技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的羥吲哚衍生物，包含它們的藥物組合物，及它們用于治療加壓素(Vasopressin)依賴(lài)性疾病的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：加壓素是一種對(duì)器官和組織發(fā)揮各種作用的內(nèi)源性激素。人們懷疑，加壓素系統(tǒng)于各種疾病狀態(tài)，例如心力衰竭和高血壓有關(guān)。當(dāng)前，已知三種受體(V1a，V1b或V3和V2)，加壓素通過(guò)它們介導(dǎo)其很多作用。因此，研究這些受體的拮抗劑來(lái)作為治療疾病的可能的新的治療途徑(M.Thibonnier，Exp.Opin.Invest.Drugs1998，7(5)，729-740)。本文描述了在1位具有苯磺?；男碌娜〈牧u吲哚類(lèi)化合物。先前已經(jīng)描述了1-苯磺?；?1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮作為加壓素受體的配體。WO93/15051，WO95/18105，WO98/25901，WO01/55130，WO01/55134，WO01/164668和WO01/98295也描述了在羥吲哚結(jié)構(gòu)的1位具有芳基磺?；难苌?。這些化合物不同于本發(fā)明的化合物重大不同在于3位的取代基。因此，WO93/15051和WO98/25901描述了作為加壓素受體的配體的1-苯磺?；?1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮類(lèi)，其中羥吲哚結(jié)構(gòu)的3位被2個(gè)烷基取代，這兩個(gè)烷基也可以一起形成環(huán)烷基(螺連接)。作為可替代的方式，該螺環(huán)可以包含雜原子，例如氧和氮(任選具有取代基)。WO95/18105描述了作為加壓素受體的配體的1-苯磺?；?1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮類(lèi)，在3位具有氮原子。此外，在3位連接有選自任選取代的烷基、環(huán)烷基、苯基或芐基的基團(tuán)。WO03/008407描述了1-苯磺?；u吲哚，其中吡啶基哌嗪通過(guò)脲、氨基甲酸酯、或2-氧代乙基連接到羥吲哚的3位。除了與加壓素V1b受體的結(jié)合親和力以外，其他性質(zhì)對(duì)于治療和/或預(yù)防加壓素-依賴(lài)性疾病也是有利的，例如：1.)與加壓素V1a受體相比，對(duì)加壓素V1b受體具有選擇性，即，對(duì)V1a受體的結(jié)合親和力(Ki(V1a)(以單位“納摩爾”(nM)確定)和對(duì)V1b受體的結(jié)合親和力(Ki(V1b))(以單位“納摩爾”(nM)確定)的商。商Ki(V1a)/Ki(V1b)越大，意味著對(duì)V1b選擇性越大；2.)與加壓素V2受體相比，對(duì)加壓素V1b受體具有選擇性，即，對(duì)V2受體的結(jié)合親和力(Ki(V2)(以單位“納摩爾”(nM)確定)和對(duì)V1b受體的結(jié)合親和力(Ki(V1b))(以單位“納摩爾”(nM)確定)的商。商Ki(V2)/Ki(V1b)越大，意味著對(duì)V1b選擇性越大；3.)與催產(chǎn)素OT受體相比，對(duì)加壓素V1b受體具有選擇性，即，對(duì)OT受體的結(jié)合親和力(Ki(OT)(以單位“納摩爾”(nM)確定)和對(duì)V1b受體的結(jié)合親和力(Ki(V1b))(以單位“納摩爾”(nM)確定)的商。商Ki(OT)/Ki(V1b)越大，意味著對(duì)V1b選擇性越大。4.)代謝穩(wěn)定性，例如在各種物種(例如大鼠或人)的肝微粒體中體外測(cè)定的半衰期；5.)對(duì)細(xì)胞色素P450(CYP)酶沒(méi)有或只有很小的抑制：細(xì)胞色素P450(CYP)是對(duì)具有酶活性(氧化酶)的血紅素蛋白的超家族的統(tǒng)稱(chēng)。它們對(duì)于外來(lái)物質(zhì)例如藥物或外源性化學(xué)物質(zhì)在哺乳動(dòng)物機(jī)體中的降解(代謝)也是特別重要的。人有機(jī)體中CYP主要代表性的類(lèi)型和亞型是CYP1A2，CYP2C9，CYP2D6和CYP3A4。在同時(shí)使用通過(guò)這些酶系統(tǒng)降解的CYP3A4抑制劑(例如，葡萄柚汁、西咪替丁、紅霉素)和藥物，并由此在酶的相同結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)，將會(huì)減緩降解，并由此增強(qiáng)人們不希望有的所施用藥物的效果和副作用；6.)適當(dāng)?shù)乃芙庑?單位mg/ml)；7.)適當(dāng)?shù)乃幋鷦?dòng)力學(xué)(在血漿或在組織例如腦中本發(fā)明的化合物的濃度的經(jīng)時(shí)變化)?？梢酝ㄟ^(guò)下列參數(shù)來(lái)描述藥代動(dòng)力學(xué)：半衰期(以小時(shí)計(jì))，分布體積(以l·kg-1計(jì))，血漿-清除率(以l·h-1·kg-1計(jì))，AUC(“曲線下面積”，濃度-時(shí)間曲線下的面積，以ng·h·l-1計(jì))，口服生物利用度(口服給藥后AUC和靜脈內(nèi)給藥后AUC的劑量-校準(zhǔn)比率)，所謂的腦-血漿比(腦組織中AUC和血漿中AUC的比例)；8.)不阻斷或僅稍微阻斷hERG通道：阻斷hERG通道的化合物會(huì)導(dǎo)致QT間隔期延長(zhǎng)，并由此導(dǎo)致對(duì)心律的嚴(yán)重干擾(例如，所謂“扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速”)?？梢酝ㄟ^(guò)在文獻(xiàn)(G.J.Diaz等人，JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods，50(2004)，187-199)中描述的使用放射性標(biāo)記的多非利特的替代分析法來(lái)確定化合物阻斷hERG通道的潛能。在該“多非利特分析”中，IC50越小，意味著有效阻斷hERG的可能性越大。此外，可以在用hERG通道轉(zhuǎn)染的細(xì)胞上通過(guò)所謂“全細(xì)胞膜片鉗”，通過(guò)電生理實(shí)驗(yàn)來(lái)確定對(duì)hERG通道的阻斷(G.J.Diaz等人，JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods，50(2004)，187-199)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于治療或預(yù)防各種加壓素依賴(lài)性疾病的化合物。該化合物具有較高的活性和選擇性，特別是對(duì)加壓素V1b受體具有較高的親和性和選擇性。此外，本發(fā)明的物質(zhì)具有上述優(yōu)點(diǎn)1.)-8.)中的一個(gè)或多個(gè)。通過(guò)式I的化合物實(shí)現(xiàn)了該目的。其中X1是-O-、-O-CH2-、-O-C(＝O)-、-NR11-、-NR11-CH2-或-NR11-C(＝O)-；X2是單鍵、CO或CH2；X3是N或CH；X4是N或CH；A是亞苯基(Phenylen)或具有1或2個(gè)氮原子作為環(huán)成員的6-元亞雜芳基(Hetarylen)，其中亞苯基或亞雜芳基可以被1或2個(gè)基團(tuán)R10取代；R1和R3彼此獨(dú)立地是氫、C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-氟烷氧基、鹵素或CN；R2是氫或甲氧基；其中基團(tuán)R1、R2和R3中的至少一個(gè)是氫；R4是氫或C1-C4-烷基；R5是乙氧基、氟化乙氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或異丙氧基；R6是氫或甲基；R7是氫、I、Br、Cl、F或CN；R8是氫、I、Br、Cl、F或CN；R9是C1-C3-烷基或C1-C3-氟烷基；R10是C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-氟烷氧基；R11是氫、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-氟烷氧基；a是0，1或2；和m和n彼此獨(dú)立地是1或2；和它們藥學(xué)可接受的鹽和前藥。具體實(shí)施方式因此，本發(fā)明涉及式I的化合物(下文也作“化合物I”)以及化合物I的藥學(xué)可接受的鹽和化合物I的前藥。式I的化合物的藥學(xué)可接受的鹽也稱(chēng)作生理學(xué)可接受的鹽，一般是通過(guò)本發(fā)明的化合物I(即，結(jié)構(gòu)式I的化合物I)的游離堿與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)得到的。適當(dāng)?shù)乃崾抢缌杏凇錐ortschrittederArzneimittelforschung″，1966，Verlag，Bd.10，第224-285頁(yè)中的那些。包括例如鹽酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、馬來(lái)酸和延胡索酸。術(shù)語(yǔ)“前藥”是指體內(nèi)代謝成本發(fā)明的化合物I的這些化合物。前藥的典型例子描述于C.G.Wermeth(編輯)：ThePracticeofMedicinalChemistry，AcademicPress，SanDiego，1996，第671-715頁(yè)。包括例如磷酸鹽、氨基甲酸鹽、氨基酸、酯、酰胺、肽、脲等等。在本發(fā)明中適當(dāng)?shù)那八幙梢允抢邕@樣的化合物I，其中含外側(cè)氮的環(huán)的外側(cè)氮原子形成酰胺/肽鍵，其中該氮原子被C1-C4-烷基羰基例如被乙?；?、丙酰基、正丙基羰基、異丙基羰基，正丁基羰基或叔丁基羰基(新戊?；?、被苯甲?；?，或被經(jīng)CO連接的氨基酸殘基例如經(jīng)CO連接的甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、苯丙氨酸等在基團(tuán)R4位取代。作為前藥適當(dāng)?shù)氖瞧渌榛驶趸榛被姿狨?，其中含外?cè)氮的環(huán)的外側(cè)氮原子在基團(tuán)R4位具有式-C(＝O)-O-CHRa-O-C(＝O)-Rb的基團(tuán)，其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地是C1-C4-烷基。這種氨基甲酸酯在例如J.Alexander，R.Cargill，S.R.Michelson，H.Schwam，J.MedicinalChem.1988，31(2)，318-322中進(jìn)行了描述。然后可以在代謝條件下清除這些基團(tuán)，并形成其中R4是H的化合物I。