物的成鹽研究，包括但不限于Na、K、Li、Mg、Ca、Zn鹽，優(yōu)選Na、K、Li鹽。

本發(fā)明還涉及了該化合物的藥學(xué)上可接受的前藥，包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-?；苌铩-酰氧基衍生物、氨基酸偶聯(lián)物等。

本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供式I所代表的含硫雜環(huán)羧酸類衍生物或其可藥用鹽和前藥的制備方法。

請(qǐng)?zhí)峁┍景l(fā)明通式I的合成過(guò)程：

(1)使式II所示化合物與環(huán)氧乙烷在強(qiáng)堿的作用下生成式III所示化合物：

(2)使式III所示化合物與式IV所示化合物在堿作用下生成式V所示化合物：

(3)使式V所示化合物與氯化亞砜反應(yīng)生成式VI所示化合物：

(4)使式VI所示化合物在堿性條件下反應(yīng)生成式VII所示化合物：

(5)使式II所示化合物在強(qiáng)堿性條件下與DMF生成式VIII所示化合物：

(6)使式VIII所示化合物與式IV所示化合物在堿作用下生成式IX所示化合物：

(7)使式IX所示化合物與氯化亞砜反應(yīng)生成X所示化合物：

(8)使式X所示化合物與鋅粉在酸性條件下反應(yīng)生成式XI所示化合物：

(9)使式VIII所示化合物與2-巰基乙酸乙酯在堿性條件下加熱反應(yīng)生成式XII所示化合物：

(10)使式XIII所示化合物與鋅粉在酸性條件下反應(yīng)生成式XIV所示化合物：

(11)使式XIV所示化合物與鋅粉在酸性條件下反應(yīng)生成式XV所示化合物：

(12)使式XV所示化合物與勞森試劑反應(yīng)生成式XVI所示化合物：

(13)式VII、式XI、式XII和式XVI所示化合物可以統(tǒng)一表示為式XVII所示化合物，該化合物與式XVIII所示化合物反應(yīng)生成式XIX所示化合物，其中M₁代表H或者乙基：

(14)使式XIX所示化合物在堿性條件下水解再酸化生成式XX所示化合物：

(15)使式XX所示化合物與相應(yīng)的堿溶液反應(yīng)生成式XXI所示化合物，其中M₂代表可藥用的陽(yáng)離子：

(16)使式XX所示化合物與草酰氯反應(yīng)酰化，然后與相應(yīng)的醇或氨反應(yīng)生成式XXII所示化合物，M₂代表C_1-3烷基、氨基、碳酸酯、恩那卡比酯

具體的，本發(fā)明含硫雜環(huán)羧酸類衍生物或其可藥用鹽和前藥的制備方法參見(jiàn)實(shí)施例。

本發(fā)明的第三個(gè)目的在于提供提供一種藥物組合物，含有至少一種式I所代表的含硫雜環(huán)羧酸類衍生物、及其可藥用鹽、水合物或可藥用前藥。

根據(jù)需要，本發(fā)明的藥物組合物還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

本發(fā)明的藥物組合物，式I所代表的含硫雜環(huán)羧酸類衍生物或其可藥用鹽所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余為藥物可接受的載體。

本發(fā)明的藥物組合物可以制備成任何可藥用的劑型，這些劑型包括：片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、滴劑、貼劑。本發(fā)明的制劑，優(yōu)選的是口服劑型，如：膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑等。

本發(fā)明給藥途徑可以是口服、非腸道或局部給藥，優(yōu)選口服和注射形式給藥。適于藥用的口服給藥制劑可以是片劑、膠囊、顆粒劑或其它適于藥用的液體形式的制劑如溶液、乳液、懸浮劑等。優(yōu)選的口服制劑是片劑，并且所述片劑可以制成包衣、腸溶、緩釋或定量釋放的形式。

本發(fā)明的藥物組合物，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤(rùn)劑，必要時(shí)可對(duì)片劑進(jìn)行包衣。

適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤(rùn)滑劑包括，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤(rùn)劑包括十二烷基硫酸鈉。

可通過(guò)混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可使活性物質(zhì)分布在整個(gè)使用大量填充劑的那些組合物中。

口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。

對(duì)于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無(wú)菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過(guò)將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過(guò)濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。

本發(fā)明的藥物組合物，在制備成藥劑時(shí)可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自：甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。

本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可以單獨(dú)或以藥物組合物的形式給藥。本發(fā)明藥物組合物可根據(jù)給藥途徑配成各種適宜劑型。使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體，包含賦形劑和助劑，它們有利于將活性化合物加工成可以在藥學(xué)上使用的制劑。適當(dāng)?shù)闹苿┬问饺Q于所選擇的給藥途徑，可以按照本領(lǐng)域熟知的常識(shí)進(jìn)行制備。

本發(fā)明所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥可以作為單元療法使用，也可與另一種或多種療法聯(lián)合施用。用于預(yù)防或治療人類或其他哺乳動(dòng)物中尿酸水平異常發(fā)揮作用的任何疾病或病癥的方法，該疾病或病癥包括但不限于：高尿酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、炎癥性關(guān)節(jié)炎、腎病、腎石病、關(guān)節(jié)炎癥、尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)中沉積、尿石癥、尿酸鹽結(jié)晶在腎實(shí)質(zhì)中沉積、痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)石性痛風(fēng)或其組合。

本發(fā)明涉及的化合物和其他治療劑的具體選擇將取決于主治醫(yī)師的診斷及其個(gè)體的病狀的判斷以及適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/p>

本發(fā)明的藥物組合物中，還可以加入其他抗痛風(fēng)的藥物。

其他抗痛風(fēng)的藥物為URAT1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑、尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OAT)抑制劑、OAT-4抑制劑或組合。優(yōu)選的抗痛風(fēng)的藥物為別嘌醇、非布索坦、托匹司他或其組合。

本發(fā)明的第四個(gè)目的在于提供含硫雜環(huán)羧酸類衍生物、及其可藥用鹽或前藥在制備抗痛風(fēng)、調(diào)節(jié)血液尿酸水平相關(guān)疾的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的第五個(gè)目的在于提供以含硫雜環(huán)羧酸類衍生物、及其可藥用鹽或前藥作為活性成分的藥物組合物在制備抗痛風(fēng)、調(diào)節(jié)血液尿酸水平相關(guān)疾的藥物中的應(yīng)用。

其相關(guān)疾病包括：高尿酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、炎癥性關(guān)節(jié)炎、腎病、腎石病、關(guān)節(jié)炎癥、尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)中沉積、尿石癥、尿酸鹽結(jié)晶在腎實(shí)質(zhì)中沉積、痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)石性痛風(fēng)或其組合。

具體實(shí)施例

下面通過(guò)具體的實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說(shuō)明，其中例舉的實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的說(shuō)明，而不以任何方式限制其保護(hù)范圍。

實(shí)施例1、8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I1)

步驟1：3-(2-羥乙基)-5-溴-4-氯吡啶

將3-溴-4-氯吡啶(25g，130mmol)溶于200mL干燥的四氫呋喃中，置換氮?dú)獗Ｗo(hù)，將體系降溫至-70℃，加入二異丙基氨基鋰(2M，71.5mL)，反應(yīng)1小時(shí)，向體系中滴加環(huán)氧乙烷(5.72g，130mmol)，反應(yīng)30分鐘，將體系升溫至0℃，繼續(xù)反應(yīng)6.5小時(shí)，將體系倒入冰水中，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯萃取(300ml*3次)，合并有機(jī)相，減壓濃縮，剩余物經(jīng)硅膠柱分離純化(洗脫劑，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，v∶v)，得4.6g黃色油狀液體，收率為15％。

步驟2：2-[[3-(2-羥乙基)-5-溴吡啶-4基]巰基]丙酸乙酯

將3-(2-羥乙基)-5-溴-4-氯吡啶(4.5g，19mmol)和2-巰基丙酸乙酯(3.83g，28.6mmol)加入50mL DMF中，加入碳酸鉀(6.05g，57.1mmol)，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)體系倒入200mL冰水中，加入乙酸乙酯萃取(100ml*3次)，有機(jī)相濃縮，剩余物經(jīng)硅膠柱分離純化(洗脫劑，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，v∶v)，得4.5g黃色固體，收率70.7％

步驟3：2-[[3-(2-氯乙基)-5-溴吡啶-4基]巰基]丙酸乙酯

將2-[[3-(2-羥乙基)-5-溴吡啶-4基]巰基]丙酸乙酯(4.5g，13.4mmol)加入到40mL二氯亞砜中，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將體系減壓濃縮，剩余物經(jīng)硅膠柱分離純化(洗脫劑，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，v∶v)，得4.0g黃色固體，收率84.3％。

步驟4：8-溴-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸

將2-[[3-(2-氯乙基)-5-溴吡啶-4基]巰基]丙酸乙酯(3.0g，8.51mmol)溶于30mLDMF中，加入氫化鈉(0.68g，17.0mmol)，置換氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫反應(yīng)4小時(shí)。將體系倒入20mL冰水中，攪拌30分鐘，用1M的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至3，用乙酸乙酯萃取(30mL*3次)，合并有機(jī)相，減壓濃縮，剩余物經(jīng)硅膠柱分離純化(洗脫劑，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，v∶v)，得1.2g黃色固體，收率為49％。

步驟5：8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I1)

將8-溴-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(1.10g，3.82mmol)、4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯(1.07g，3.82mmol)、碳酸鈉(1.21g，11.46mmol)和[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(139mg，191mmol)混合加入到水(2.0mL)和乙腈(5.0mL)的混合體系中，置換氮?dú)獗Ｗo(hù)，將體系置于微波管中130℃加熱反應(yīng)4小時(shí)。將體系倒入20mL水中，用2M的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2，用乙酸乙酯萃取(30mL*3次)合并有機(jī)相，用30mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，剩余物用制備液相分離，得白色固體1.19g，收率65.5％，LC-MS：m/z361.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.88(s，1H)，8.60(d，J＝3.2Hz，1H)，8.38(d，J＝3.2Hz，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2Hz，1H)，7.68(t，J＝6.8Hz，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，3.01-3.14(m，2H)，2.27-2.36(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，1.46(d，J＝12Hz，3H).

制備液相條件：

Column：Phenomenex luna(2)C18250*5010u；

Condition：0.1％TFA-CAN；

Begin B：20；End B：45；

Gradient Time(min)：25；

100％B Hold Time(min)：5；

FlowRate(ml/min)：80

實(shí)施例2 8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I2)

將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(100mg，0.277mmol)溶于5mL甲醇中，加入氫氧化鈉溶液(1M，0.277mL)，室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓濃縮至干，得白色固體106mg，收率100％，LC-MS：m/z 361.1[M+H]⁺。

實(shí)施例3 8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I3)

將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(200mg，0.554mmol)溶于10mL干燥的二氯甲烷中，加入草酰氯(80mg，0.702mmol)和1滴DMF催化，室溫?cái)嚢?h，TLC檢測(cè)無(wú)原料剩余，減壓濃縮至干。加入無(wú)水乙醇5mL，室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓濃縮至干，得白色固體215mg，收率100％，LC-MS：m/z 389.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.66(d，J＝5.2Hz，1H)，8.39(d，J＝7.2Hz，1H)，8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.8Hz，1H)，7.60-7.65(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，3.73-3.90(m，2H)3.11-3.17(m，2H)，2.25-2.37(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，1.45(d，J＝12Hz，3H)，1.06(t，J＝6.8Hz，3H).

