本發(fā)明涉及食品制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及9-位取代的雙功能團(tuán)小檗堿衍生物在制備預(yù)防或治療糖尿病和高血脂及相關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
目前，我國(guó)糖尿病患者日趨增多，在城市、鄉(xiāng)鎮(zhèn)和富裕農(nóng)村人群中，20歲以上的糖尿病患者已達(dá)11％，另有15％的人血糖調(diào)節(jié)受損，二者之和約占上述人口的1/4。2006-2007年，僅瑞格列奈在全球的銷售額為4.5億美元，由此可見，研發(fā)降血糖藥物具有重大的社會(huì)效益和市場(chǎng)前景。列奈類降糖藥物是一類人工合成的非磺酰脲類促胰島素分泌劑(Non-sulfonylureas，NSUR)，對(duì)延緩糖尿病的發(fā)展和減少糖尿病的并發(fā)癥有積極的意義。其中，瑞格列奈作為典型的列奈類藥物，是降低血糖的首選藥物之一，對(duì)2型糖尿病和代謝綜合征的治療也有較好的作用，市場(chǎng)前景良好。
小檗堿BBR(Berberine,BBR)是黃連的主要活性成分，黃連中BBR含量最高，占5.2-7.69％。黃連味苦，具有清熱、解毒、瀉火和治消渴癥的功效。以往多認(rèn)為口服后不易吸收，對(duì)痢疾桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌引起的腸道感染、眼結(jié)膜炎、化膿性中耳炎等有效，臨床主要用于腸道感染的治療。隨著研究的深入，近年來(lái)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)其具有抗心律失常、舒張血管、保護(hù)心肌、抗血小板聚集、降血糖、降血脂、抗炎、抗病毒、抗腫瘤等藥理作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以降低正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病小鼠和自發(fā)性糖尿病KK小鼠的血糖，作用較強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間也較長(zhǎng)，兼有磺酰脲和雙胍類化合物的特點(diǎn)；同時(shí)小果堿可以改善KK小鼠的葡萄糖耐量。降低血糖機(jī)理研究表明，小檗堿能抑制糖原異生和促進(jìn)糖原降解，并增強(qiáng)胰島素的分泌和敏感性，從而改善胰島素發(fā)揮降血糖作用。近年來(lái)臨床研究也證明，小檗堿具有治療糖尿病作用，尤其適用于2型糖尿病的治療。
然而由于瑞格列奈的水溶性較差，口服生物利用度低，限制了其藥效的充分發(fā)揮。而鹽酸小檗堿水溶性很小，脂溶性更小，胃腸道吸收不良，導(dǎo)致其口服生物利用度低，影響了它的全身治療作用。盡管，列奈類藥物，小檗堿具有許多相似的藥理活性，但都因生物利用度低一定程度上限制了在臨床上的使用，因此尋找一種提高列奈類藥物和小檗堿的生物利用度并發(fā)揮兩者的協(xié)同作用的方法在臨床上將有非常重要的意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供一種9-位取代的雙功能團(tuán)小檗堿衍生物的制備方法，屬化學(xué)合成領(lǐng)域，通過(guò)藥理學(xué)方面實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該類衍生物具有多種價(jià)值的藥物活性，特別是其容易吸收的性能是單官能團(tuán)藥物所不具備的，具體地該類衍生物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出優(yōu)異調(diào)節(jié)2型糖尿病大鼠血糖作用。其主要作用體現(xiàn)在可以改善口服葡萄糖耐量、促進(jìn)胰島素分泌、改善胰島素抵抗等。本發(fā)明提供式(I)的衍生物，結(jié)構(gòu)如下：
其特征在于式(I)中，其中m、n為1-10的整數(shù)；
X為C、O、S、NH、C＝O、COO、C＝ONH中的一種；Z為F-、Cl-、Br-、I-或生理可以接受成鹽的其它負(fù)離子；R為
中的一種。
所述的式(I)化合物的制備方法，包括以下步驟：
(1)將鹽酸小檗堿脫9位甲基制備小檗紅堿；
(2)向步驟(1)所得的小檗紅堿與醚化制備化合物
(3)向步驟(2)所得的小檗紅堿醚化物與縮合制備式(I)化合物。所述的步驟(2)結(jié)構(gòu)式中，m、n為1-10的整數(shù)，X為C、O、S、NH、C＝O、COO、C＝ONH中的一種，Y為F、Cl、Br、I，Z為F-、Cl-、Br-、I-或生理可以接受成鹽的其它負(fù)離子。
所述的步驟(3)結(jié)構(gòu)式中，R為
中的一種。
所述的式(I)化合物經(jīng)過(guò)常規(guī)工藝或間接加入藥學(xué)上可接受賦形劑制成臨床上可接受劑型，包括注射劑、口服劑，優(yōu)選口服制劑。
所述的式(I)化合物經(jīng)過(guò)常規(guī)工藝或間接加入藥學(xué)上可接受賦形劑制成臨床上可接受劑型，臨床上用于治療2型糖尿病、調(diào)節(jié)血糖和血脂。