在本發(fā)明的全文中，C1-C3-烷基是具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。在本發(fā)明的全文中，C1-C4-烷基是是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。在本發(fā)明的全文中，C1-C3-氟烷基是如上述定義的具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中至少一個(gè)氫原子，例如1，2，3，4或5個(gè)氫原子被氟原子取代。其例子是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-和2-氟乙基、1，1-，1，2-和2，2-二氟乙基、1，1，2-，1，2，2和2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、1，2，2，2-四氟乙基、五氟乙基、1-，2-和3-氟丙-1-基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-和3，3-二氟丙-1-基、1，1，2-，1，2，2-，1，1，3-，2，2，3-，1，2，3-和3，3，3-三氟丙-1-基，1-和2-氟丙-2-基、1，1-和1，3-二氟丙-2-基、1，1，1-三氟丙-2-基等。在本發(fā)明的全文中，C1-C4-氟烷基是如上述定義的具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中至少一個(gè)氫原子，例如1，2，3，4或5個(gè)氫原子被氟原子取代。其例子除了上述在C1-C3-氟烷基中所述的基團(tuán)外，還可以是1-，2-，3-和4-氟-正丁基、1，1-，2，2-，3，3-和4，4-二氟-正丁基、4，4，4-三氟-正丁基、3-氟-2-(氟甲基)-1-丙基、3，3-二氟-2-(二氟甲基)-1-丙基、3，3，3-三氟-2-(三氟甲基)-1-丙基等。在本發(fā)明的全文中，C1-C3-烷氧基是通過(guò)氧原子相連且具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。在本發(fā)明的全文中，C1-C4-烷氧基是通過(guò)氧原子相連且具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。例子除了上述在C1-C3-烷氧基中所述的基團(tuán)以外，還可以是正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。在本發(fā)明的全文中，C1-C3-氟烷氧基是如上述定義的通過(guò)氧原子相連且具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中至少一個(gè)氫原子，例如1，2，3，4或5個(gè)氫原子被氟原子取代。其例子是氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-和2-氟乙氧基、1，1-，1，2-和2，2-二氟乙氧基、1，1，2-，1，2，2和2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、1，2，2，2-四氟乙氧基、五氟乙氧基、1-，2-和3-氟丙-1-氧基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-和3，3-二氟丙-1-氧基、1，1，2-，1，2，2-，1，1，3-，2，2，3-，1，2，3-和3，3，3-三氟丙-1-氧基、1-和2-氟丙-2-氧基、1，1-和1，3-二氟丙-2-氧基、1，1，1-三氟丙-2-氧基等。在本發(fā)明的全文中，C1-C4-氟烷氧基是如上述定義的通過(guò)氧原子相連且具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中至少一個(gè)氫原子，例如1，2，3，4或5個(gè)氫原子被氟原子取代。其例子除了上述在C1-C3-氟烷氧基中所述的基團(tuán)以外，還可以是1-，2-，3-和4-氟-正丁氧基、1，1-，2，2-，3，3-和4，4-二氟-正丁氧基、4，4，4-三氟-正丁氧基、3-氟-2-(氟甲基)-1-丙氧基、3，3-二氟-2-(二氟甲基)-1-丙氧基、3，3，3-三氟-2-(三氟甲基)-1-丙氧基等。在本發(fā)明的全文中，氟化乙氧基是其中1，2，3，4或5個(gè)氫原子被氟原子取代的乙氧基。例子是1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、1，1-二氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1，2-三氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基和1，1，2，2，2-五氟乙氧基。在本發(fā)明的全文中，鹵素是氟、氯、溴或碘。亞苯基是二價(jià)苯基，例如1，2-亞苯基、1，3-亞苯基和1，4-亞苯基。具有1或2個(gè)氮原子作為環(huán)成員的6-元亞雜芳基是二價(jià)吡啶基(亞吡啶基(Pyridylen))，例如2，3-亞吡啶基、2，4-亞吡啶基、2，5-亞吡啶基、2，6-亞吡啶基、3，4-亞吡啶基、3，5-亞吡啶基、3，6-亞吡啶基、4，5-亞吡啶基、4，6-亞吡啶基或5，6-亞吡啶基；是二價(jià)嘧啶基(亞嘧啶基(Pyrimidylen))，例如2，3-亞嘧啶基、2，4-亞嘧啶基、4，2-亞嘧啶基、4，5-亞嘧啶基、4，6-亞嘧啶基或5，2-亞嘧啶基；是二價(jià)吡嗪基(亞吡嗪基(Pyrazinylen))，例如2，3-亞吡嗪基、2，5-亞吡嗪基或2，6-亞吡嗪基；或是二價(jià)噠嗪基(亞噠嗪基(Pyridazinylen))，例如3，4-亞噠嗪基、3，5-亞噠嗪基、3，6-亞噠嗪基或4，5-亞噠嗪基。本發(fā)明的式I化合物，其藥學(xué)可接受的鹽及其前藥可以以溶劑化物或水合物的形式存在。在本發(fā)明的全文中，溶劑化物是指化合物I或其藥學(xué)可接受的鹽及其前藥的晶體形式，它含有摻入到晶格中的溶劑分子。溶劑分子優(yōu)選是以化學(xué)計(jì)算的比例摻入的。水合物是溶劑化物的一種具體形式；在此情況下溶劑是水。下面的陳述關(guān)注的是本發(fā)明的適當(dāng)和優(yōu)選的特征，特別是關(guān)注化合物I中的變量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、X1、X2、X3、X4、A、a、m和n，關(guān)注化合物XVIII中的變量R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R12、X1、X4和A，但也關(guān)注本發(fā)明的方法和本發(fā)明用途的特征，它們可以單獨(dú)應(yīng)用，也可以?xún)?yōu)選互相以任何可能的組合形式應(yīng)用?；衔颕優(yōu)選是以游離堿的形式(即，按照結(jié)構(gòu)式I)或其酸加成鹽的形式提供的。化合物I中基團(tuán)R1、R2、R3中的至少一個(gè)是氫。優(yōu)選至少R2是氫。特別優(yōu)選在此關(guān)系中，R1或R3或R1和R3不是氫。在R1和R3的定義中，C1-C3-烷氧基優(yōu)選是乙氧基或甲氧基，尤其是甲氧基。C1-C3-氟烷氧基優(yōu)選是C1-C2-氟烷氧基，即是氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-和2-氟乙氧基、1，1-，1，2-和2，2-二氟乙氧基、1，1，2-，1，2，2和2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、1，2，2，2-四氟乙氧基或五氟乙氧基，優(yōu)選是氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基，尤其是三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1和R3彼此獨(dú)立地是氫、CN、C1-C3-烷氧基或C1-C3-氟烷氧基。在此關(guān)系中，基團(tuán)R1和R3的定義中，C1-C3-烷氧基優(yōu)選是乙氧基或甲氧基，尤其是甲氧基。C1-C3-氟烷氧基優(yōu)選是C1-C2-氟烷氧基，即是氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-和2-氟乙氧基、1，1-，1，2-和2，2-二氟乙氧基、1，1，2-，1，2，2和2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、1，2，2，2-四氟乙氧基或五氟乙氧基，優(yōu)選是氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基，尤其是三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是氫、甲氧基、乙氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，更優(yōu)選是氫、甲氧基或三氟甲氧基，特別是氫或甲氧基。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3是氫、C1-C3-烷氧基或C1-C3-氟烷氧基，更優(yōu)選是氫、甲氧基、乙氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，甚至更優(yōu)選是氫、甲氧基或三氟甲氧基，特別是氫或甲氧基，尤其是甲氧基。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，基團(tuán)R1和R3中的至少一個(gè)是甲氧基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2是氫?？商娲?，R2優(yōu)選是甲氧基且R1和R3同時(shí)為氫。但是，R2特別優(yōu)選是氫。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R1和R3是甲氧基且R2是氫；或基團(tuán)R1和R3中的一個(gè)是甲氧基，另一個(gè)是氫，且R2是氫。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4是氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基，特別優(yōu)選是氫、甲基或乙基，特別是氫或甲基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5是乙氧基或氟化乙氧基，特別優(yōu)選是乙氧基、2，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基，特別是乙氧基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6是H。