本發(fā)明涉及放射性藥物領(lǐng)域，具體涉及一種間碘芐胍的制備方法。
背景技術(shù)：
：位于腎上腺的嗜鉻細(xì)胞瘤是一種分泌激素的腫瘤，具有腎上腺髓質(zhì)功能，在高血壓患者中，有0.6％-1.0％是由嗜鉻細(xì)胞瘤引起的。患者可因長期高血壓致嚴(yán)重的心、腦、腎損害或突發(fā)嚴(yán)重的繼發(fā)性高血壓，而危及生命。腎上腺髓質(zhì)病變主要包括：嗜鉻細(xì)胞瘤和髓質(zhì)增生，臨床上主要表現(xiàn)為陣發(fā)性或持續(xù)性高血壓。與原發(fā)性高血壓不同，由腎上腺髓質(zhì)病變所致的高血壓，只要經(jīng)外科手術(shù)切除病灶后，大多數(shù)患者的血壓可恢復(fù)正常，因此早診斷、早治療，則可治愈該繼發(fā)性高血壓病。間碘芐胍(metaiodobenzylguanidine，MIBG，分子式為C8H10IN3)是一種腎上腺素能神經(jīng)阻滯劑，與去甲腎上腺素結(jié)構(gòu)相似，可被髓質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元腫瘤攝取。臨床上利用放射性同位素碘標(biāo)記物的顯像和細(xì)胞毒性，將131I-間碘芐胍(131I-MIBG)用于神經(jīng)嵴來源腫瘤，如惡性神經(jīng)嵴瘤、類癌瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤及甲狀腺髓質(zhì)瘤等的診斷和治療。目前用于嗜鉻細(xì)胞瘤檢查診斷的方法有：CT、B超、尿香草扁桃酸測定和131I-MIBG造影顯像等。其中，B超只能檢出腎上腺內(nèi)直徑大于2厘米的腫瘤；CT對于腫瘤的定性診斷以及全身異位或轉(zhuǎn)移灶診斷的陽性檢出率僅為70％；尿中VMA的生化測定只能提示是否有異常，而無法定位病變。然而，131I-MIBG腎上腺髓質(zhì)掃描的特異性可達(dá)97.1％-100％，并且不出現(xiàn)假陽性率，優(yōu)勢顯著。目前手術(shù)和化療也用于嗜鉻細(xì)胞瘤治療。但由于嗜鉻細(xì)胞瘤往往與大血管貼近，手術(shù)容易引起大出血致死，且術(shù)后易留殘余灶，而致復(fù)發(fā)，故存在一定的手術(shù)死亡率。而化療的特異性弱，毒副作用大。然而，131I-MIBG由于其獨(dú)特的其核素示蹤性能，既可定性，又可定位，加大放射性劑量還可用于嗜鉻細(xì)胞瘤的治療，靈敏度高、特異性強(qiáng)，因而比其它方法更受臨床歡迎。131I-MIBG用于腎上腺髓質(zhì)顯像包括：(1)嗜鉻細(xì)胞瘤的定位診斷，確定惡性嗜鉻細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移灶的部位及范圍；(2)嗜鉻細(xì)胞瘤術(shù)后殘留病灶或復(fù)發(fā)病灶的探測；(3)腎上腺髓質(zhì)增生的輔助診斷；(4)CT或超聲顯像有可疑的腎上腺病變需進(jìn)一步提供病變性質(zhì)和功能狀態(tài)者；(5)惡性嗜鉻細(xì)胞瘤131I-MIBG治療后隨訪觀察；(6)神經(jīng)母細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤及其轉(zhuǎn)移病灶的輔助診斷；(7)不明原因高血壓的鑒別診斷等等。131I-MIBG用于腎上腺腫瘤的治療包括：(1)不能手術(shù)切除的嗜鉻細(xì)胞瘤；(2)手術(shù)后殘余腫瘤病灶及術(shù)后預(yù)防性治療；(3)轉(zhuǎn)移性嗜鉻細(xì)胞瘤；(4)惡性神經(jīng)母細(xì)胞瘤和能攝取131I-MIBG的其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，如甲狀腺樣癌、類癌、化學(xué)感受器等。由于具有安全、無創(chuàng)、敏感和特異的特點，131I-MIBG于1980年被推薦用于惡性嗜鉻細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的顯像診斷，1983年被用于臨床治療，結(jié)果其治療惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的有效率達(dá)50％以上。大劑量131I-MIBG也能進(jìn)行有效治療，縮小腫瘤體積，以適應(yīng)于手術(shù)治療。