具體實(shí)施例
通過(guò)以下實(shí)施例以更好的說(shuō)明本發(fā)明。但本發(fā)明不受下述實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1
a)小檗紅堿的合成
向250mL圓燒瓶中加入小檗堿7.4g在真空度是20-30mmHg，190-200℃條件下加熱約30min，黃色固體逐漸變暗紅色，真空干燥器中冷卻至室溫，硅膠柱層析純化，得暗紅色粉末4.7g，收率75％。
b)9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽的合成
在25mL圓底燒瓶中加入小檗紅堿3.2g(10mmol)，加入30mLDMF溶解，70℃加熱，加入2-溴乙醇4.4g(20mmol)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入100mL無(wú)水乙醚，析出固體，過(guò)濾，硅膠柱層析純化，得9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽3.3g，收率76％
c)瑞格列奈-9-O-乙酸酯小檗堿的合成
向25mL圓底燒瓶中加入453mg(1mmol)瑞格列奈，二氯甲烷20ml，178mg(1.1mmol)CDI，攪拌10min，再加入9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽446mg(1mmol)，室溫?cái)嚢?，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入20ml水，攪拌，萃取，有機(jī)相，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得瑞格列奈-9-O-乙酸酯小檗堿685mg，收率87％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C47H52N3O8S+for 787.37found787.37。
實(shí)施例2
a)小檗紅堿的合成
與實(shí)施例1中a)相同
b)9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽的合成
與實(shí)施例1中b)相同
c)那格列奈-9-O-乙酸酯小檗堿的合成
向25mL圓底燒瓶中加入436mg(1mmol)那格列奈，二氯甲烷20ml，178mg(1.1mmol)CDI，攪拌10min，再加入9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽446mg(1mmol)，室溫?cái)嚢?，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入20ml水，攪拌，萃取，有機(jī)相，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得那格列奈-9-O-乙酸酯小檗堿672mg，收率88％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C39H41N2O7+for 650.29found650.30。
實(shí)施例3
a)小檗紅堿的合成
與實(shí)施例1中a)相同
b)9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽的合成
與實(shí)施例1中b)相同
c)米格列奈-9-O-乙酸酯小檗堿的合成
向25mL圓底燒瓶中加入317mg(1mmol)米格列奈，二氯甲烷20ml，178mg(1.1mmol)CDI，攪拌10min，再加入9-O-3-羥基-乙基小檗堿氫溴酸鹽446mg(1mmol)，室溫?cái)嚢?，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入20ml水，攪拌，萃取，有機(jī)相，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得米格列奈-9-O-乙酸酯小檗堿553mg，收率85％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C39H43N2O7+for651.31found651.31。
實(shí)施例4 9-位取代的雙功能團(tuán)小檗堿衍生物的降血糖作用
降血糖實(shí)驗(yàn)：選取潔凈級(jí)小鼠100只，平衡喂養(yǎng)3天后，尾部靜脈注射四氧嘧啶；3天后，取血液測(cè)定血糖。選取血糖值為10-25μmol/mL的小鼠為造模成功小鼠，然后將造模成功的小鼠分為共6組(每組10只)。一組為灌喂蒸餾水(正常組)；二組為高糖模型(對(duì)照組)；其他組為給藥組，灌喂試驗(yàn)藥物(100mg/Kg)；連續(xù)灌喂15天后，測(cè)定血液血糖含量。
降血糖實(shí)驗(yàn)結(jié)果
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，9-位取代的雙功能團(tuán)小檗堿衍生物降糖效果明顯優(yōu)于小檗堿單體。