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5是乙氧基且R6是H。在這種情況下，X4是N或CH，優(yōu)選是N。在一個(gè)可替代的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5是乙氧基且R6是甲基。在這種情況下，X4優(yōu)選是N。在一個(gè)可替代的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5是異丙氧基且R6是H。在這種情況下，X4優(yōu)選是N。在一個(gè)可替代的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5是氟化乙氧基，優(yōu)選是2，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基，特別優(yōu)選是2，2-二氟乙氧基，R6是H。同時(shí)在這種情況下，X4優(yōu)選是CH。X4特別優(yōu)選是N。特別地，R5是乙氧基且R6是H。在這種情況下，X4是N或CH，優(yōu)選是N。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R7和R8不同時(shí)為CN。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R7和R8不同時(shí)為H。R7優(yōu)選是F、Cl、I或CN，特別優(yōu)選是I、Cl或CN，特別是CN。R8優(yōu)選是H或F。特別地，R7是CN且R8同時(shí)是H或F，或R7是I且R8同時(shí)是H或F，尤其是H，或者R7是Cl且R8同時(shí)是H或F，尤其是H。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R9是甲基或乙基。a優(yōu)選是0或1，特別是0。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R10是甲基或甲氧基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R11是氫、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，特別優(yōu)選是氫、甲基或甲氧基，特別是氫。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1是-O-CH2-、-O-C(＝O)-、-NR11-、-NR11-CH2-或-NR11-C(＝O)-。X1特別優(yōu)選是-O-C(＝O)-、-NR11-、-NR11-CH2-或-NR11-C(＝O)-。X1更優(yōu)選是-NR11-或-NR11-CH2-，特別是-NR11-CH2-。優(yōu)選地，在X1這些優(yōu)選的含義的情況下，R11具有上述給出的優(yōu)選含義中的一種，特別是H。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X2是單鍵。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X3是N。特別優(yōu)選的情況是m和n兩者都是2。因此，包含X3作為環(huán)成員的環(huán)特別優(yōu)選是哌嗪-1-基環(huán)。在一個(gè)可替代的優(yōu)選的實(shí)施方案中，X3是CH。特別優(yōu)選的情況是m和n兩者都是2。因此，包含X3作為環(huán)成員的環(huán)特別優(yōu)選是哌啶-4-基環(huán)。在一個(gè)可替代的優(yōu)選的實(shí)施方案中，X3是CH。特別優(yōu)選的情況是m和n兩者都是1。因此，包含X3作為環(huán)成員的環(huán)特別優(yōu)選是吖丁啶(Azetidin)-3-基環(huán)。在一個(gè)可替代的優(yōu)選的實(shí)施方案中，X3是CH。特別優(yōu)選的情況是m是1且n是2。因此，包含X3作為環(huán)成員的環(huán)特別優(yōu)選是吡咯烷-3-基環(huán)。但是，特別優(yōu)選X3是N且m和n兩者都是2或者X3是CH且m和n兩者都是1。特別地，X3是N且m和n兩者都是2。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，A是亞苯基，例如1，2-、1，3-或1，4-亞苯基。在這種情況下，A特別優(yōu)選是1，3-或1，4-亞苯基，且特別是1，4-亞苯基。在一個(gè)可替代的優(yōu)選的實(shí)施方案中，A是亞吡啶基或亞嘧啶基，特別優(yōu)選是亞吡啶基。在這種情況下，A特別優(yōu)選是3，5-或3，6-亞吡啶基，特別是3，6-亞吡啶基。但是，A特別優(yōu)選是亞苯基，例如是1，2-、1，3-或1，4-亞苯基，更優(yōu)選是1，3-或1，4-亞苯基和特別是1，4-亞苯基。A優(yōu)選不被R10取代。本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的主題是式I的化合物，其中R1是H或甲氧基；R2是H；R3是甲氧基；R4是H、甲基或乙基；R5是乙氧基；R6是H；R7是CN；R8是H或F；X1是-NH-或-NHCH2-；X2是單鍵；X3是N；X4是N；A是1，4-亞苯基；a是0；和m和n是2；及其藥學(xué)可接受的鹽和前藥。此外，本發(fā)明一個(gè)特別優(yōu)選的主題是式I的化合物，其中R1是H或甲氧基；R2是H；R3是甲氧基；R4是H或甲基；R5是乙氧基；R6是H；R7是CN；R8是H或F；X1是-NHCH2-；X2是單鍵；X3是N；X4是N；A是1，4-亞苯基；a是0；和m和n是2；及其藥學(xué)可接受的鹽和前藥。本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的主題是式I的化合物，其中R1是H或甲氧基；R2是H；R3是甲氧基；R4是H，甲基或乙基；R5是乙氧基；R6是H；R7是I；R8是H；X1是-NH-或-NHCH2-；X2是單鍵；X3是N；X4是N；A是1，4-亞苯基；a是0；和m和n是2；及其藥學(xué)可接受的鹽和前藥。此外，本發(fā)明一個(gè)特別優(yōu)選的主題是式I的化合物，其中R1是H或甲氧基；R2是H；R3是甲氧基；R4是H或甲基；R5是乙氧基；R6是H；R7是I；R8是H；X1是-NHCH2-；X2是單鍵；X3是N；X4是N；A是1，4-亞苯基；a是0；和m和n是2；及其藥學(xué)可接受的鹽和前藥。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的例子是式I.1-I.56的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽和前藥，其中基團(tuán)X1、R1、R2、R3、R4、R7和R8具有如上所述的一般或特別優(yōu)選的含義?；鶊F(tuán)R1、R2、R3、R4、R7和R8特別優(yōu)選具有如表A中所給出的含義。式I.1-I.56的優(yōu)選化合物列于下表1-336中：表1式I.1的化合物，其中X1是-NH2-CH2-，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表2式I.1的化合物，其中X1是-NH-，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表3式I.1的化合物，其中X1是-NH-C(＝O)-，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表4式I.1的化合物，其中X1是-O-CH2-，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表5式I.1的化合物，其中X1是-O-，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表6式I.1的化合物，其中X1是-O-C(＝O)-，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表7-12式I.2的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表13-18式I.3的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表19-24式I.4的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表25-30式I.5的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表31-36式I.6的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表37-42式I.7的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表43-48式I.8的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表49-54式I.9的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表55-60式I.10的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表61-66式I.11的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表67-72式I.12的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表73-78式I.13的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表79-84式I.14的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表85-90式I.15的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表91-96式I.16的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表97-102式I.17的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表103-108式I.18的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表109-114式I.19的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表115-120式I.20的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表121-126式I.21的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表127-132式I.22的