實(shí)施例4(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 4)

將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(100mg，0.277mmol)溶于5mL干燥的二氯甲烷中，加入草酰氯(45mg，0.351mmol)和1滴DMF催化，室溫?cái)嚢?h，TLC檢測(cè)無(wú)原料剩余，減壓濃縮至干，將剩余物溶于5mL干燥的二氯甲烷，加入4-(羥甲基)-5-甲基-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(46mg，0.351mmol)和三乙胺(71mg，0.702mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至40℃，反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)體系減壓濃縮，剩余物經(jīng)硅膠柱分離純化(洗脫劑，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，v∶v)，得85mg白色固體，收率為67％，LC-MS：m/z 473.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.65(d，J＝7.2Hz，1H)，8.40(d，J＝8.0Hz，1H)，8.29(d，J＝7.2Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.4Hz，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.51-7.55(m，1H)，4.55(s，2H)，3.13-3.19(m，2H)，2.65(s，3H)，2.26-2.35(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，1.46(d，J＝12Hz，3H).

實(shí)施例5 1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I5)

將異丁酰氯(59mg，0.554mmol)溶于5mL干燥的二氯甲烷中，加入催化量的氯化鋅，置換氬氣保護(hù)，降溫至-5℃，加入乙醛(26.8mg，0.609mmol)，升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，向體系中加入8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(100mg，0.277mmol)，加入三乙胺(84mg，0.831mmol)，加熱至40℃，反應(yīng)3h。將體系減壓濃縮至干，剩余物經(jīng)硅膠柱分離純化(洗脫劑，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，v∶v)，得80mg白色固體，收率為61％，LC-MS：m/z 475.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.61(d，J＝3.2Hz，1H)，8.37(d，J＝3.2Hz，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2Hz，1H)，7.68(t，J＝6.8Hz，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，6.45-6.50(m，1H)，3.02-3.14(m，2H)，2.76-2.80(m，1H)，2.27-2.36(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，1.60(d，J＝9.6Hz，3H)，1.47(d，J＝12Hz，3H)，1.02(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例6 8-(4-氰基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I6)

以巰基乙酸乙酯為原料替代2-巰基丙酸乙酯，合成方法同實(shí)施例1所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 347.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.78(s，1H)，8.78(d，J＝8.0Hz，1H)，8.48(d，J＝7.2Hz，1H)，8.40(d，J＝7.6Hz，1H)，8.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(t，J＝7.2Hz，1H)，7.78(t，J＝6.8Hz，1H)，7.72-7.78(m，1H)，7.44-7.47(m，1H)，3.40-3.45(m，1H)，3.11-3.24(m，2H)，2.37-2.46(m，1H)，1.99-2.11(m，1H)。

實(shí)施例78-(4-氰基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 7)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-氰基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 347.1[M+H]⁺。

實(shí)施例8 8-(4-氰基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I8)

按照實(shí)施例3所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-氰基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 375.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.77(d，J＝8.4Hz，1H)，8.49(d，J＝7.6Hz，1H)，8.42(d，J＝7.6Hz，1H)，8.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(t，J＝7.2Hz，1H)，7.76(t，J＝6.0Hz，1H)，7.75-7.78(m，1H)，7.43-7.48(m，1H)，3.40-3.45(m，1H)，3.76-3.80(m，2H)3.11-3.24(m，2H)，2.37-2.46(m，1H)，1.99-2.11(m，1H)，1.09(t，J＝6.4Hz，3H).

實(shí)施例9(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-氰基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 9)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-氰基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率70％，LC-MS：m/z 459.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.75(d，J＝7.6Hz，1H)，8.46(d，J＝7.2Hz，1H)，8.41(d，J＝7.2Hz，1H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(t，J＝7.2Hz，1H)，7.77(t，J＝6.4Hz，1H)，7.70-7.78(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，4.60(s，2H)，3.41-3.46(m，1H)，3.10-3.23(m，2H)，2.59(s，3H)，2.37-2.45(m，1H)，1.90-2.01(m，1H).

實(shí)施例10 1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-氰基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I10)；

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-氰基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率62％，LC-MS：m/z 461.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.60(d，J＝3.2Hz，1H)，8.37(d，J＝3.2Hz，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2Hz，1H)，7.68(t，J＝6.8Hz，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，6.45-6.50(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，3.01-3.14(m，2H)，2.76-2.80(m，1H)，2.27-2.36(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，1.60(d，J＝9.6Hz，3H)，1.05(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例11 7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I11)

步驟1：5-溴-4-氯煙醛

將3-溴-4-氯吡啶(10.0g，52.0mmol)加入200ml干燥的四氫呋喃中，將該溶液在-65℃、氮?dú)獾谋Ｗo(hù)條件下，加入到二異丙基氨基鋰(2M，23.4ml)的四氫呋喃(200ml)溶液中，保持-65℃反應(yīng)2小時(shí)，向體系中加入DMF(3.8g，52.0mmol)，自然升至室溫。向體系中加入50ml飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(100ml*3次)，有機(jī)相減壓濃縮，剩余物經(jīng)硅膠柱分離純化(洗脫劑，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1，v∶v)，得6g黃色固體，收率為58％。

步驟2：7-溴-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯

將5-溴-4-氯煙醛(6g，27.2mmol)溶于60ml乙腈中，加入2-巰基丙酸乙酯(4.0g，30mmol)，加入三乙胺(5.5g，54.4mmol)，置換氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至40℃，反應(yīng)12小時(shí)。將體系減壓濃縮，剩余物經(jīng)硅膠柱分離純化(洗脫劑，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，v∶v)，得3.5g黃色固體，收率為40％。

步驟3：7-溴-3-氯-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯

將7-溴-3-羥基-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(2.2g，6.9mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入二氯亞砜(8.2g，69mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。將體系減壓濃縮，得2.2g油狀液體，收率為100％。

步驟4：7-溴-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯

將7-溴-3-氯-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(2.2g，6.5mmol)溶于20ml冰醋酸中，加入鋅粉(4.28g，65.4mmol)，置換氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)體系倒入200ml飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(100ml*2次)，有機(jī)相減壓濃縮，剩余物經(jīng)硅膠柱分離純化(洗脫劑，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，v∶v)，得1.4g黃色油狀液體，收率為66％。

步驟5：7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯

將7-溴-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(302mg，1.0mmol)、4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯(305mg，1.1mmol)、碳酸鈉(210mg，2.0mmol)和[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(36.3mg，0.05mmol)混合加入到水(3.0mL)、四氫呋喃(3.0mL)和乙腈(3.0mL)的混合體系中，置換氮?dú)獗Ｗo(hù)，將體系置于微波管中120℃加熱反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液倒入200mL水中，用乙酸乙酯萃取(200mL*3次)，有機(jī)相減壓濃縮，剩余物經(jīng)硅膠柱分離純化(洗脫劑，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，v∶v)，得206mg黃色油狀液體，收率為54.6％。

步驟6：7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸

將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯溶于甲醇(8mL)和四氫呋喃(8mL)的混合溶液中，加入氫氧化鈉溶液(8mL，1.5mol/L)，室溫?cái)嚢?2h，減壓濃縮除去甲醇和四氫呋喃，剩余的水溶液用1N的鹽酸調(diào)節(jié)pH值為6～7，加入乙酸乙酯萃取(100mL*2次)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌(10mL)，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)制備液相純化得到290mg純品，收率為29％，LC-MS：m/z 347.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.67(s，1H)，8.64(s，1H)，8.54(s，1H)，8.31(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.73(m，3H)，3.98(d，J＝16.4Hz，1H)，3.50(dd，J＝16.0，5.2Hz，1H)，1.68(d，J＝10.8Hz，3H)。

制備液相條件：

Instrument：Gilson 281semi-preparative HPLC system

Mobile phase：A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN

Column：Luna C18 100*30 5u

Flow rate：25mL/min

Monitor wavelength：220&254nm

實(shí)施例12 7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 12)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 347.1[M+H]⁺。

實(shí)施例13 7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 13)

將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(200mg，0.577mmol)溶于10mL干燥的二氯甲烷中，加入草酰氯(95mg，0.750mmol)和1滴DMF催化，室溫?cái)嚢?h，TLC檢測(cè)無(wú)原料剩余，減壓濃縮至干。加入無(wú)水甲醇5mL，室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓濃縮至干，得白色固體207mg，收率100％，LC-MS：m/z 361.1[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.45(s，1H)，8.36(br.s，1H)，8.35(s，1H)，7.98(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.67-7.74(m，3H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，4.05(d，J＝16.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.34(d，J＝16.0Hz，1H)，1.75(s，3H)。

實(shí)施例14 (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 14)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率72％，LC-MS：m/z 459.1[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.50(s，1H)，8.38(s，1H)，8.35(s，1H)，7.95(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65-7.75(m，3H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.10(d，J＝16.0Hz，1H)，3.34(d，J＝16.4Hz，1H)，2.62(s，3H)，1.75(s，3H)。

實(shí)施例15 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 15)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率69％，LC-MS：m/z 461.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.64(s，1H)，8.54(s，1H)，8.31(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.73(m，3H)，6.45-6.50(m，1H)，3.98(d，J＝16.4Hz，1H)，3.50(dd，J＝16.0，5.2Hz，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.68(d，J＝10.8Hz，3H)，1.59(d，J＝9.6Hz，3H)，1.03(d，J＝9.6Hz，6H)。

實(shí)施例16 7-(4-氰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 16)

以巰基乙酸乙酯為原料替代2-巰基丙酸乙酯，合成方法同實(shí)施例11所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 333.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.75(s，1H)，8.87(s，1H)，8.74(s，1H)，8.53(t，J＝6.0Hz，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(t，J＝8.4Hz，1H)，7.69-7.75(m，3H)，3.90-3.95(m，1H)，3.76-3.78(m，1H)，3.43-3.45(m，1H)。

實(shí)施例17 7-(4-氰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 17)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 333.0[M+H]⁺。

實(shí)施例18 7-(4-氰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 18)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 347.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.76(s，1H)，8.65(s，1H)，8.41(t，J＝6.8Hz，1H)，8.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.66(m，3H)，4.07-4.10(m，1H)，3.92(s，3H)，3.89-3.90(m，1H)，3.35-3.37(m，1H)。

實(shí)施例19 (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 19)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率65％，LC-MS：m/z 445.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.86(s，1H)，8.71(s，1H)，8.53(t，J＝7.2Hz，1H)，8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.95(t，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.79(m，3H)，4.70(s，2H)，3.97-4.01(m，1H)，3.78-3.81(m，1H)，3.31-3.33(m，1H)，2.69(s，3H)。

實(shí)施例20 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 20)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率66％，LC-MS：m/z 447.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.67(s，1H)，8.52(s，1H)，8.31(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.73(m，3H)，6.45-6.50(m，1H)，4.10-4.14(m，1H)，3.98(d，J＝16.4Hz，1H)，3.50(dd，J＝16.0，5.2Hz，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.59(d，J＝9.6Hz，3H)，1.01(d，J＝9.6Hz，6H)。

實(shí)施例21 7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 21)