目前，間碘芐胍硫酸鹽是合成131I-MIBG的重要原料，最早由DonaldM.W于1980年報道了以3-碘芐胺為原料合成間碘芐胍硫酸鹽的方法，但原料3-碘芐胺價格貴，難于擴(kuò)大生產(chǎn)。1986年，國內(nèi)報道了以間-甲苯胺為起始原料合成間碘芐溴，再將間碘芐溴和硝基胍通過烏爾曼反應(yīng)制備間碘芐胍鹽，最后制備得到目標(biāo)化合物間碘芐胍硫酸鹽。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種間碘芐胍硫酸鹽制備131I-MIBG的方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：一方面，本發(fā)明提供一種制備131I-MIBG的方法，包括如下步驟：將間碘芐胍硫酸鹽、硫酸亞錫、還原劑、硫酸銅及Na131I放入沸水浴中加熱，反應(yīng)結(jié)束后靜置，吸取上清液，過微孔濾膜，即得標(biāo)記物131I-MIBG，所述還原劑選自硫代硫酸鈉和/或亞硫酸鈉。優(yōu)選的，所述還原劑選自硫代硫酸鈉和亞硫酸鈉。更優(yōu)選的，所述硫代硫酸鈉和亞硫酸鈉的摩爾比為1：1。優(yōu)選的，所述硫代硫酸鈉和/或亞硫酸鈉的用量為0.1mmol。優(yōu)選的，所述間碘芐胍硫酸鹽、硫酸亞錫和硫酸銅的重量比為1：(0.1-1)：(0.1-1)。更優(yōu)選的，所述間碘芐胍硫酸鹽、硫酸亞錫和硫酸銅的重量比為1∶0.5：0.43。優(yōu)選的，所述Na131I的放射性活度約為1-10mCi。更優(yōu)選的，所述Na131I的放射性活度約為5mCi。優(yōu)選的，所述微孔濾膜的孔徑為0.22μm。另一方面，本發(fā)明還提供一種采用上述任一方法制備得到的131I-MIBG。本發(fā)明具有積極有益的效果：令人驚奇的是，經(jīng)過反復(fù)多次試驗，本發(fā)明意外發(fā)現(xiàn)，采用硫代硫酸鈉和/或亞硫酸鈉作為還原劑標(biāo)記間碘芐胍硫酸鹽，制備得到的131I-MIBG放射化學(xué)純度高，穩(wěn)定性好，放置48小時以后放射化學(xué)純度仍處于較高水平。具體實施方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作更進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的實施方式不限于此。下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法。一、間碘芐胍硫酸鹽的合成1)N-(3-碘芐基)鄰苯二甲酰亞胺(A)的合成稱取3-碘芐溴2.61g(8.8mmol)，用30mL無水丙酮溶解后，加入鄰苯二甲酰亞胺鉀1.66g(9mmol)，攪拌下50℃水浴回流反應(yīng)27小時，趁熱過濾(避免固體析出)，濾液水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，固體用無水乙醇重結(jié)晶，得到白色針形晶體(A)1.3g，收率41.1％，m.p.145-149℃。2)間碘芐胺鹽酸鹽(B)的合成稱取(A)2.0g(5.6mmol)，加入無水乙醇20mL，加熱至60℃溶解后，在攪拌下逐漸滴加水合肼乙醇溶液(由0.42g，8.4mmol水合肼溶解于3mL無水乙醇中配成)。保溫攪拌反應(yīng)20min，有黃色沉淀生成，停止攪拌，70℃水浴保持2.5h后，冷至RT有大量黃色沉淀析出。向反應(yīng)瓶中加入1mol/L的鹽酸溶液4mL酸化反應(yīng)混合物，攪拌30min，抽濾，用少量水洗滌濾渣；合并濾液，減壓蒸發(fā)濃縮至干，真空干燥，得到黃色固體(B)0.539g，收率35.9％，m.p.184-188℃。3)間碘芐胍碳酸氫鹽(C)的合成稱取(B)539mg(2.0mmol)和氰胺127mg(3.0mmol)攪拌下油浴加熱至100℃，熔融狀態(tài)下保持8小時，冷卻至RT，加水1mL溶解后，加入碳酸氫鉀200mg(2.0mmol)溶于1mL水，得626mg白色固體，收率92.9％，m.p.124-126℃。4)間碘芐胍硫酸鹽(D)的制備稱取(C)539mg(1.6mmol)懸浮于5mL水中，滴加2mol/L的硫酸0.8mL(1.6mmol)，加熱全部溶解，冷至室溫，析出白色固體，抽濾，得515mg，固體用乙醇和水重結(jié)晶，得472mg，收率91.2％，m.p166-167℃。