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表133-138式I.23的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表139-144式I.24的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表145-150式I.25的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表151-156式I.26的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表157-162式I.27的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表163-168式I.28的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表169-174式I.29的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表175-180式I.30的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表181-186式I.31的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表187-192式I.32的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表193-198式I.33的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表199-204式I.34的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表205-210式I.35的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表211-216式I.36的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表217-222式I.37的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表223-228式I.38的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表229-234式I.39的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表235-240式I.40的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表241-246式I.41的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表247-252式I.42的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表253-258式I.43的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表259-264式I.44的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表265-270式I.45的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表271-276式I.46的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表277-282式I.47的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表283-288式I.48的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表289-294式I.49的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表295-300式I.50的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表301-306式I.51的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表307-312式I.52的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表313-318式I.53的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表319-324式I.54的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表325-330式I.55的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表331-336式I.56的化合物，其中X1在每種情況下具有如表1，2，3，4，5或6中所述的一種含義，R1、R2、R3、R4、R7和R8的組合在每種情況下對(duì)應(yīng)于表A中的一行。表A：上述化合物I.1-I.56中最優(yōu)選的是式I.1的化合物。本發(fā)明的化合物I在2-羥吲哚環(huán)的3位有一個(gè)手性中心。因此，本發(fā)明的化合物可以是對(duì)映體的1∶1混合物(外消旋體)或是對(duì)映體的非外消旋混合物，其中富含兩種對(duì)映體中的一種，不論是線式偏振光的振動(dòng)平面向左旋轉(zhuǎn)(即負(fù)旋轉(zhuǎn))對(duì)映體(下文作(-)-對(duì)映體)或是線式偏振光的振動(dòng)平面向右旋轉(zhuǎn)(即正旋轉(zhuǎn))對(duì)映體(下文作(+)-對(duì)映體)皆可，或基本上是對(duì)映體純的化合物，也就是說(shuō)基本上是對(duì)映體純的(-)-對(duì)映體或(+)-對(duì)映體。由于本發(fā)明的化合物在大多數(shù)情況下只存在一個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，且沒(méi)有手性軸/平面，因此在這些情況下非外消旋混合物也可以定義為其中R-或S-對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體的混合物。因此在這些情況下，基本上對(duì)映體純的化合物也可以定義為基本上對(duì)映體純的R-對(duì)映體或基本上對(duì)映體純的S-對(duì)映體。在本發(fā)明的全文中，“基本上對(duì)映體純的化合物”是指對(duì)映體過(guò)量(對(duì)映體過(guò)量，ee；％ee＝(R-S)/(R+S)x100或(S-R)/(S+R)x100)為至少80％ee，優(yōu)選至少85％ee，更優(yōu)選至少90％ee，甚至更優(yōu)選至少95％ee，特別是至少98％ee的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是基本上對(duì)映體純的化合物。特別優(yōu)選的化合物是對(duì)映體過(guò)量為至少85％ee，更優(yōu)選至少90％ee，甚至更優(yōu)選至少95％ee，特別是至少98％ee。因此，本發(fā)明的主題是純的對(duì)映體及其混合物，例如其中一種對(duì)映體以富含形式存在的混合物，但也涉及外消旋體。本發(fā)明的主題也是化合物I的純對(duì)映體的藥學(xué)可接受的鹽和前藥，以及化合物I的藥學(xué)可接受的鹽和前藥形式的對(duì)映體的混合物。下面描述制備本發(fā)明的羥吲哚衍生物的合成途徑的例子。本發(fā)明的化合物的制備可以使用WO2005/030755和WO2006/005609中所述的合成類(lèi)似化合物的方法來(lái)進(jìn)行，在合成路線1-5中例舉了這些制備方法。在這些合成路線中變量具有與式I中相同的含義?？梢酝ㄟ^(guò)將金屬化的苯或雜環(huán)III加成到吲哚滿(mǎn)二酮(Isatine)II的3-酮基上來(lái)得到3-羥基-1，3-二氫吲哚-2-酮IV。金屬化的苯或雜環(huán)例如相應(yīng)的Grignard-(Mg)或有機(jī)鋰化合物可以由鹵素或烴類(lèi)化合物以常規(guī)的方式獲得。這些方法的例子存在于Houben-Weyl，MethodenderOrganischenChemie，Bd.13，1-2，Kap.Mg-或Li-Verbindungen中。吲哚滿(mǎn)二酮II是市售獲得的或者根據(jù)與文獻(xiàn)(AdvancesinHeterocyclicChemistry，A.R.KatritzkyandA.J.Boulton，AcademicPress，NewYork，1975，18，2-58；J.Brazil.Chem.Soc.12，273-324，2001)中所述類(lèi)似的方法來(lái)制備。其中在6-元芳香環(huán)例如在5和/或6位包含碘或溴作為基團(tuán)R7或R8的3-羥基羥吲哚類(lèi)化合物IV，可以在Pd(0)催化下，在溶劑例如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，任選也可加入堿例如K2CO3或其他碳酸鹽或胺類(lèi)，在較高溫度下用KCN或Zn(CN)2轉(zhuǎn)化成類(lèi)似的包含氰的3-羥基羥吲哚IV?？梢圆捎玫腜d(0)鹽是例如過(guò)渡金屬?gòu)?fù)合物，它是通過(guò)加入膦例如三(鄰甲苯基)膦由PdCl2或Pd(OAc)2原地制備的。此外還可以使用市售的鈀復(fù)合物，例如催化劑四(三苯基膦)鈀(0)和/或加入膦配體?？梢詫?-羥基羥吲哚類(lèi)化合物IV轉(zhuǎn)化成在3位具有離去基團(tuán)LG’的化合物V，其中離去基團(tuán)LG’是常規(guī)的離去基團(tuán)，例如，氯化物或溴化物，但也可以是活化的OH，例如甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。制備具有例如LG’＝氯的中間產(chǎn)物V可以通過(guò)在堿諸如例如吡啶存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲T如例如二氯甲烷中用亞硫酰氯處理醇IV來(lái)進(jìn)行。然后化合物V可以與羧酸、羧酰胺、胺或醇VIII在取代反應(yīng)中反應(yīng)，得到胺VI。然后在DMF中用強(qiáng)堿例如叔丁氧鉀或氫化鈉去質(zhì)子化后，用磺酰氯類(lèi)化合物VII處理，將化合物VI轉(zhuǎn)化為磺?；a(chǎn)物I。所使用的磺酰氯類(lèi)化合物VII可以是市售的或通過(guò)已知方法(例如J.Med.Chem.40，1149(1997))制備。(合成路線1)可以通過(guò)使用相應(yīng)的Boc-保護(hù)的化合物VIII(R4＝Boc)來(lái)制備其中R4＝H的本發(fā)明的化合物I。