步驟1：與實(shí)施例11步驟1相同

步驟2：7-溴噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯

按照實(shí)施例11步驟2所述的方法，只是將2-巰基丙酸乙酯改為2-巰基乙酸乙酯，收率90％。

步驟3：7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯

按照實(shí)施例11步驟5所述的方法，只是將7-溴-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯改為7-溴噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯，收率60.5％。

步驟4：7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸

按照實(shí)施例11步驟6所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯改為7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯，收率43.5％，LC-MS：m/z 331.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.89(s，1H)，8.67(s，1H)，8.54(s，1H)，8.40(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)。

實(shí)施例22 7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 22)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 331.0[M+H]⁺。

實(shí)施例23 7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 23)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 345.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.65(s，1H)，8.52(s，1H)，8.40(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，3.80(s，3H)。

實(shí)施例24 (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 24)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率69％，LC-MS：m/z 443.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.69(s，1H)，8.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，4.95(s，2H)，2.60(s，3H)。

實(shí)施例25 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 25)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率66％，LC-MS：m/z 445.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.67(s，1H)，8.54(s，1H)，8.40(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，6.46-6.51(m，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.61(d，J＝9.6Hz，3H)，1.05(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例26 7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 26)

步驟1：5-溴-4-氯-3-氨基吡啶

將5-溴-4-氯-3-硝基吡啶(5.0g，0.021mol)，溶于50mL四氫呋喃中，加入150mL飽和氯化銨溶液和鋅粉(13g，0.21mol)，加熱40℃攪拌1小時(shí)，冷至室溫，分液，水相用100mL乙酸乙酯洗滌，合并有機(jī)相，分別用水(100mL*2次)和飽和食鹽水洗滌(50mL*2次)，有機(jī)相濃縮，得4.1g油狀粗品，收率92％。

步驟2：2-[(5-溴-4-氯吡啶-3-基)-氨基]-2-乙醛酸乙酯

將5-溴-4-氯-3-氨基吡啶(4.1g，0.020mol)溶于100mL四氫呋喃中，加入三乙胺(2.4g，0.024mol)，將體系置于0℃冰浴中，滴加草酰氯單乙酯(3.0g，0.022mol)的四氫呋喃溶液，室溫下反應(yīng)1小時(shí)，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(50mL*2次)，分液，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得到固體5.5g粗品，收率90.0％。

步驟3：7-溴噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸乙酯

將2-[(5-溴-4-氯吡啶-3-基)-氨基]-2-乙醛酸乙酯(5.5g，0.018mol)溶于100mL甲苯中，加入勞森試劑(4.9g，0.012mol)，加熱回流2小時(shí)，冷至室溫，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱分離(PE∶EA＝2∶1)，可得黃色固體2.0g，收率35％。

步驟4：7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸乙酯

按照實(shí)施例11步驟5所述的方法，只是將7-溴-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯改為7-溴噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸乙酯，收率57.5％。

步驟5：7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸

按照實(shí)施例11步驟6所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯改為7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸乙酯，收率43.5％，LC-MS：m/z 332.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.97(s，1H)，8.69(s，1H)，8.56(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.75(m，3H)。

實(shí)施例27 7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 27)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 332.0[M+H]⁺。

實(shí)施例28 7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 28)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 346.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.64(s，1H)，8.51(s，1H)，8.30(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.73(m，3H)，3.83(s，3H)。

實(shí)施例29 (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 29)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸，收率68％，LC-MS：m/z 444.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.67(s，1H)，8.54(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，4.96(s，2H)，2.61(s，3H)。

實(shí)施例30 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 30)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率60％，LC-MS：m/z 446.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.69(s，1H)，8.56(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，6.44-6.50(m，1H)，2.75-2.81(m，1H)，1.60(d，J＝9.6Hz，3H)，1.06(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例31 7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 31)

以3-溴-2-氟苯甲醛為原料替代5-溴-4-氯煙醛，合成方法同實(shí)施例21所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 330.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.02(s，1H)，8.72(d，J＝8.0Hz，1H)，8.68(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.45-749(m，1H)。

實(shí)施例32 7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸鈉(I 32)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 330.0[M+H]⁺。

實(shí)施例33 7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(I 33)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 344.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.70(d，J＝8.0Hz，1H)，8.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.44-749(m，1H)，3.81(s，3H)。

實(shí)施例34 (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(I 34)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率64％，LC-MS：m/z 442.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.69(s，1H)，8.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，7.44-749(m，1H)，4.96(s，2H)，2.60(s，3H)。

實(shí)施例35 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(I35)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率61％，LC-MS：m/z 444.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.68(s，1H)，8.55(s，1H)，8.41(s，1H)，8.34(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，7.40-749(m，1H)，6.46-6.51(m，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.62(d，J＝9.6Hz，3H)，1.02(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例36 7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 36)

以3-溴-2-氟硝基苯為原料替代5-溴-4-氯-3-硝基吡啶，合成方法同實(shí)施例26所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 331.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.10(s，1H)，8.69(s，1H)，8.56(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.75(m，3H)，7.40-745(m，1H)。

實(shí)施例37 7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸鈉(I 37)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸鈉，收率100％，LC-MS：m/z 331.1[M+H]⁺。

實(shí)施例38 7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(I 38)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 345.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.68(s，1H)，8.55(s，1H)，8.30(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.73(m，3H)，7.40-745(m，1H)，3.83(s，3H)。

實(shí)施例39 (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(I 39)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率69％，LC-MS：m/z 443.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.66(s，1H)，8.52(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，7.40-745(m，1H)，4.93(s，2H)，2.60(s，3H)。

實(shí)施例40 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(I 40)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率63％，LC-MS：m/z 445.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.70(s，1H)，8.56(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.40-745(m，1H)，6.45-6.50(m，1H)，2.74-2.81(m，1H)，1.63(d，J＝9.6Hz，3H)，1.01(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例41 8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 41)

以4-溴-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例1所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 414.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.01(s，1H)，8.59(d，J＝3.2Hz，1H)，8.39(d，J＝3.2Hz，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2Hz，1H)，7.68(t，J＝6.8Hz，1H)，7.61-7.70(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，3.00-3.14(m，2H)，2.28-2.36(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，1.47(d，J＝12Hz，3H).

實(shí)施例42 8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 42)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 414.0[M+H]⁺。

實(shí)施例43 8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 43)

按照實(shí)施例3所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 442.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.67(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(d，J＝7.2Hz，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.8Hz，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，3.74-3.90(m，2H)3.11-3.17(m，2H)，2.25-2.37(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，1.45(d，J＝12Hz，3H)，1.07(t，J＝6.8Hz，3H).

實(shí)施例44(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 44)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率70％，LC-MS：m/z 526.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.67(d，J＝7.2Hz，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.4Hz，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.50-7.55(m，1H)，4.55(s，2H)，3.13-3.19(m，2H)，2.65(s，3H)，2.26-2.35(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，1.47(d，J＝12Hz，3H).

實(shí)施例45 1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 45)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率67％，LC-MS：m/z 528.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.60(d，J＝3.2Hz，1H)，8.47(d，J＝3.2Hz，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2Hz，1H)，7.68(t，J＝6.8Hz，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，6.45-6.50(m，1H)，3.02-3.14(m，2H)，2.76-2.80(m，1H)，2.27-2.36(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，1.60(d，J＝9.6Hz，3H)，1.47(d，J＝12Hz，3H)，1.03(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例46 8-(4-溴萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 46)

以4-溴-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例6所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 400.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.89(s，1H)，8.78(d，J＝8.0Hz，1H)，8.49(d，J＝7.8Hz，1H)，8.41(d，J＝7.6Hz，1H)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(t，J＝7.2Hz，1H)，7.78(t，J＝6.8Hz，1H)，7.73-7.78(m，1H)，7.45-7.48(m，1H)，3.40-3.45(m，1H)，3.12-3.26(m，2H)，2.37-2.46(m，1H)，1.99-2.11(m，1H)。

實(shí)施例47 8-(4-溴萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 47)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-溴萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 400.0[M+H]⁺。

實(shí)施例48 8-(4-溴萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 48)

按照實(shí)施例3所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-溴萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 428.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.68(d，J＝5.2Hz，1H)，8.41(d，J＝7.2Hz，1H)，8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.8Hz，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，3.74-3.91(m，2H)3.10-3.17(m，2H)，2.24-2.37(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，1.45(d，J＝12Hz，3H)，1.08(t，J＝6.8Hz，3H).

實(shí)施例49(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-溴萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 49)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-溴萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率70％，LC-MS：m/z 512.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.66(d，J＝7.2Hz，1H)，8.41(d，J＝8.0Hz，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.4Hz，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.50-7.57(m，1H)，4.55(s，2H)，3.14-3.19(m，2H)，2.65(s，3H)，2.26-2.35(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，1.48(d，J＝12Hz，3H).

實(shí)施例50 1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-溴萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 50)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-溴萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率69％，LC-MS：m/z 514.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.60(d，J＝3.2Hz，1H)，8.37(d，J＝3.2Hz，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2Hz，1H)，7.68(t，J＝6.8Hz，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，6.45-6.50(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，3.01-3.14(m，2H)，2.76-2.80(m，1H)，2.27-2.36(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，1.60(d，J＝9.6Hz，3H)，1.05(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例51 7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 51)

以4-溴-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例11所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 400.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.78(s，1H)，8.65(s，1H)，8.56(s，1H)，8.31(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67-7.73(m，3H)，3.98(d，J＝16.4Hz，1H)，3.51(dd，J＝16.0，5.2Hz，1H)，1.65(d，J＝10.8Hz，3H)。

實(shí)施例52 7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 52)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 400.0[M+H]⁺。

實(shí)施例53 7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 53)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 414.0[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.47(s，1H)，8.38(br.s，1H)，8.36(s，1H)，7.98(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.69-7.74(m，3H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，4.05(d，J＝16.0Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.34(d，J＝16.0Hz，1H)，1.76(s，3H)。

實(shí)施例54(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 54)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率72％，LC-MS：m/z 512.0[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.52(s，1H)，8.37(s，1H)，8.34(s，1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.11(d，J＝16.0Hz，1H)，3.33(d，J＝16.4Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.74(s，3H)。

實(shí)施例55 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 55)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率69％，LC-MS：m/z 514.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.65(s，1H)，8.54(s，1H)，8.31(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.73(m，3H)，6.45-6.50(m，1H)，3.98(d，J＝16.4Hz，1H)，3.50(dd，J＝16.0，5.2Hz，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.68(d，J＝10.8Hz，3H)，1.59(d，J＝9.6Hz，3H)，1.03(d，J＝9.6Hz，6H)。

實(shí)施例56 7-(4-溴萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 56)

以4-溴-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例16所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 386.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.74(s，1H)，8.85(s，1H)，8.73(s，1H)，8.56(t，J＝6.0Hz，1H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(t，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.75(m，3H)，3.91-3.97(m，1H)，3.75-3.78(m，1H)，3.43-3.46(m，1H)。

實(shí)施例57 7-(4-溴萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 57)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 386.0[M+H]⁺。

實(shí)施例58 7-(4-溴萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 58)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 400.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.77(s，1H)，8.67(s，1H)，8.41(t，J＝6.8Hz，1H)，8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.87(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.66(m，3H)，4.05-4.10(m，1H)，3.92(s，3H)，3.89-3.91(m，1H)，3.34-3.37(m，1H)。