二、標(biāo)記間碘芐胍硫酸鹽制備131I-MIBG實施例1：向玻璃試管中依次加入間碘芐胍硫酸鹽1mg，硫酸亞錫0.5mg，硫代硫酸鈉0.1mmol，硫酸銅0.43mg及放射性活度為5mCi的Na131I溶液，放入沸水浴中加熱30分鐘，取出后放到燒杯中，靜置30秒，吸取上清液，過0.22μm濾膜，即得標(biāo)記物131I-MIBG。實施例2：向玻璃試管中依次加入間碘芐胍硫酸鹽1mg，硫酸亞錫0.5mg，亞硫酸鈉0.1mmol，硫酸銅0.43mg及放射性活度為5mCi的Na131I溶液，放入沸水浴中加熱30分鐘，取出后放到燒杯中，靜置30秒，吸取上清液，過0.22μm濾膜，即得標(biāo)記物131I-MIBG。實施例3：向玻璃試管中依次加入間碘芐胍硫酸鹽1mg，硫酸亞錫0.5mg，硫代硫酸鈉0.05mmol，亞硫酸鈉0.05mmol，硫酸銅0.43mg及放射性活度為5mCi的Na131I溶液，放入沸水浴中加熱30分鐘，取出后放到燒杯中，靜置30秒，吸取上清液，過0.22μm濾膜，即得標(biāo)記物131I-MIBG。對比例：向玻璃試管中依次加入間碘芐胍硫酸鹽1mg，硫酸亞錫0.5mg，維生素C0.1mmol，硫酸銅0.43mg及放射性活度為5mCi的Na131I溶液，放入沸水浴中加熱30分鐘，取出后放到燒杯中，靜置30秒，吸取上清液，過0.22μm濾膜，即得標(biāo)記物131I-MIBG。三、131I-MIBG放射化學(xué)純度測定和穩(wěn)定性考察實驗材料：采用薄層層析(TLC)法，支持物為聚酰胺薄膜，展開劑為雙系統(tǒng)：系統(tǒng)①的展開劑為乙酸乙酯：乙醇＝1:1(V/V)，系統(tǒng)②的展開劑為正丙醇：10％氨水＝3:1(V/V)，將聚酰胺薄膜切割成0.5*10cm規(guī)格的層析條，展開劑置于試管約0.5cm深。實驗方法及結(jié)果：取實施例1-3和對比例的標(biāo)記產(chǎn)物適量用毛細(xì)管點樣于聚酰胺薄膜一端(距離層析條邊沿約1cm)，約1分鐘待點樣自然揮發(fā)至干，點樣處朝下放入展開劑飽和的試管中，蓋上蓋子。分別以乙酸乙酯：乙醇＝1:1(V/V)和正丙醇：10％氨水＝3:1(V/V)作為展開劑，照上行色譜法展開。待展開劑展開至距前沿約0.5cm時，取出層析條，自然揮發(fā)至干。結(jié)果顯示，①乙酸乙酯：乙醇＝1:1(V/V)為展開劑的各斑點Rf值為：131I-MIBG0.0，游離碘0.6。②展開劑為正丙醇：10％氨水＝3:1(V/V)，為展開劑的各斑點Rf值為：131I-MIBG0.15，對碘芐胺0.35，游離碘0.75。層析條按展開劑的展開距離平均切割成10份，分別放入γ-計數(shù)，用γ-count測量放射性計數(shù)，按照下述計算公式得出實施例1-3和對比例中游離碘以及對碘芐胺純度，并計算131I-MIBG放射化學(xué)純度(見表1)。游離碘(％)＝游離碘的放射性計數(shù)率/系統(tǒng)一的放射性計數(shù)率總和*100％對碘芐胺(％)＝對碘芐胺的放射性計數(shù)率/系統(tǒng)二的放射性計數(shù)率總和*100％131I-MIBG(％)＝100％-(游離碘(％)+對碘芐胺(％))表1131I-MIBG放射化學(xué)純度考察樣品實施例1實施例2實施例3對比例131I-MIBG放射化學(xué)純度94.8％95.4％98.1％90.5％將對實施例1-3和對比例的標(biāo)記產(chǎn)物室溫放置，并分別在1h、4h、8h、12h、24h、36h和48h，以上述TLC方法測定其標(biāo)記率，考察131I-MIBG隨時間變化的放化純度，具體結(jié)果如表2。表2131I-MIBG穩(wěn)定性考察(n＝5)時間1h4h8h12h24h36h48h實施例194.8％94.8％94.5％94.4％94.1％93.9％93.2％實施例295.4％95.4％95.1％95.0％94.8％94.4％93.7％實施例398.1％98.1％97.9％97.8％97.8％97.6％97.1％對比例90.5％90.5％90.1％90.1％89.8％87.3％85.4％由表1-2可知，本發(fā)明所制備的間碘芐胍硫酸鹽在配制成131I-MIBG后，24小時內(nèi)放射性純度幾乎不變，穩(wěn)定性良好。特別是采用硫代硫酸鈉和亞硫酸鈉作為還原劑制備的131I-MIBG放射化學(xué)純度高于以維生素C作為還原劑制備的131I-MIBG，并且其放置24小時以后的穩(wěn)定性更好，其中以實施例3方法制備的131I-MIBG放置48小時后放射化學(xué)純度仍可達(dá)到97.1％，產(chǎn)生了預(yù)料不到的優(yōu)異效果。當(dāng)前第1頁1 2 3