Boc保護(hù)基可以隨后除去，例如通過(guò)在二氯甲烷中用三氟乙酸處理?；衔颲III可以是市售的或者可以通過(guò)在(雜)芳香化合物A上的的常規(guī)取代反應(yīng)來(lái)制備，任選可以使用保護(hù)基技術(shù)。合成路線1：其中X1是-NR11-CO-的化合物I可替代地，可以通過(guò)將化合物V與胺例如氨水或胺NH2R11在取代反應(yīng)中反應(yīng)，得到胺IX來(lái)制備?；衔颕X可以隨后通過(guò)在DMF中用強(qiáng)堿例如叔丁醇鉀或氫化鈉去質(zhì)子化后，用磺酰氯類(lèi)化合物VII處理來(lái)轉(zhuǎn)化成磺?；a(chǎn)物X。所使用的磺酰氯類(lèi)化合物VII可以是市售的或可以通過(guò)已知方法(例如J.Med.Chem.40，1149(1997))制備。隨后與碳酰氯類(lèi)化合物XI反應(yīng)，得到本發(fā)明的具有羧酰胺橋(X1＝NR11-CO)的通式(I)的化合物?？梢酝ㄟ^(guò)使用相應(yīng)的Boc-保護(hù)的化合物XI(R4＝Boc)來(lái)制備其中R4＝H的本發(fā)明的化合物I。Boc保護(hù)基可以隨后除去，例如通過(guò)在二氯甲烷中用三氟乙酸處理?；衔颴I可以是市售的或者可以通過(guò)在(雜)芳香化合物A上的常規(guī)取代反應(yīng)來(lái)制備，任選使用保護(hù)基技術(shù)。合成路線2：可替代地，路線2中的磺?；部梢?xún)H在與化合物XI反應(yīng)后進(jìn)行。可替代地，其中X2是單鍵且X3是N的式I的化合物也可以通過(guò)下述方式制備：在上述反應(yīng)路線1和2中使用化合物XII(反應(yīng)路線3)或化合物XIII(反應(yīng)路線4)來(lái)替代化合物VIII(路線1)或來(lái)替代化合物XI(路線2)，其中R12是鹵素、CN、ORa或NRbRc，其中Ra是H、C1-C4-烷基、苯基或芐基；和Rb和Rc彼此獨(dú)立地是H、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苯基或芐基，優(yōu)選是鹵素，特別是Br。在路線3中得到的化合物XIV可以隨后在鈀催化下，按照在TetrahedronAsym.1999，10，1831中所述的方法與環(huán)胺XV偶合，得到化合物XVI，其可以以與上述磺?；磻?yīng)類(lèi)似的方式，用磺酰氯VII轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物I’，其中X2是單鍵且X3是N。在路線4中得到的化合物XVII可以隨后在鈀催化下，按照在TetrahedronAsym.1999，10，1831中所述的方法與環(huán)胺XV偶合，得到化合物I’?？商娲?，也可以首先將化合物XIV進(jìn)行磺?；磻?yīng)，得到化合物XVIII，然后僅與式XV的胺反應(yīng)，得到化合物I(反應(yīng)路線5)。可以通過(guò)使用相應(yīng)的Boc-保護(hù)的化合物XV(R4＝Boc)來(lái)制備其中R4＝H的本發(fā)明的化合物I’。Boc保護(hù)基可以隨后除去，例如通過(guò)在二氯甲烷中用三氟乙酸處理。化合物XII、XIII和XV可以是市售的或者可以通過(guò)在(雜)芳香化合物A或在N-雜環(huán)上的常規(guī)取代反應(yīng)來(lái)制備，任選使用保護(hù)基技術(shù)。反應(yīng)路線3反應(yīng)路線4：反應(yīng)路線5：本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及式XVIII的化合物，其在本發(fā)明的化合物I的合成中用作中間產(chǎn)品：其中R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8，X1，X4和A如上述對(duì)于化合物I所定義；和R12是鹵素、CN、ORa或NRbRc，其中Ra是H、C1-C4-烷基、苯基或芐基；和Rb和Rc彼此獨(dú)立地是H、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苯基或芐基。在所關(guān)注的變量R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、X1、X4和A的優(yōu)選實(shí)施方案中，參考了上文對(duì)化合物I中的相應(yīng)變量的描述。在R12的定義中鹵素優(yōu)選是碘、溴或氯，特別是溴。R12優(yōu)選是鹵素或CN，更優(yōu)選是鹵素。R12特別優(yōu)選是碘、溴或氯，特別是溴。本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及一種藥物組合物，其含有上述至少一種通式I的化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥，和藥學(xué)可接受的載體。適當(dāng)?shù)妮d體尤其是取決于該組合物的劑型，這是技術(shù)人員基本上已知的。一些適當(dāng)?shù)妮d體將會(huì)在下文描述。本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及式I的化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備用于治療和/或預(yù)防加壓素依賴(lài)性疾病的藥物中的應(yīng)用。加壓素依賴(lài)性疾病是其中疾病的進(jìn)程至少部分取決于加壓素的那些疾病，即，顯示加壓素水平升高而直接或間接作用于病理狀態(tài)的疾病。換句話說(shuō)，加壓素依賴(lài)性疾病是通過(guò)調(diào)節(jié)加壓素受體，例如可以通過(guò)施用加壓素受體配體(激動(dòng)劑、拮抗劑、部分拮抗劑/激動(dòng)劑、反激動(dòng)劑等)影響的疾病。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備用于治療和/或預(yù)防選自糖尿病、胰島素耐受性、夜間遺尿癥、失禁和其中發(fā)生血液凝固障礙的疾病的疾病、和/或用于延遲排尿的藥物中的應(yīng)用。術(shù)語(yǔ)“糖尿病”是指所有的糖尿病形式，特別是糖尿病(包括I型，特別是II型)、腎性糖尿病，特別是尿崩癥。糖尿病形式優(yōu)選II型糖尿病(具有胰島素耐受性)或尿崩癥。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備用于治療和/或預(yù)防選自高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈痙攣、不穩(wěn)定心絞痛、PTCA(經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù))、心臟局部缺血、腎臟系統(tǒng)障礙、水腫、腎血管痙攣、腎皮質(zhì)壞死、低鈉血癥、低鉀血癥、Schwartz-Bartter綜合征、胃腸道障礙、胃血管痙攣、肝硬化、胃腸潰瘍、嘔吐、化療期間發(fā)生的嘔吐和暈動(dòng)病的疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明式I的化合物或它們藥學(xué)可接受的鹽或前藥或本發(fā)明的藥物組合物也可以用于治療各種加壓素依賴(lài)性癥狀，其可以是中樞神經(jīng)的原因或可替代地發(fā)生在HPA軸(下丘腦-腦下垂體-腎上腺軸)中，例如用于情感性疾病例如抑郁癥和雙相性精神障礙。這些包括例如精神抑郁癥、恐怖癥、創(chuàng)傷后的應(yīng)激障礙、一般性焦慮癥、驚恐性障礙、季節(jié)性抑郁癥和睡眠障礙。此外，本發(fā)明式I的化合物和它們藥學(xué)可接受的鹽或前藥或本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療焦慮癥和應(yīng)激依賴(lài)性焦慮癥，例如廣泛性焦慮癥、恐怖癥、創(chuàng)傷后的應(yīng)激障礙、恐慌性焦慮癥、強(qiáng)制性焦慮癥、急性應(yīng)激依賴(lài)性焦慮癥和社交恐怖癥。此外，本發(fā)明的化合物也可以用于治療記憶效率障礙、阿爾茨海默病、精神病、精神障礙、睡眠障礙和/或庫(kù)興綜合征，及所有應(yīng)激依賴(lài)性疾病。因此，本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及本發(fā)明式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備用于治療情感性疾病的藥物中的應(yīng)用。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備用于治療焦慮癥和/或應(yīng)激依賴(lài)性焦慮癥的藥物中的應(yīng)用。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備用于治療記憶效率障礙和/或阿爾茨海默病的藥物中的應(yīng)用。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備用于治療精神病和/或精神障礙的藥物中的應(yīng)用。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備用于治療庫(kù)興綜合征或其他應(yīng)激依賴(lài)性疾病的藥物中的應(yīng)用。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備用于治療睡眠障礙的藥物中的應(yīng)用。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備用于治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。抑郁癥的一個(gè)特別形式是所謂的兒童期發(fā)病的情緒障礙，即在他們的兒童期已經(jīng)開(kāi)始的抑郁情緒。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備用于治療血管舒縮癥狀和/或溫度調(diào)節(jié)誤差函數(shù)(Fehlfunktionen)例如“熱潮紅”癥狀的藥物中的應(yīng)用。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備用于治療和/或預(yù)防藥物-、藥劑-和/或通過(guò)其他因素介導(dǎo)的依賴(lài)性，用于治療和/或預(yù)防通過(guò)戒除一種或多種介導(dǎo)依賴(lài)的因素所導(dǎo)致的應(yīng)激和/或用于治療和/或預(yù)防應(yīng)激誘導(dǎo)的對(duì)藥物-、藥劑-和/或通過(guò)其他因素介導(dǎo)的依賴(lài)性的復(fù)發(fā)的藥物中的應(yīng)用。