實(shí)施例59(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 59)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率67％，LC-MS：m/z 498.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.86(s，1H)，8.70(s，1H)，8.51(t，J＝7.2Hz，1H)，8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.94(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.79(m，3H)，4.70(s，2H)，3.97-4.02(m，1H)，3.77-3.81(m，1H)，3.31-3.36(m，1H)，2.69(s，3H)。

實(shí)施例60 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 60)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率69％，LC-MS：m/z 500.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.67(s，1H)，8.52(s，1H)，8.31(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.73(m，3H)，6.45-6.50(m，1H)，4.10-4.14(m，1H)，3.98(d，J＝16.4Hz，1H)，3.50(dd，J＝16.0，5.2Hz，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.59(d，J＝9.6Hz，3H)，1.01(d，J＝9.6Hz，6H)。

實(shí)施例61 7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 61)

以4-溴-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例21所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 384.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.91(s，1H)，8.69(s，1H)，8.56(s，1H)，8.40(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.75(m，3H)。

實(shí)施例62 7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 62)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 384.0[M+H]⁺。

實(shí)施例63 7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 63)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 398.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.66(s，1H)，8.53(s，1H)，8.40(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，3.81(s，3H)。

實(shí)施例64(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 64)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率68％，LC-MS：m/z 496.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.72(s，1H)，8.55(s，1H)，8.43(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.74(m，3H)，4.97(s，2H)，2.61(s，3H)。

實(shí)施例65 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 65)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率67％，LC-MS：m/z 498.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.67(s，1H)，8.54(s，1H)，8.40(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，6.46-6.51(m，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.61(d，J＝9.6Hz，3H)，1.05(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例66 7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 66)

以4-溴-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例26所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 385.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.92(s，1H)，8.68(s，1H)，8.56(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.73(m，3H)。

實(shí)施例67 7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 67)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 385.0[M+H]⁺。

實(shí)施例68 7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 68)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 399.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.65(s，1H)，8.50(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.73(m，3H)，3.82(s，3H)。

實(shí)施例69(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 69)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸，收率69％，LC-MS：m/z 497.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.77(s，1H)，8.56(s，1H)，8.36(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，4.98(s，2H)，2.65(s，3H)。

實(shí)施例70 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 70)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率62％，LC-MS：m/z 499.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.69(s，1H)，8.56(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，6.44-6.50(m，1H)，2.75-2.81(m，1H)，1.60(d，J＝9.6Hz，3H)，1.06(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例71 7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 71)

以4-溴-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例31所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 383.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.02(s，1H)，8.72(d，J＝8.0Hz，1H)，8.68(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.45-749(m，1H)。

實(shí)施例72 7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸鈉(I 72)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 383.0[M+H]⁺。

實(shí)施例73 7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(I 73)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 397.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.70(d，J＝8.0Hz，1H)，8.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.44-749(m，1H)，3.81(s，3H)。

實(shí)施例74(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(I 74)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率65％，LC-MS：m/z 495.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.69(s，1H)，8.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，7.44-749(m，1H)，4.96(s，2H)，2.60(s，3H)。

實(shí)施例75 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(I 75)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率61％，LC-MS：m/z 497.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.68(s，1H)，8.55(s，1H)，8.41(s，1H)，8.34(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，7.40-749(m，1H)，6.46-6.51(m，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.62(d，J＝9.6Hz，3H)，1.02(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例76 7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 76)

以4-溴-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例36所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 384.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.10(s，1H)，8.69(s，1H)，8.56(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.75(m，3H)，7.40-745(m，1H)。

實(shí)施例77 7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸鈉(I 77)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 384.0[M+H]⁺。

實(shí)施例78 7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(I 78)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 398.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.68(s，1H)，8.55(s，1H)，8.30(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.73(m，3H)，7.40-745(m，1H)，3.83(s，3H)。

實(shí)施例79(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(I 79)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率64％，LC-MS：m/z 496.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.66(s，1H)，8.52(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，7.40-745(m，1H)，4.93(s，2H)，2.60(s，3H)。

實(shí)施例80 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(I 80)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率61％，LC-MS：m/z 498.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.70(s，1H)，8.56(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.40-745(m，1H)，6.45-6.50(m，1H)，2.74-2.81(m，1H)，1.63(d，J＝9.6Hz，3H)，1.01(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例81 8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 81)

以4-環(huán)丙基-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例1所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 376.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.05(s，1H)，8.69(d，J＝3.2Hz，1H)，8.48(d，J＝3.2Hz，1H)，8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2Hz，1H)，7.68(t，J＝6.8Hz，1H)，7.61-7.70(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，3.00-3.14(m，2H)，2.52-2.56(m，1H)，2.28-2.36(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，1.47(d，J＝12Hz，3H)，1.17-1.19(m，2H)，0.88-0.89(m，2H).

實(shí)施例82 8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 82)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 376.1[M+H]⁺。

實(shí)施例83 8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 83)

按照實(shí)施例3所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 404.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.64(d，J＝5.2Hz，1H)，8.41(d，J＝7.2Hz，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.8Hz，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.55-7.57(m，1H)，3.74-3.90(m，2H)3.11-3.17(m，2H)，2.52-2.55(m，1H)，2.25-2.37(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，1.45(d，J＝12Hz，3H)，1.17-1.18(m，2H)，1.07(t，J＝6.8Hz，3H)，0.87-0.89(m，2H).

實(shí)施例84(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 84)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率70％，LC-MS：m/z 488.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.65(d，J＝7.2Hz，1H)，8.41(d，J＝8.0Hz，1H)，8.32(d，J＝7.2Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.4Hz，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.51-7.55(m，1H)，4.55(s，2H)，3.13-3.19(m，2H)，2.65(s，3H)，2.53-2.55(m，1H)，2.26-2.35(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，1.47(d，J＝12Hz，3H)，1.16-1.18(m，2H)，0.88-0.89(m，2H).

實(shí)施例85 1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 85)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率63％，LC-MS：m/z 490.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.69(d，J＝3.2Hz，1H)，8.48(d，J＝3.2Hz，1H)，8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2Hz，1H)，7.68(t，J＝6.8Hz，1H)，7.61-7.70(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，6.45-6.50(m，1H)，3.00-3.14(m，2H)，2.74-2.81(m，1H)，2.52-2.56(m，1H)，2.28-2.36(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，1.63(d，J＝9.6Hz，3H)，1.47(d，J＝12Hz，3H)，1.17-1.19(m，2H)，1.01(d，J＝9.6Hz，6H)，0.88-0.89(m，2H).

實(shí)施例86 8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I86)

以4-環(huán)丙基-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例6所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 362.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.86(s，1H)，8.78(d，J＝8.0Hz，1H)，8.49(d，J＝7.8Hz，1H)，8.43(d，J＝7.6Hz，1H)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(t，J＝7.2Hz，1H)，7.78(t，J＝6.8Hz，1H)，7.74-7.78(m，1H)，7.45-7.48(m，1H)，3.40-3.45(m，1H)，3.12-3.26(m，2H)，2.53-2.54(m，1H)，2.37-2.46(m，1H)，1.99-2.11(m，1H)，1.17-1.18(m，2H)，0.87-0.89(m，2H).

實(shí)施例87 8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 87)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 362.1[M+H]⁺。

實(shí)施例88 8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 88)

按照實(shí)施例3所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 390.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.66(d，J＝5.2Hz，1H)，8.41(d，J＝7.2Hz，1H)，8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.8Hz，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，3.74-3.91(m，2H)3.10-3.17(m，2H)，2.52-2.54(m，1H)，2.24-2.37(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，1.45(d，J＝12Hz，3H)，1.17-1.19(m，2H)，1.08(t，J＝6.8Hz，3H)，0.87-0.88(m，2H).

實(shí)施例89(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 89)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率70％，LC-MS：m/z 474.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.68(d，J＝7.2Hz，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.4Hz，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.50-7.57(m，1H)，4.55(s，2H)，3.14-3.19(m，2H)，2.65(s，3H)，2.52-2.55(m，1H)，2.26-2.35(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，1.48(d，J＝12Hz，3H)，1.16-1.18(m，2H)，0.88-0.89(m，2H).

實(shí)施例90 1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率65％，LC-MS：m/z 476.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.78(d，J＝8.0Hz，1H)，8.49(d，J＝7.8Hz，1H)，8.43(d，J＝7.6Hz，1H)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(t，J＝7.2Hz，1H)，7.78(t，J＝6.8Hz，1H)，7.74-7.78(m，1H)，7.45-7.48(m，1H)，6.45-6.50(m，1H)，3.40-3.45(m，1H)，3.12-3.26(m，2H)，2.74-2.81(m，1H)，2.53-2.54(m，1H)，2.37-2.46(m，1H)，1.99-2.11(m，1H)，1.63(d，J＝9.6Hz，3H)，1.17-1.18(m，2H)，1.01(d，J＝9.6Hz，6H)，0.87-0.89(m，2H)。

實(shí)施例91 7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 91)

以4-環(huán)丙基-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例11所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 362.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.79(s，1H)，8.66(s，1H)，8.54(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67-7.73(m，3H)，3.98(d，J＝16.4Hz，1H)，3.51(dd，J＝16.0，5.2Hz，1H)，2.53-2.55(m，1H)，1.65(d，J＝10.8Hz，3H)，1.17-1.18(m，2H)，0.86-0.89(m，2H).

實(shí)施例92 7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 92)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 362.1[M+H]⁺。

實(shí)施例93 7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 93)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 376.1[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.57(s，1H)，8.45(br.s，1H)，8.36(s，1H)，7.98(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.69-7.74(m，3H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，4.05(d，J＝16.0Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.34(d，J＝16.0Hz，1H)，2.52-2.54(m，1H)，1.76(s，3H)，1.16-1.17(m，2H)，0.86-0.88(m，2H)。

實(shí)施例94(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 94)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率72％，LC-MS：m/z 474.1[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.54(s，1H)，8.38(s，1H)，8.34(s，1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.11(d，J＝16.0Hz，1H)，3.33(d，J＝16.4Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.52-2.53(m，1H)，1.74(s，3H)，1.17-1.19(m，2H)，0.87-0.88(m，2H)。

實(shí)施例95 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 95)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率67％，LC-MS：m/z 476.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.66(s，1H)，8.54(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67-7.73(m，3H)，6.45-6.50(m，1H)，3.98(d，J＝16.4Hz，1H)，3.51(dd，J＝16.0，5.2Hz，1H)，2.74-2.81(m，1H)，2.53-2.55(m，1H)，1.65(d，J＝10.8Hz，3H)，1.60(d，J＝9.6Hz，3H)，1.17-1.18(m，2H)，1.01(d，J＝9.6Hz，6H)，0.86-0.89(m，2H)。

實(shí)施例96 7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 96)

以4-環(huán)丙基-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例16所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 348.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.54(s，1H)，8.87(s，1H)，8.75(s，1H)，8.56(t，J＝6.0Hz，1H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(t，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.75(m，3H)，3.91-3.97(m，1H)，3.75-3.78(m，1H)，3.43-3.46(m，1H)，2.53-2.54(m，1H)，1.18-1.19(m，2H)，0.87-0.89(m，2H)。

實(shí)施例97 7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 97)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 348.1[M+H]⁺。

實(shí)施例98 7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 98)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 362.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.74(s，1H)，8.63(s，1H)，8.40(t，J＝6.8Hz，1H)，8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.86(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.66(m，3H)，4.05-4.10(m，1H)，3.92(s，3H)，3.89-3.91(m，1H)，3.34-3.37(m，1H)，2.52-2.54(m，1H)，1.17-1.19(m，2H)，0.88-0.89(m，2H)。

實(shí)施例99(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 99)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率67％，LC-MS：m/z 460.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.87(s，1H)，8.72(s，1H)，8.52(t，J＝7.2Hz，1H)，8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.94(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.79(m，3H)，4.70(s，2H)，3.97-4.02(m，1H)，3.77-3.81(m，1H)，3.31-3.36(m，1H)，2.69(s，3H)，2.52-2.53(m，1H)，1.18-1.19(m，2H)，0.87-0.89(m，2H)。

實(shí)施例1001-(異丁酰氧基)乙基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 100)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率68％，LC-MS：m/z 462.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.87(s，1H)，8.75(s，1H)，8.56(t，J＝6.0Hz，1H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(t，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.75(m，3H)，6.45-6.50(m，1H)，3.91-3.97(m，1H)，3.75-3.78(m，1H)，3.43-3.46(m，1H)，2.74-2.81(m，1H)，2.53-2.54(m，1H)，1.63(d，J＝9.6Hz，3H)，1.18-1.19(m，2H)，1.01(d，J＝9.6Hz，6H)，0.87-0.89(m，2H)。

實(shí)施例101 7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 101)

以4-環(huán)丙基-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例21所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 346.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.88(s，1H)，8.68(s，1H)，8.54(s，1H)，8.40(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，2.53-2.55(m，1H)，1.17-1.18(m，2H)，0.86-0.89(m，2H)。

實(shí)施例102 7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 102)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 346.1[M+H]⁺。

實(shí)施例103 7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 103)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 360.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.68(s，1H)，8.52(s，1H)，8.40(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，3.80(s，3H)，2.52-2.53(m，1H)，1.16-1.18(m，2H)，0.88-0.89(m，2H)。

實(shí)施例104(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 104)

照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率71％，LC-MS：m/z 458.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.69(s，1H)，8.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，4.95(s，2H)，2.60(s，3H)，2.52-2.54(m，1H)，1.17-1.18(m，2H)，0.87-0.89(m，2H)。

實(shí)施例105 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 105)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率64％，LC-MS：m/z 460.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.68(s，1H)，8.54(s，1H)，8.40(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，6.45-6.50(m，1H)，2.74-2.81(m，1H)，2.53-2.55(m，1H)，1.63(d，J＝9.6Hz，3H)，1.17-1.18(m，2H)，1.01(d，J＝9.6Hz，6H)，0.86-0.89(m，2H)。

實(shí)施例106 7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 106)

以4-環(huán)丙基-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例26所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 347.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.84(s，1H)，8.63(s，1H)，8.56(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.75(m，3H)，2.52-2.54(m，1H)，1.18-1.19(m，2H)，0.88-0.89(m，2H)。

實(shí)施例107 7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 107)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 347.1[M+H]⁺。

實(shí)施例108 7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 108)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 361.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.64(s，1H)，8.51(s，1H)，8.30(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.73(m，3H)，3.80(s，3H)，2.53-2.54(m，1H)，1.17-1.19(m，2H)，0.87-0.88(m，2H)。

實(shí)施例109(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 109)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 104)，收率70％，LC-MS：m/z 359.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.65(s，1H)，8.54(s，1H)，8.34(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，4.96(s，2H)，2.61(s，3H)，2.53-2.54(m，1H)，1.17-1.19(m，2H)，0.87-0.88(m，2H)。

實(shí)施例110 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 110)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸，收率61％，LC-MS：m/z 461.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.69(s，1H)，8.56(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.75(m，3H)，6.45-6.50(m，1H)，2.74-2.81(m，1H)，2.53-2.55(m，1H)，1.63(d，J＝9.6Hz，3H)，1.17-1.18(m，2H)，1.02(d，J＝9.6Hz，6H)，0.87-0.89(m，2H)。

實(shí)施例111 7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 111)

以4-環(huán)丙基-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例31所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 345.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.02(s，1H)，8.72(d，J＝8.0Hz，1H)，8.68(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.45-749(m，1H)，2.53-2.55(m，1H)，1.17-1.18(m，2H)，0.87-0.89(m，2H)。

實(shí)施例112 7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸鈉(I 112)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 345.1[M+H]⁺。

實(shí)施例113 7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(I 113)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 359.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.70(d，J＝8.0Hz，1H)，8.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.44-749(m，1H)，3.81(s，3H)，2.53-2.55(m，1H)，1.17-1.18(m，2H)，0.87-0.89(m，2H)。

實(shí)施例114(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(I 114)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率66％，LC-MS：m/z 457.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.69(s，1H)，8.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，7.44-749(m，1H)，4.96(s，2H)，2.60(s，3H)，2.53-2.55(m，1H)，1.17-1.18(m，2H)，0.87-0.89(m，2H)。

實(shí)施例115 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(I 115)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率60％，LC-MS：m/z 459.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.72(d，J＝8.0Hz，1H)，8.68(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.45-749(m，1H)，6.45-6.50(m，1H)，2.74-2.81(m，1H)，2.53-2.55(m，1H)，1.63(d，J＝9.6Hz，3H)，1.17-1.18(m，2H)，1.02(d，J＝9.6Hz，6H)，0.87-0.89(m，2H)。

實(shí)施例116 7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 116)

以4-環(huán)丙基-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例36所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 346.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.10(s，1H)，8.69(s，1H)，8.56(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.75(m，3H)，7.40-745(m，1H)，2.53-2.55(m，1H)，1.17-1.18(m，2H)，0.87-0.89(m，2H)。

實(shí)施例117 7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸鈉(I 117)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 346.1[M+H]⁺。

實(shí)施例118 7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(I 118)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-C]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 360.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.70(d，J＝8.0Hz，1H)，8.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.44-749(m，1H)，3.81(s，3H)，2.53-2.55(m，1H)，1.17-1.18(m，2H)，0.87-0.89(m，2H)。

實(shí)施例119 (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(I 119)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率66％，LC-MS：m/z 458.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.69(s，1H)，8.55(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，7.44-749(m，1H)，4.96(s，2H)，2.60(s，3H)，2.53-2.55(m，1H)，1.17-1.18(m，2H)，0.87-0.89(m，2H)。

實(shí)施例120 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(I 120)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-環(huán)丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率60％，LC-MS：m/z 460.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.72(d，J＝8.0Hz，1H)，8.68(d，J＝8.0Hz，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.45-749(m，1H)，6.45-6.50(m，1H)，2.74-2.81(m，1H)，2.53-2.55(m，1H)，1.63(d，J＝9.6Hz，3H)，1.17-1.18(m，2H)，1.02(d，J＝9.6Hz，6H)，0.87-0.89(m，2H)。

實(shí)施例121 8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 121)

以4-羧基-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例1所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 380.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.01(s，1H)，10.89(s，1H)，8.59(d，J＝3.2Hz，1H)，8.39(d，J＝3.2Hz，1H)，8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2Hz，1H)，7.68(t，J＝6.8Hz，1H)，7.61-7.70(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，3.00-3.14(m，2H)，2.28-2.36(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，1.48(d，J＝12Hz，3H).

實(shí)施例122 8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 122)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 380.1[M+H]⁺。

實(shí)施例123 8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 123)

按照實(shí)施例3所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 408.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.12(s，1H)，8.67(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(d，J＝7.2Hz，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.8Hz，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，3.74-3.90(m，2H)3.11-3.17(m，2H)，2.25-2.37(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，1.45(d，J＝12Hz，3H)，1.07(t，J＝6.8Hz，3H).

實(shí)施例124 (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 124)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率70％，LC-MS：m/z 492.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.10(s，1H)，8.77(d，J＝7.2Hz，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.4Hz，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.50-7.55(m，1H)，4.55(s，2H)，3.13-3.19(m，2H)，2.65(s，3H)，2.26-2.35(m，1H)，1.97-2.05(m，1H)，1.47(d，J＝12Hz，3H).

實(shí)施例125 1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 125)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率62％，LC-MS：m/z 494.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.01(s，1H)，8.59(d，J＝3.2Hz，1H)，8.39(d，J＝3.2Hz，1H)，8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2Hz，1H)，7.68(t，J＝6.8Hz，1H)，7.61-7.70(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，6.45-6.50(m，1H)，3.02-3.14(m，2H)，2.76-2.80(m，1H)，2.27-2.36(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，1.60(d，J＝9.6Hz，3H)，1.47(d，J＝12Hz，3H)，1.03(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例126 8-(4-羧基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I126)

以4-羧基-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例6所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 366.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.09(s，1H)，10.88(s，1H)，8.75(d，J＝8.0Hz，1H)，8.49(d，J＝7.8Hz，1H)，8.41(d，J＝7.6Hz，1H)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(t，J＝7.2Hz，1H)，7.78(t，J＝6.8Hz，1H)，7.73-7.78(m，1H)，7.45-7.48(m，1H)，3.40-3.45(m，1H)，3.12-3.26(m，2H)，2.37-2.46(m，1H)，1.99-2.11(m，1H)。

實(shí)施例127 8-(4-羧基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I127)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-羧基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 366.1[M+H]⁺。

實(shí)施例128 8-(4-羧基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 128)

按照實(shí)施例3所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-羧基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 394.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.03(s，1H)，8.68(d，J＝5.2Hz，1H)，8.41(d，J＝7.2Hz，1H)，8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.8Hz，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，3.74-3.91(m，2H)3.10-3.17(m，2H)，2.24-2.37(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，1.45(d，J＝12Hz，3H)，1.08(t，J＝6.8Hz，3H).

實(shí)施例129 (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-羧基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 129)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-羧基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率70％，LC-MS：m/z 478.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.01(s，1H)，8.66(d，J＝7.2Hz，1H)，8.41(d，J＝8.0Hz，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.4Hz，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.50-7.57(m，1H)，4.55(s，2H)，3.14-3.19(m，2H)，2.65(s，3H)，2.26-2.35(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，1.48(d，J＝12Hz，3H).