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備用于治療和/或預(yù)防精神分裂癥和/或精神病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及一種用于治療和/或預(yù)防加壓素依賴(lài)性疾病的方法，包括將有效量的至少一種本發(fā)明式I的化合物或至少一種其藥學(xué)可接受的鹽或一種前藥或本發(fā)明的藥物組合物施用于患者。在所關(guān)注的加壓素依賴(lài)性疾病的定義中，參考了上文的描述。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療和/或預(yù)防選自糖尿病、胰島素耐受性、夜間遺尿癥、失禁和其中發(fā)生血液凝固障礙的疾病的疾病，和/或用于延遲排尿。在所關(guān)注的糖尿病的定義中，參考了上文的描述。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療和/或預(yù)防選自高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈痙攣、不穩(wěn)定心絞痛、PTCA(經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù))、心臟局部缺血、腎臟系統(tǒng)障礙、水腫、腎血管痙攣、腎皮質(zhì)壞死、低鈉血癥、低鉀血癥、Schwartz-Bartter綜合征、胃腸道障礙、胃血管痙攣、肝硬化、胃腸潰瘍、嘔吐、化療期間發(fā)生的嘔吐和暈動(dòng)病的疾病。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療和/或預(yù)防情感障礙。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療和/或預(yù)防焦慮癥和/或應(yīng)激依賴(lài)性焦慮癥。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療和/或預(yù)防記憶效率障礙和/或阿爾茨海默病。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療和/或預(yù)防精神病和/或精神障礙。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療和/或預(yù)防庫(kù)興綜合征。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療和/或預(yù)防患者的睡眠障礙。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療和/或預(yù)防抑郁癥。在抑郁癥的情況中，具體的描述也稱(chēng)作兒童期發(fā)病的情緒障礙，即在他們的兒童期已經(jīng)開(kāi)始的抑郁情緒。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療和/或預(yù)防血管舒縮癥狀和/或溫度調(diào)節(jié)誤差函數(shù)例如“熱潮紅”癥狀。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療和/或預(yù)防藥物-、藥劑-和/或通過(guò)其他因素介導(dǎo)的依賴(lài)性，用于治療和/或預(yù)防通過(guò)戒除一種或多種介導(dǎo)依賴(lài)性的因素所導(dǎo)致的應(yīng)激和/或用于治療和/或預(yù)防應(yīng)激誘導(dǎo)的對(duì)藥物-、藥劑、和/或通過(guò)其他因素介導(dǎo)的依賴(lài)性的復(fù)發(fā)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療和/或預(yù)防精神分裂癥和/或精神病。用本發(fā)明的方法預(yù)防性或治療性治療的患者優(yōu)選是哺乳動(dòng)物，例如人或非人的哺乳動(dòng)物或非人的轉(zhuǎn)基因哺乳動(dòng)物。特別是人。如上所述，通式I的化合物、它們藥學(xué)可接受的鹽和前藥是技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)教導(dǎo)的知識(shí)，實(shí)施和/或類(lèi)似地實(shí)施本身已知的方法步驟即可制備的?；衔颕或它們的前藥和/或它們藥學(xué)可接受的鹽是通過(guò)比較對(duì)加壓素受體亞型V1b與至少一種密切相關(guān)的加壓素/催產(chǎn)素受體亞型(例如加壓素V1a、加壓素V2和/或催產(chǎn)素)的選擇性即可辨別出來(lái)的。此外，可替代地或優(yōu)選地，化合物I或它們的前藥和/或它們藥學(xué)可接受的鹽通過(guò)其所具有的改善的代謝穩(wěn)定性可以辨別出來(lái)。例如可以通過(guò)用來(lái)自特定物種(例如大鼠、狗或人)的肝微粒體培養(yǎng)化合物的溶液并在這些條件下測(cè)定該化合物的半衰期(RSObach，CurrOpinDrugDiscovDevel.2001，4，36-44)來(lái)測(cè)定化合物的代謝穩(wěn)定性。在這個(gè)方面，可以從所觀測(cè)到的較長(zhǎng)的半衰期確定，化合物的代謝穩(wěn)定性得到了改善。在存在人肝微粒體情況下的穩(wěn)定性是特別令人感興趣的，因?yàn)樗沟妙A(yù)測(cè)化合物在人肝臟中的代謝降解成為可能。因此，代謝穩(wěn)定性增強(qiáng)(在肝微粒體中測(cè)定)的化合物也能在肝中更慢速地降解。在肝中的代謝降解越緩慢，就會(huì)使化合物在體內(nèi)產(chǎn)生更高和/或更長(zhǎng)效的濃度(活性水平)，這樣就延長(zhǎng)了本發(fā)明化合物的清除半衰期?；钚运教岣吆?或更長(zhǎng)效會(huì)使得化合物在治療或預(yù)防各種加壓素依賴(lài)性疾病中活性更佳。此外，改善的代謝穩(wěn)定性可以在口服給藥后產(chǎn)生更高的生物利用度，因?yàn)榛衔镌谀c中吸收后，會(huì)較少在肝中代謝降解(所謂“首過(guò)效應(yīng)”)。由于化合物的濃度(活性水平)提高，口服生物利用度提高會(huì)使得化合物在口服給藥后活性更佳。此外，可替代地或優(yōu)選地，與現(xiàn)有技術(shù)已知的羥吲哚化合物相比，化合物I或它們的前藥和/或它們藥學(xué)可接受的鹽的區(qū)別還在于在患者或能預(yù)測(cè)在治療中應(yīng)用的情況的相關(guān)動(dòng)物模型中藥理學(xué)活性的改善。本發(fā)明的化合物在通過(guò)各種途徑施用后都是有效的。給藥可以例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、透皮、陰道、直腸、舌下、頰或口服進(jìn)行，通常施用是靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或者特別是口服。本發(fā)明也涉及藥物組合物，其含有有效劑量的本發(fā)明的化合物I、其藥學(xué)可接受的鹽或前藥，和適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)用載體(藥物載體)。根據(jù)藥物劑型和所期望的給藥方式來(lái)選擇這些藥物載體，它們?cè)瓌t上都是技術(shù)人員已知的。本發(fā)明式I的化合物或這些化合物任選的適當(dāng)?shù)柠}可以用于制備藥物組合物，用于口服、舌下、頰、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、透皮、陰道或直腸施用，可以以均勻施用的形式與常規(guī)的藥學(xué)用載體混合，施用于動(dòng)物或人，用于預(yù)防或治療上述障礙或疾病。適當(dāng)?shù)氖┯眯问?劑量單元)包括口服給藥的劑型例如片劑、明膠膠囊、粉劑、顆粒劑和口服攝取的溶液或混懸液，舌下、頰、氣管內(nèi)或鼻內(nèi)施用的形式，氣霧劑，埋植劑，皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)施用的形式和直腸施用的形式。本發(fā)明的化合物可以以局部施用的乳膏、軟膏或洗劑來(lái)使用。為了達(dá)到所期望的預(yù)防或治療效果，活性成分的劑量可以在每天0.01-50mg/kg體重之間變化。各單位劑量可以含有0.05-5000mg，優(yōu)選1-1000mg的活性成分，并與藥物載體組合。該單位劑量可以每天1-5次施用，以使所施用的每日劑量為0.5-25000mg，優(yōu)選1-5000mg。如果固體組合物要制備成片劑的形式，將活性成分與固體藥物載體例如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、二氧化硅等混合?？梢杂谜崽?、纖維素衍生物或其他適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)將該片劑包衣或用其他物質(zhì)處理，以顯示持續(xù)或延長(zhǎng)的活性并連續(xù)釋放預(yù)定量的活性成分。通過(guò)將活性成分與膨脹劑混合，并將所得混合物包裹在軟或硬明膠膠囊中來(lái)獲得明膠膠囊形式的制劑。糖漿或酏劑形式或用于以滴劑形式施用的制劑可以包含活性成分和甜味劑(優(yōu)選不含熱量)、作為防腐劑的尼泊金甲酯或尼泊金丙酯、調(diào)味劑和適當(dāng)?shù)闹镔|(zhì)。水可分散的粉劑或顆粒劑可以包含與分散劑、潤(rùn)濕劑或懸浮劑例如聚乙烯吡咯烷酮和甜味劑或掩味劑混合的活性成分?？梢酝ㄟ^(guò)使用栓劑來(lái)實(shí)現(xiàn)直腸或陰道施用，栓劑是用直腸溫度下熔化的粘合劑例如可可脂或聚乙二醇制備的。通過(guò)使用水性混懸液、等滲鹽水溶液或無(wú)菌注射溶液來(lái)實(shí)現(xiàn)胃腸外施用，所述無(wú)菌注射溶液包含藥學(xué)可接受的分散劑和/或潤(rùn)濕劑例如丙二醇或聚乙二醇。如果適合，也可以用一種或多種載體或添加劑將該活性成分配制成微膠囊或中心體。除了本發(fā)明的化合物外，本發(fā)明的組合物還含有對(duì)治療上述障礙或疾病可以是有益的其他活性成分。因此本發(fā)明還涉及藥物組合物，其中一起存在很多的活性成分，其中至少一種是本發(fā)明的化合物I、其鹽或前藥。下面通過(guò)實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，但是這些實(shí)施例應(yīng)當(dāng)理解為不是限制性的。可以通過(guò)各種合成途徑制備本發(fā)明的化合物。在下列合成實(shí)施例中所述化合物的制備是以類(lèi)似于反應(yīng)路線1-5所概述的方法來(lái)進(jìn)行的。但是，應(yīng)當(dāng)理解，合成路線1-5僅是示例性的而非限制性的；所述合成也可以以其他途徑進(jìn)行。實(shí)施例實(shí)驗(yàn)部分所使用的縮寫(xiě)：DIPEA：二異丙基乙胺DMSO：二甲亞砜THF：四氫呋喃TFA：三氟乙酸p：假(例如pt假三重峰)b：寬(例如bs寬單峰)s：?jiǎn)畏錮：雙重峰t：三重峰m：多重峰dd：雙個(gè)雙重峰dt：雙個(gè)三重峰tt：三個(gè)三重峰I.化合物I的制備以與合成路線1-5中所述類(lèi)似的制備方法來(lái)合成式I的化合物。可以通過(guò)結(jié)晶和/或制備型HPLC(RP，洗脫液乙腈/水，0.1％TFA或0.1％乙酸)純化該化合物。然后任選，將化合物I制成三氟乙酸鹽、二(三氟乙酸)鹽或乙酸鹽。I.1其中X1是-O-C(＝O)-的化合物I的制備實(shí)施例1：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酸-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基酯1.14-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酸-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基酯ESI-MS：599.10[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]10.40(s，1H)；8.30(d，1H)；8.20(d，1H)；7.90(d，2H)；7.60(d，1H)；7.35(s，1H)；7.20(m，1H)；7.05(d，2H)；6.75(d，1H)；4.15(m，2H)；3.35(bs，4H)；2.45(bs，4H)；2.20(s，3H)；1.05(t，3H).1.24-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酸-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基酯ESI-MS：799.20[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.35(d，1H)；8.20(d，1H)；7.90(d，1H)；7.80(d，1H)；7.75(d，2H)；7.65(d，1H)；7.45(s，1H)；7.20(m，1H)；7.00(d，2H)；6.75(s，1H)；6.70(d，1H)；4.15(m，2H)；3.90(s，3H)；3.65(s，3H)；3.35(bs，4H)；2.45(bs，4H)；2.20(s，3H)；1.05(t，3H).實(shí)施例2：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酸-5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基酯2.14-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酸-5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基酯ESI-MS：498.20[M+H]+2.24-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酸-5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基酯ESI-MS：668.20[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.45(d，1H)；8.20(m，1H)；8.05(m，3H)；7.95(d，1H)；7.75(m，1H)；7.70(d，2H)；7.25(m，3H)；6.95(d，2H)；4.10(m，1H)；4.00(m，1H)；3.90(s，3H)；3.35(bs，4H)；2.45(bs，4H)；2.20(s，3H)；0.95(t，3H).實(shí)施例3：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酸-5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基酯ESI-MS：698.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.40(d，1H)；8.20(m，1H)；8.00(d，1H)；7.95(d，1H)；7.85(d，1H)；7.70(m，3H)；7.20(m，1H)；6.95(d，2H)；6.75(d，1H)；6.65(dd，1H)；4.10(m，2H)；3.85(s，3H)；3.55(s，3H)；3.30(bs，4H)；2.40(bs，4H)；2.15(s，3H)；1.00(t，3H).I.2其中X1是-NH-C(＝O)-的化合物I的制備實(shí)施例4：N-[5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺4.13-氨基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：465.10[M+H]+4.2N-[5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]苯甲酰胺ESI-MS：569.15[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]9.65(s，1H)；8.20(m，1H)；8.05(d，2H)；8.00(m，2H)；7.90(d，1H)；7.80(m，3H)；7.55(m，1H)；7.45(m，2H)；7.20(d，1H)；7.10(m，1H)；4.20(m，1H)；4.15(m，1H)；3.90(s，3H)；1.05(t，3H).4.34-溴-N-[5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]苯甲酰胺ESI-MS：647.05/649.05[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]9.75(s，1H)；8.20(m，1H)；8.05(d，2H)；8.00(m，2H)；7.85(d，1H)；7.75(s，1H)；7.70(m，4H)；7.20(d，1H)；7.10(m，1H)；4.20(m，1H)；4.15(m，1H)；3.90(s，3H)；1.05(t，3H).4.4N-[5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺ESI-MS：667.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]9.30(s，1H)；8.20(m，1H)；8.05(m，2H)；7.95(m，2H)；7.85(d，1H)；7.75(s，1H)；7.65(d，1H)；7.20(d，2H)；7.10(m，1H)；6.95(d，2H)；4.15(m，1H)；4.10(m，1H)；3.90(s，3H)；3.25(m，4H)；2.45(m，4H)；2.25(s，3H)；1.05(t，3H).實(shí)施例5：N-[5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺ESI-MS：681.30[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]9.30(s，1H)；8.20(m，1H)；8.05(d，2H)；7.95(m，2H)；7.85(d，1H)；7.75(s，1H)；7.65(d，1H)；7.20(d，2H)；7.10(m，1H)；6.95(d，2H)；4.15(m，1H)；4.10(m，1H)；3.90(s，3H)；3.30(bs，4H)；2.50(bs，4H)；2.40(bs，2H)；1.05(m，6H).實(shí)施例6：N-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺6.13-氨基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：495.10[M+H]+6.2N-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺ESI-MS：697.30[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]9.35(s，1H)；8.25(m，1H)；8.05(m，2H)；7.95(d，1H)；7.90(s，1H)；7.75(m，3H)；7.15(m，1H)；7.00(d，2H)；6.80(m，2H)；4.35(m，2H)；3.95(s，3H)；3.60(s，3H)；3.35(m，4H)；2.50(bs，4H)；2.30(s，3H)；1.20(t，3H).實(shí)施例7：N-[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺ESI-MS：711.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]9.30(s，1H)；8.20(m，1H)；7.95(m，2H)；7.85(d，1H)；7.80(s，1H)；7.70(m，3H)；7.05(m，1H)；6.95(d，2H)；6.75(m，2H)；4.25(m，2H)；3.90(s，3H)；3.50(s，3H)；3.30(bs，4H)；2.50(bs，4H)；2.35(m，2H)；1.15(t，3H)；1.05(t，3H).實(shí)施例8：N-[1-[4-(2，2-二氟-乙氧基)苯磺?；鵠-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺ESI-MS：818.20[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]9.25(s，1H)；8.20(m，1H)；8.05(d，2H)；7.75(d，1H)；7.70(m，2H)；7.65(d，2H)；7.60(d，1H)；7.30(d，2H)；7.05(m，1H)；6.95(d，2H)；6.45(t，J＝70Hz，1H)；4.50(m，2H)；4.20(m，2H)；3.30(m，4H)；2.50(m，4H)；2.25(m，3H)；1.15(t，3H).I.3其中X1是-NH-CH2-的化合物I的制備I.3.1其中X1是-NH-CH2-且A是1，4-亞苯基的化合物I實(shí)施例9：1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-1，3-二氫吲哚-2-酮9.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：584.10[M+H]+9.21-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：784.20[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.20(m，1H)；8.15(d，1H)；8.10(m，1H)；7.80(d，1H)；7.70(d，1H)；7.25(s，1H)；6.90(m，3H)；6.80(d，2H)；6.65(d，1H)；6.35(s，1H)；4.25(m，1H)；4.20(m，1H)；3.85(s，3H)；3.55(s，3H)；3.20(s，4H)；3.05(m，1H)；2.90(m，1H)；2.55(s，4H)；2.35(s，3H)；2.05(m，1H)；1.20(t，3H).