實(shí)施例130 1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-羧基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 130)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-羧基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率67％，LC-MS：m/z 480.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.09(s，1H)，8.60(d，J＝3.2Hz，1H)，8.37(d，J＝3.2Hz，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2Hz，1H)，7.68(t，J＝6.8Hz，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，6.45-6.50(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，3.01-3.14(m，2H)，2.76-2.80(m，1H)，2.27-2.36(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，1.60(d，J＝9.6Hz，3H)，1.05(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例131 7-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I131)

以4-羧基-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例11所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 366.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.07(s，1H)，10.78(s，1H)，8.65(s，1H)，8.56(s，1H)，8.31(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67-7.73(m，3H)，3.98(d，J＝16.4Hz，1H)，3.51(dd，J＝16.0，5.2Hz，1H)，1.65(d，J＝10.8Hz，3H)。

實(shí)施例132 7-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 132)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 366.0[M+H]⁺。

實(shí)施例133 7-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 133)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 380.1[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.05(s，1H)，8.45(s，1H)，8.38(br.s，1H)，8.36(s，1H)，7.98(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.69-7.74(m，3H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，4.05(d，J＝16.0Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.34(d，J＝16.0Hz，1H)，1.77(s，3H)。

實(shí)施例134 (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 134)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率72％，LC-MS：m/z 478.1[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.01(s，1H)，8.52(s，1H)，8.37(s，1H)，8.34(s，1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.11(d，J＝16.0Hz，1H)，3.33(d，J＝16.4Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.74(s，3H)。

實(shí)施例135 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 135)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率66％，LC-MS：m/z 480.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.09(s，1H)，8.64(s，1H)，8.54(s，1H)，8.31(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.73(m，3H)，6.45-6.50(m，1H)，3.98(d，J＝16.4Hz，1H)，3.50(dd，J＝16.0，5.2Hz，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.68(d，J＝10.8Hz，3H)，1.59(d，J＝9.6Hz，3H)，1.03(d，J＝9.6Hz，6H)。

實(shí)施例136 7-(4-羧基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 136)

以4-羧基-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例16所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 352.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.02(s，1H)，10.74(s，1H)，8.85(s，1H)，8.73(s，1H)，8.56(t，J＝6.0Hz，1H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(t，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.75(m，3H)，3.91-3.97(m，1H)，3.75-3.78(m，1H)，3.43-3.46(m，1H)。

實(shí)施例137 7-(4-羧基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 137)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 352.1[M+H]⁺。

實(shí)施例138 7-(4-羧基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I138)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 366.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.07(s，1H)，8.77(s，1H)，8.67(s，1H)，8.41(t，J＝6.8Hz，1H)，8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.87(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.66(m，3H)，4.05-4.10(m，1H)，3.92(s，3H)，3.89-3.91(m，1H)，3.34-3.37(m，1H)。

實(shí)施例139 (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-羧基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 139)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率67％，LC-MS：m/z 464.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.10(s，1H)，8.86(s，1H)，8.70(s，1H)，8.51(t，J＝7.2Hz，1H)，8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.94(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.79(m，3H)，4.70(s，2H)，3.97-4.02(m，1H)，3.77-3.81(m，1H)，3.31-3.36(m，1H)，2.69(s，3H)。

實(shí)施例140 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-羧基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 140)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率63％，LC-MS：m/z 466.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.15(s，1H)，8.67(s，1H)，8.52(s，1H)，8.31(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.73(m，3H)，6.45-6.50(m，1H)，4.10-4.14(m，1H)，3.98(d，J＝16.4Hz，1H)，3.50(dd，J＝16.0，5.2Hz，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.59(d，J＝9.6Hz，3H)，1.01(d，J＝9.6Hz，6H)。

實(shí)施例141 7-(4-羧基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 141)

以4-羧基-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例21所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 350.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.97(s，1H)，10.79(s，1H)，8.67(s，1H)，8.54(s，1H)，8.40(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)。

實(shí)施例142 7-(4-羧基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 142)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 350.0[M+H]⁺。

實(shí)施例143 7-(4-羧基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 143)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 364.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.68(s，1H)，8.65(s，1H)，8.52(s，1H)，8.40(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，3.81(s，3H)。

實(shí)施例144 (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-羧基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 144)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率59％，LC-MS：m/z 462.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.68(s，1H)，8.69(s，1H)，8.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，4.95(s，2H)，2.60(s，3H)。

實(shí)施例145 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-羧基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 145)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率63％，LC-MS：m/z 464.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.38(s，1H)，8.67(s，1H)，8.54(s，1H)，8.40(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，6.46-6.51(m，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.61(d，J＝9.6Hz，3H)，1.05(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例146 7-(4-羧基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 146)

以4-羧基-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例26所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 351.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.93(s，1H)，10.97(s，1H)，8.69(s，1H)，8.56(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.75(m，3H)。

實(shí)施例147 7-(4-羧基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 147)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 351.0[M+H]⁺。

實(shí)施例148 7-(4-羧基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 148)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 365.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.68(s，1H)，8.64(s，1H)，8.51(s，1H)，8.30(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.73(m，3H)，3.82(s，3H)。

實(shí)施例149 (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-羧基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 149)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸，收率69％，LC-MS：m/z 443.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.79(s，1H)，8.67(s，1H)，8.54(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，4.96(s，2H)，2.61(s，3H)。

實(shí)施例150 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-羧基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 150)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸，收率68％，LC-MS：m/z 465.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.80(s，1H)，8.68(s，1H)，8.55(s，1H)，8.41(s，1H)，8.34(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，7.40-749(m，1H)，6.46-6.51(m，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.62(d，J＝9.6Hz，3H)，1.02(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例151 7-(4-羧基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 151)

以4-羧基-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例31所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 349.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.87(s，1H)，11.02(s，1H)，8.72(d，J＝8.0Hz，1H)，8.68(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.45-749(m，1H)。

實(shí)施例152 7-(4-羧基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸鈉(I 152)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 349.0[M+H]⁺。

實(shí)施例153 7-(4-羧基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(I 153)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 363.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.57(s，1H)，8.70(d，J＝8.0Hz，1H)，8.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.44-749(m，1H)，3.80(s，3H)。

實(shí)施例154 (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-羧基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(I 154)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率51％，LC-MS：m/z 461.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.67(s，1H)，8.69(s，1H)，8.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，7.44-749(m，1H)，4.96(s，2H)，2.60(s，3H)。

實(shí)施例155 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-羧基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(I155)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率34％，LC-MS：m/z 463.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.52(s，1H)，8.72(d，J＝8.0Hz，1H)，8.68(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.45-749(m，1H)，6.46-6.51(m，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.62(d，J＝9.6Hz，3H)，1.02(d，J＝9.6Hz，6H)。

實(shí)施例156 7-(4-羧基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 156)

以4-羧基-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例36所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 350.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.97(s，1H)，11.20(s，1H)，8.69(s，1H)，8.56(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.75(m，3H)，7.40-745(m，1H)。

實(shí)施例157 7-(4-羧基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸鈉(I 157)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 350.0[M+H]⁺。

實(shí)施例158 7-(4-羧基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(I 158)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 364.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.60(s，1H)，8.68(s，1H)，8.55(s，1H)，8.30(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.73(m，3H)，7.40-745(m，1H)，3.83(s，3H)。

實(shí)施例159(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-羧基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(I 159)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率46％，LC-MS：m/z 462.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.65(s，1H)，8.66(s，1H)，8.52(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，7.40-745(m，1H)，4.93(s，2H)，2.60(s，3H)。

實(shí)施例160 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-羧基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(I 160)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-羧基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率36％，LC-MS：m/z 464.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.55(s，1H)，8.70(s，1H)，8.56(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.40-745(m，1H)，6.45-6.50(m，1H)，2.74-2.81(m，1H)，1.63(d，J＝9.6Hz，3H)，1.01(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例161 8-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 161)

以4-氨基甲酰基-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例1所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 378.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.21(s，1H)，10.22(s，2H)，8.59(d，J＝3.2Hz，1H)，8.39(d，J＝3.2Hz，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2Hz，1H)，7.68(t，J＝6.8Hz，1H)，7.61-7.70(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，3.00-3.14(m，2H)，2.28-2.36(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，1.47(d，J＝12Hz，3H).

實(shí)施例162 8-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 162)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 378.1[M+H]⁺。

實(shí)施例163 8-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 163)

按照實(shí)施例3所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 407.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.25(s，2H)，8.67(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(d，J＝7.2Hz，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.8Hz，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，3.74-3.90(m，2H)3.11-3.17(m，2H)，2.25-2.37(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，1.45(d，J＝12Hz，3H)，1.07(t，J＝6.8Hz，3H).

實(shí)施例164(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 164)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率70％，LC-MS：m/z 491.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.29(s，2H)，8.67(d，J＝7.2Hz，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.4Hz，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.50-7.55(m，1H)，4.55(s，2H)，3.13-3.19(m，2H)，2.65(s，3H)，2.26-2.35(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，1.47(d，J＝12Hz，3H).

實(shí)施例165 1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 165)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率66％，LC-MS：m/z 493.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.19(s，2H)，8.61(d，J＝3.2Hz，1H)，8.37(d，J＝3.2Hz，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2Hz，1H)，7.68(t，J＝6.8Hz，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，6.45-6.50(m，1H)，3.02-3.14(m，2H)，2.76-2.80(m，1H)，2.27-2.36(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，1.60(d，J＝9.6Hz，3H)，1.47(d，J＝12Hz，3H)，1.02(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例166 8-(4-氨基甲?；?1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 166)

以4-氨基甲?；?1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例6所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 365.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.29(s，1H)，10.16(s，2H)，8.78(d，J＝8.0Hz，1H)，8.49(d，J＝7.8Hz，1H)，8.41(d，J＝7.6Hz，1H)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(t，J＝7.2Hz，1H)，7.78(t，J＝6.8Hz，1H)，7.73-7.78(m，1H)，7.45-7.48(m，1H)，3.40-3.45(m，1H)，3.12-3.26(m，2H)，2.37-2.46(m，1H)，1.99-2.11(m，1H)。

實(shí)施例167 8-(4-氨基甲?；?1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 167)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 365.1[M+H]⁺。

實(shí)施例168 8-(4-氨基甲?；?1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 168)

按照實(shí)施例3所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 393.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.15(s，2H)，8.68(d，J＝5.2Hz，1H)，8.41(d，J＝7.2Hz，1H)，8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.8Hz，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，3.74-3.91(m，2H)3.10-3.17(m，2H)，2.24-2.37(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，1.45(d，J＝12Hz，3H)，1.08(t，J＝6.8Hz，3H).

實(shí)施例169(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-氨基甲?；?1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 169)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率70％，LC-MS：m/z 477.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.21(s，2H)，8.66(d，J＝7.2Hz，1H)，8.41(d，J＝8.0Hz，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.4Hz，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.50-7.57(m，1H)，4.55(s，2H)，3.14-3.19(m，2H)，2.65(s，3H)，2.26-2.35(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，1.48(d，J＝12Hz，3H).

實(shí)施例170 1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-氨基甲?；?1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 170)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率68％，LC-MS：m/z 479.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.29(s，2H)，8.60(d，J＝3.2Hz，1H)，8.37(d，J＝3.2Hz，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2Hz，1H)，7.68(t，J＝6.8Hz，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，6.45-6.50(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，3.01-3.14(m，2H)，2.76-2.80(m，1H)，2.27-2.36(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，1.60(d，J＝9.6Hz，3H)，1.05(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例171 7-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 171)

以4-氨基甲酰基萘-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例11所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 365.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.78(s，1H)，10.27(s，2H)，8.65(s，1H)，8.56(s，1H)，8.31(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67-7.73(m，3H)，3.98(d，J＝16.4Hz，1H)，3.51(dd，J＝16.0，5.2Hz，1H)，1.65(d，J＝10.8Hz，3H)。

實(shí)施例172 7-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 172)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 365.1[M+H]⁺。

實(shí)施例173 7-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 173)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 379.1[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.29(s，2H)，8.47(s，1H)，8.38(br.s，1H)，8.36(s，1H)，7.98(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.69-7.74(m，3H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，4.05(d，J＝16.0Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.34(d，J＝16.0Hz，1H)，1.76(s，3H)。

實(shí)施例174(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 174)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率72％，LC-MS：m/z 477.1[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.22(s，2H)，8.52(s，1H)，8.37(s，1H)，8.34(s，1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.11(d，J＝16.0Hz，1H)，3.33(d，J＝16.4Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.74(s，3H)。

實(shí)施例175 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 175)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲?；?1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率62％，LC-MS：m/z 479.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.32(s，2H)，8.64(s，1H)，8.54(s，1H)，8.31(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.73(m，3H)，6.45-6.50(m，1H)，3.98(d，J＝16.4Hz，1H)，3.50(dd，J＝16.0，5.2Hz，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.68(d，J＝10.8Hz，3H)，1.59(d，J＝9.6Hz，3H)，1.03(d，J＝9.6Hz，6H)。

實(shí)施例176 7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I176)

以4-氨基甲?；?1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例16所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 351.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.74(s，1H)，10.12(s，2H)，8.85(s，1H)，8.73(s，1H)，8.56(t，J＝6.0Hz，1H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(t，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.75(m，3H)，3.91-3.97(m，1H)，3.75-3.78(m，1H)，3.43-3.46(m，1H)。

實(shí)施例177 7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 177)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲?；?1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 351.1[M+H]⁺。

實(shí)施例178 7-(4-氨基甲?；?1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 178)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 365.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.22(s，2H)，8.77(s，1H)，8.67(s，1H)，8.41(t，J＝6.8Hz，1H)，8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.87(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.66(m，3H)，4.05-4.10(m，1H)，3.92(s，3H)，3.89-3.91(m，1H)，3.34-3.37(m，1H)。

實(shí)施例179(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氨基甲?；?1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 179)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-溴萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率67％，LC-MS：m/z 463.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.20(s，2H)，8.86(s，1H)，8.70(s，1H)，8.51(t，J＝7.2Hz，1H)，8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.94(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.79(m，3H)，4.70(s，2H)，3.97-4.02(m，1H)，3.77-3.81(m，1H)，3.31-3.36(m，1H)，2.69(s，3H)。

實(shí)施例180 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 180)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率65％，LC-MS：m/z 465.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.30(s，2H)，8.67(s，1H)，8.52(s，1H)，8.31(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.73(m，3H)，6.45-6.50(m，1H)，4.10-4.14(m，1H)，3.98(d，J＝16.4Hz，1H)，3.50(dd，J＝16.0，5.2Hz，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.59(d，J＝9.6Hz，3H)，1.01(d，J＝9.6Hz，6H)。

實(shí)施例181 7-(4-氨基甲?；?1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 181)

以4-氨基甲?；?1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例21所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 349.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.99(s，1H)，10.12(s，2H)，8.67(s，1H)，8.54(s，1H)，8.40(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)。

實(shí)施例182 7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 182)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲?；?1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 349.1[M+H]⁺。

實(shí)施例183 7-(4-氨基甲?；?1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 183)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲?；?1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 363.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.10(s，2H)，8.65(s，1H)，8.52(s，1H)，8.40(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，3.80(s，3H)。

實(shí)施例184(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氨基甲?；?1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 184)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲?；?1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率58％，LC-MS：m/z 461.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.11(s，2H)，8.69(s，1H)，8.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，4.92(s，2H)，2.61(s，3H)。

實(shí)施例185 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氨基甲?；?1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 185)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲?；?1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率69％，LC-MS：m/z 463.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.31(s，2H)，8.67(s，1H)，8.54(s，1H)，8.40(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，6.46-6.51(m，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.61(d，J＝9.6Hz，3H)，1.05(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例186 7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 186)

以4-氨基甲?；?1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例26所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 350.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.91(s，1H)，10.09(s，2H)，8.68(s，1H)，8.55(s，1H)，8.31(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.75(m，3H)。

實(shí)施例187 7-(4-氨基甲?；?1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 187)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲?；?1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 350.0[M+H]⁺。

實(shí)施例188 7-(4-氨基甲?；?1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 188)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲?；?1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 364.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.13(s，2H)，8.64(s，1H)，8.51(s，1H)，8.30(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.73(m，3H)，3.80(s，3H)。

實(shí)施例189(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 189)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲?；?1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸，收率69％，LC-MS：m/z 462.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.15(s，2H)，8.66(s，1H)，8.51(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，4.96(s，2H)，2.62(s，3H)。

實(shí)施例190 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氨基甲?；?1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 190)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸，收率60％，LC-MS：m/z 446.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.25(s，2H)，8.69(s，1H)，8.56(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，6.44-6.50(m，1H)，2.75-2.81(m，1H)，1.60(d，J＝9.6Hz，3H)，1.06(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例191 7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 191)

以4-氨基甲酰基-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例31所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 348.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.67(s，1H)，10.12(s，2H)，8.72(d，J＝8.0Hz，1H)，8.68(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.45-749(m，1H)。

實(shí)施例192 7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸鈉(I 192)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 348.1[M+H]⁺。

實(shí)施例193 7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(I 193)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 362.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.22(s，2H)，8.70(d，J＝8.0Hz，1H)，8.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.44-749(m，1H)，3.81(s，3H)。

實(shí)施例194(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(I 194)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率65％，LC-MS：m/z 460.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.16(s，2H)，8.69(s，1H)，8.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，7.44-749(m，1H)，4.96(s，2H)，2.60(s，3H)。

實(shí)施例195 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(I 195)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率61％，LC-MS：m/z 462.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.19(s，2H)，8.68(s，1H)，8.55(s，1H)，8.41(s，1H)，8.34(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，7.40-749(m，1H)，6.46-6.51(m，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.62(d，J＝9.6Hz，3H)，1.02(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例196 7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 196)

以4-氨基甲?；?1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例36所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 349.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.10(s，1H)，10.11(s，2H)，8.69(s，1H)，8.56(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.75(m，3H)，7.40-745(m，1H)。

實(shí)施例197 7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸鈉(I 197)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 349.1[M+H]⁺。

實(shí)施例198 7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(I 198)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 363.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.13(s，2H)，8.68(s，1H)，8.55(s，1H)，8.30(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.73(m，3H)，7.40-745(m，1H)，3.83(s，3H)。

實(shí)施例199(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氨基甲酰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(I 199)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率64％，LC-MS：m/z 461.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.23(s，2H)，8.66(s，1H)，8.52(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，7.40-745(m，1H)，4.93(s，2H)，2.60(s，3H)。

實(shí)施例200 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(I 200)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氨基甲?；?1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率61％，LC-MS：m/z 463.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.17(s，2H)，8.70(s，1H)，8.56(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.40-745(m，1H)，6.45-6.50(m，1H)，2.74-2.81(m，1H)，1.63(d，J＝9.6Hz，3H)，1.01(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例201 8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 201)

以4-氰基-5-氟-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例1所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 379.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.01(s，1H)，8.39(d，J＝3.2Hz，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2Hz，1H)，7.68(t，J＝6.8Hz，1H)，7.61-7.70(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，3.00-3.14(m，2H)，2.28-2.36(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，1.47(d，J＝12Hz，3H).

實(shí)施例202 8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 202)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 379.1[M+H]⁺。

實(shí)施例203 8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 203)

按照實(shí)施例3所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 407.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.40(d，J＝7.2Hz，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.8Hz，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，3.74-3.90(m，2H)3.11-3.17(m，2H)，2.25-2.37(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，1.45(d，J＝12Hz，3H)，1.07(t，J＝6.8Hz，3H).

實(shí)施例204(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 204)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率70％，LC-MS：m/z 491.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.4Hz，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.50-7.55(m，1H)，4.55(s，2H)，3.13-3.19(m，2H)，2.65(s，3H)，2.26-2.35(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，1.47(d，J＝12Hz，3H).

實(shí)施例205 1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 205)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率67％，LC-MS：m/z 493.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.47(d，J＝3.2Hz，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2Hz，1H)，7.68(t，J＝6.8Hz，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，6.45-6.50(m，1H)，3.02-3.14(m，2H)，2.76-2.80(m，1H)，2.27-2.36(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，1.60(d，J＝9.6Hz，3H)，1.47(d，J＝12Hz，3H)，1.03(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例206 8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 206)

以4-氰基-5-氟-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例6所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 365.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.89(s，1H)，8.78(d，J＝8.0Hz，1H)，8.41(d，J＝7.6Hz，1H)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(t，J＝7.2Hz，1H)，7.78(t，J＝6.8Hz，1H)，7.73-7.78(m，1H)，7.45-7.48(m，1H)，3.40-3.45(m，1H)，3.12-3.26(m，2H)，2.37-2.46(m，1H)，1.99-2.11(m，1H)。

實(shí)施例207 8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 207)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 365.1[M+H]⁺。

實(shí)施例208 8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(I 208)

按照實(shí)施例3所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4--氰基-5-氟萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 393.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.41(d，J＝7.2Hz，1H)，8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.8Hz，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，3.74-3.91(m，2H)3.10-3.17(m，2H)，2.24-2.37(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，1.45(d，J＝12Hz，3H)，1.08(t，J＝6.8Hz，3H).

實(shí)施例209(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 209)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率70％，LC-MS：m/z 477.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.41(d，J＝8.0Hz，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.4Hz，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.50-7.57(m，1H)，4.55(s，2H)，3.14-3.19(m，2H)，2.65(s，3H)，2.26-2.35(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，1.48(d，J＝12Hz，3H).

實(shí)施例210 1-(異丁酰氧基)乙基8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 210)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率69％，LC-MS：m/z 479.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.37(d，J＝3.2Hz，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2Hz，1H)，7.68(t，J＝6.8Hz，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，6.45-6.50(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，3.01-3.14(m，2H)，2.76-2.80(m，1H)，2.27-2.36(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，1.60(d，J＝9.6Hz，3H)，1.05(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例211 7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 211)

以4-氰基-5-氟-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例11所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 365.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.78(s，1H)，8.56(s，1H)，8.31(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67-7.73(m，3H)，3.98(d，J＝16.4Hz，1H)，3.51(dd，J＝16.0，5.2Hz，1H)，1.65(d，J＝10.8Hz，3H)。

實(shí)施例212 7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 212)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 365.1[M+H]⁺。

實(shí)施例213 7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 213)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 379.1[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.47(s，1H)，8.36(s，1H)，7.98(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.69-7.74(m，3H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，4.05(d，J＝16.0Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.34(d，J＝16.0Hz，1H)，1.76(s，3H)。

實(shí)施例214(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 214)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率72％，LC-MS：m/z 477.1[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.52(s，1H)，8.34(s，1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.11(d，J＝16.0Hz，1H)，3.33(d，J＝16.4Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.74(s，3H)。

實(shí)施例215 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 215)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率69％，LC-MS：m/z 479.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.54(s，1H)，8.31(s，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.73(m，3H)，6.45-6.50(m，1H)，3.98(d，J＝16.4Hz，1H)，3.50(dd，J＝16.0，5.2Hz，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.68(d，J＝10.8Hz，3H)，1.59(d，J＝9.6Hz，3H)，1.03(d，J＝9.6Hz，6H)。

實(shí)施例216 7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I216)

以4-氰基-5-氟-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例16所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 351.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.74(s，1H)，8.85(s，1H)，8.73(s，1H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(t，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.75(m，3H)，3.91-3.97(m，1H)，3.75-3.78(m，1H)，3.43-3.46(m，1H)。

實(shí)施例217 7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I217)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 351.0[M+H]⁺。

實(shí)施例218 7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 218)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 365.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.77(s，1H)，8.67(s，1H)，8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.87(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.66(m，3H)，4.05-4.10(m，1H)，3.92(s，3H)，3.89-3.91(m，1H)，3.34-3.37(m，1H)。

實(shí)施例219(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 219)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率67％，LC-MS：m/z 463.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.80(s，1H)，8.70(s，1H)，8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.94(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.79(m，3H)，4.70(s，2H)，3.97-4.02(m，1H)，3.77-3.81(m，1H)，3.31-3.36(m，1H)，2.69(s，3H)。

實(shí)施例220 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 220)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率69％，LC-MS：m/z 465.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.67(s，1H)，8.52(s，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.73(m，3H)，6.45-6.50(m，1H)，4.10-4.14(m，1H)，3.98(d，J＝16.4Hz，1H)，3.50(dd，J＝16.0，5.2Hz，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.59(d，J＝9.6Hz，3H)，1.01(d，J＝9.6Hz，6H)。

實(shí)施例221 7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸(I 221)

以4-氰基-5-氟-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例21所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 349.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.81(s，1H)，8.69(s，1H)，8.56(s，1H)，8.40(s，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.75(m，3H)。

實(shí)施例222 7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 222)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 349.0[M+H]⁺。

實(shí)施例223 7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 223)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 363.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.64(s，1H)，8.53(s，1H)，8.40(s，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，3.81(s，3H)。

實(shí)施例224(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 224)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率68％，LC-MS：m/z 461.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.72(s，1H)，8.55(s，1H)，8.43(s，1H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.74(m，3H)，4.97(s，2H)，2.61(s，3H)。

實(shí)施例225 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 225)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率67％，LC-MS：m/z 463.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.67(s，1H)，8.54(s，1H)，8.40(s，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，6.46-6.51(m，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.61(d，J＝9.6Hz，3H)，1.05(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例226 7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸(I 226)

以4-氰基-5-氟-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例26所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 350.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.92(s，1H)，8.68(s，1H)，8.56(s，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.73(m，3H)。

實(shí)施例227 7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸鈉(I 227)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 350.0[M+H]⁺。

實(shí)施例228 7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(I 228)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 364.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.65(s，1H)，8.50(s，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.73(m，3H)，3.82(s，3H)。

實(shí)施例229(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 229)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸，收率59％，LC-MS：m/z 462.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.77(s，1H)，8.56(s，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，4.98(s，2H)，2.65(s，3H)。

實(shí)施例230 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻唑[4，5-c]并吡啶-2-羧酸酯(I 230)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸，收率61％，LC-MS：m/z 464.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.69(s，1H)，8.56(s，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，6.44-6.50(m，1H)，2.75-2.81(m，1H)，1.60(d，J＝9.6Hz，3H)，1.06(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例231 7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(I 231)

以4-氰基-5-氟-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例31所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 348.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.02(s，1H)，8.68(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.45-749(m，1H)。

實(shí)施例232 7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸鈉(I 232)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 348.0[M+H]⁺。

實(shí)施例233 7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(I 233)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 362.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.33(t，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.44-749(m，1H)，3.81(s，3H)。

實(shí)施例234(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(I 234)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率65％，LC-MS：m/z 460.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.69(s，1H)，8.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，7.44-749(m，1H)，4.96(s，2H)，2.60(s，3H)。

實(shí)施例235 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(I 235)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸，收率56％，LC-MS：m/z 462.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.68(s，1H)，8.55(s，1H)，8.41(s，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，7.40-749(m，1H)，6.46-6.51(m，1H)，2.75-2.80(m，1H)，1.62(d，J＝9.6Hz，3H)，1.02(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例236 7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(I 236)

以4-氰基-5-氟-1-萘硼酸頻哪醇酯為原料替代4-氰基-1-萘硼酸頻哪醇酯，合成方法同實(shí)施例36所述化合物的制備方法，LC-MS：m/z 349.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.10(s，1H)，8.69(s，1H)，8.56(s，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.75(m，3H)，7.40-745(m，1H)。

實(shí)施例237 7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸鈉(I 237)

按照實(shí)施例2所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 349.0[M+H]⁺。

實(shí)施例238 7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(I 238)

按照實(shí)施例13所述的方法，只是將7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2，3-二氫噻吩[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率100％，LC-MS：m/z 363.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.68(s，1H)，8.55(s，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.73(m，3H)，7.40-745(m，1H)，3.83(s，3H)。

實(shí)施例239(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(I 239)

按照實(shí)施例4所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率60％，LC-MS：m/z 461.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.66(s，1H)，8.52(s，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，7.40-745(m，1H)，4.93(s，2H)，2.60(s，3H)。

實(shí)施例240 1-(異丁酰氧基)乙基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(I 240)

按照實(shí)施例5所述的方法，只是將8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3，4-二氫-2H-噻喃[3，2-c]并吡啶-2-羧酸改為7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸，收率61％，LC-MS：m/z 498.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.70(s，1H)，8.56(s，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.75(m，3H)，7.40-745(m，1H)，6.45-6.50(m，1H)，2.74-2.81(m，1H)，1.63(d，J＝9.6Hz，3H)，1.01(d，J＝9.6Hz，6H).

實(shí)施例241

體外生物學(xué)活性評(píng)價(jià)

將含有全長(zhǎng)人URAT1基因(SLC22A12)的質(zhì)粒(EX-T4563-M03，GeneCopoeia)轉(zhuǎn)染到Flp-In T-REx-293細(xì)胞中，構(gòu)建URAT1高表達(dá)細(xì)胞293/hURAT1，測(cè)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞攝取放射性同位素標(biāo)記尿酸的能力。通過(guò)測(cè)定化合物阻斷轉(zhuǎn)染細(xì)胞攝取尿酸的能力來(lái)評(píng)價(jià)化合物的活性。

將293/hURAT1細(xì)胞以40000細(xì)胞/孔的密度接種于多聚D-賴氨酸包被的96孔板(BD，356461)中孵育過(guò)夜。移除培養(yǎng)基，加入預(yù)熱的反應(yīng)緩沖液(125mM葡萄糖酸鈉，4.8mM葡萄糖酸鉀，1.3mM葡萄糖酸鈣，1.2mM磷酸二氫鉀，1.2mM硫酸鎂，5.6mM葡萄糖，25mM HEPES，pH7.4)，37℃孵育10分鐘。移除緩沖液，加入含有50μM 14C-尿酸(American Radiolabeled Chemicals，ARC0513)以及化合物或溶劑的反應(yīng)緩沖液，37℃孵育5分鐘。移除緩沖液，用緩沖液洗3次。加入100mM NaOH裂解細(xì)胞20分鐘。將細(xì)胞裂解液轉(zhuǎn)移到Isoplate-96孔板(PerkinElmer，6005040)中，加入熒光閃爍液，在MicroBeta2(PerkinElmer)計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。

將待測(cè)化合物溶解于DMSO中，并且以相同濃度的DMSO為不含化合物的溶劑對(duì)照。將含有DMSO溶劑對(duì)照的細(xì)胞中尿酸的攝取量作為100％，計(jì)算各化合物測(cè)試孔中細(xì)胞攝取尿酸的抑制率百分比，通過(guò)不同濃度下化合物的尿酸攝取抑制率計(jì)算IC50值。

本發(fā)明所述化合物根據(jù)如上方案進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果示于下表中，其中：

A表示IC50在＞10μM范圍內(nèi)；

B表示IC50在2μM-10μM范圍內(nèi)；

C表示IC50在0.1μM-2μM范圍內(nèi).

實(shí)施例242

體內(nèi)生物學(xué)活性評(píng)價(jià)

1)實(shí)驗(yàn)材料

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：SD大鼠，雄性，接收時(shí)體重6-8周齡。動(dòng)物在環(huán)境中適應(yīng)5天后開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)時(shí)體重購(gòu)于北京華阜康生物科技股份有限公司，SPF級(jí)。

試驗(yàn)樣品：本發(fā)明所述化合物、Lesinurad(陽(yáng)性對(duì)照)，0.5％CMC-Na研磨成均一混懸液。

實(shí)驗(yàn)試劑：

氧嗪酸鉀，BJ140984206E，華邁科進(jìn)口分裝，常溫保存。以1mg精確度電子天平稱取氧嗪酸鉀12.5g，放入研缽中，加少量0.5％CMC-Na進(jìn)行研磨溶解，倒入量筒中，反復(fù)加0.5％CMC-Na對(duì)研缽進(jìn)行潤(rùn)洗，最后加足0.5％CMC-Na定容至250ml(50mg/mL濃度)。冰箱保存。

水合氯醛，批號(hào)：20130116，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，常溫保存。以1mg精確度電子天平稱取水合氯醛3.5g，放入小燒杯中，用少量生理鹽水溶解，轉(zhuǎn)移至量筒中，用生理鹽水定容至100ml。冰箱保存。用于麻醉。

儀器設(shè)備：

梅特勒ALC-210.3電子天平，精度0.001mg，北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司。電子體重秤：中山市衡新電子有限公司，型號(hào)ACS，精度0.1g

大鼠代謝籠：蘇州市馮氏實(shí)驗(yàn)動(dòng)物設(shè)備有限公司

雷杜全自動(dòng)生化分析儀，深圳雷杜儀器有限公司

2)實(shí)驗(yàn)方法

采用連續(xù)灌胃給予氧嗪酸鉀誘發(fā)大鼠高尿酸血癥模型。試驗(yàn)動(dòng)物按照體重隨機(jī)分組，連續(xù)給藥7天。每天灌胃給予所有大鼠氧嗪酸鉀造模5mL/kg，1h后分別灌胃給各受試藥，模型組灌胃給予等量溶媒。給藥第5天藥后1h后轉(zhuǎn)入代謝籠，適應(yīng)1天后，于第6天收集24h尿液，測(cè)量體積，并在2000r/min常溫離心10min，取上清液1mL進(jìn)行血生化檢測(cè)。第7天給藥1h后眼眥取血，5000r/min離心5min，取血漿4℃保存，用于生化指標(biāo)測(cè)定。

利用試劑盒分別測(cè)定血清中血尿酸(Serum Uric acid，SUA)和尿液中尿酸(Urine Uric Acid，UUA)水平。

3)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

計(jì)數(shù)資料采用Radit法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用Student t檢驗(yàn)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，判斷組間顯著性差異。

4)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明，與模型組相比，大鼠口服本發(fā)明所述化合物7天后，血尿酸濃度顯著降低，尿尿酸濃度顯著增加，表明其具有促進(jìn)尿酸排泄，降低血尿酸水平的作用，且本發(fā)明中I1、I4、I21、I26在20mg/kg劑量下的作用與Lesinurad 40mg/kg作用相當(dāng)，提示其體內(nèi)降尿酸作用可能強(qiáng)于Lesinurad。

表1血尿酸和尿尿酸檢測(cè)結(jié)果

注：與模型組比較，^＊P＜0.05，^＊＊P＜0.01

由于受到申請(qǐng)文件篇幅的限制，上述實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明僅列舉部分實(shí)施例作為實(shí)驗(yàn)藥物，但是實(shí)際上，本發(fā)明其他實(shí)施例也能取得相同或者相近的有益效果。