實(shí)施例10：1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-(4-哌嗪-1-基-芐基氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮，為乙酸鹽ESI-MS：770.15[M+H]+實(shí)施例11：5-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-芐基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮11.15-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：492.25[M+H]+11.25-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：662.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.10(d，2H)；8.05(m，1H)；7.95(d，1H)；7.35(d，1H)；7.00(d，2H)；6.90(m，4H)；6.80(d，2H)；4.10(m，1H)；4.05(m，1H)；3.85(s，3H)；3.15(m，4H)；2.95(m，1H)；2.70(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.05(m，1H)；1.05(t，3H).實(shí)施例12：5-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮12.15-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：510.20[M+H]+12.25-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：680.20[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.10(d，2H)；8.05(m，1H)；7.90(d，1H)；7.00(d，2H)；6.90(m，4H)；6.80(d，2H)；4.10(m，2H)；3.85(s，3H)；3.15(m，4H)；2.90(m，1H)；2.70(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.10(m，1H)；1.10(t，3H).實(shí)施例13：6-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮13.16-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：510.25[M+H]+13.26-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氟-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：680.20[M+H]+1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.20-8.05(m，5H)；7.00(d，2H)；6.90(m，3H)；6.80(d，2H)；6.75(d，1H)；4.10(m，2H)；3.85(s，3H)；3.20(m，4H)；2.90(m，1H)；2.70(m，1H)；2.60(m，4H)；2.35(s，3H)；2.10(m，1H)；1.10(t，3H).實(shí)施例14：5，6-二氟-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：664.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.15(d，1H)；8.10(d，2H)；8.05(m，1H)；7.95(m，1H)；7.00(d，2H)；6.90(m，3H)；6.80(m，3H)；4.15(m，1H)；4.10(m，1H)；3.85(s，3H)；3.15(m，4H)；2.90(m，1H)；2.70(m，1H)；2.60(m，4H)；2.35(s，3H)；2.10(m，1H)；1.10(t，3H).實(shí)施例15：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氟-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：646.25[M+H]+實(shí)施例16：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈16.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：483.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.10(m，1H)；7.65(d，1H)；7.15(m，3H)；7.10(m，1H)；7.05(d，1H)；6.90(d，2H)；4.05(m，3H)；3.50-3.15(m，6H)；3.00(bs，4H)；2.60(s，3)；0.95(t，3H).16.23-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：653.20[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.30(d，1H)；8.20(m，3H)；8.15(d，1H)；7.95(d，1H)；7.40(s，1H)；7.30(d，2H)；7.20(m，1H)；6.95(d，2H)；6.85(d，2H)；4.05(m，1H)；3.90(m，4H)；3.80(m，1H)；3.15(m，4H)；3.00(m，1H)；2.95(m，1H)；2.50(m，4H)；2.30(s，3H)；0.90(t，3H).實(shí)施例17：1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：683.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.20(d，1H)；8.05(m，3H)；7.70(d，1H)；7.20(s，1H)；6.95(m，1H)；6.80(d，2H)；6.75(d，2H)；6.65(d，1H)；6.50(s，1H)；4.05(m，2H)；3.80(s，3H)；3.50(s，3H)；3.05(m，4H)；2.90(m，1H)；2.80(m，1H)；2.50(m，4H)；2.25(bs，3H)；1.05(t，3H).實(shí)施例18：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-2-三氟甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：737.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.35(d，1H)；8.15(m，2H)；8.10(m，1H)；7.70(d，1H)；7.25(m，1H)；7.00-6.90(m，4H)；6.85(m，3H)；4.25(m，2H)；3.90(s，3H)；3.20(m，4H)；3.05(m，1H)；2.95(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.10(m，1H)；1.10(t，3H).實(shí)施例19：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：707.20[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.30(d，2H)；8.20(m，1H)；8.10(m，2H)；7.70(d，1H)；7.40(d，2H)；7.25(s，1H)；6.95(m，1H)；6.90(d，2H)；6.80(d，2H)；4.15(m，2H)；4.00(m，1H)；3.20(m，4H)；2.95(m，1H)；2.85(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.15(m，1H)；0.95(t，3H).實(shí)施例20：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺?；鵠-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：721.20[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.20(m，3H)；8.15(d，1H)；8.10(m，1H)；7.65(d，1H)；7.25(s，1H)；7.10(d，2H)；6.95(m，1H)；6.85(d，2H)；6.80(d，2H)；4.35(m，2H)；4.15(m，1H)；4.05(m，1H)；3.15(m，4H)；2.90(m，1H)；2.70(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.10(m，1H)；1.05(t，3H).實(shí)施例21：1-[4-(2，2-二氟-乙氧基)苯磺?；鵠-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：703.20[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.15(m，4H)；8.10(d，1H)；7.65(d，1H)；7.25(s，1H)；7.05(d，2H)；6.95(m，1H)；6.85(d，2H)；6.80(d，2H)；6.05(t，J＝70Hz，1H)；4.25-4.00(m，4H)；3.15(m，4H)；2.85(m，1H)；2.70(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.10(m，1H)；1.05(t，3H).實(shí)施例22：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-[4-(2-氟-乙氧基)苯磺?；鵠-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：685.20[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.20(d，1H)；8.15(m，3H)；8.10(m，1H)；7.65(d，1H)；7.20(s，1H)；7.05(d，2H)；6.95(m，1H)；6.85(d，2H)；6.80(d，2H)；4.80(t，1H)；4.70(t，1H)；4.25(m，1H)；4.20(m，1H)；4.15(m，1H)；4.05(m，1H)；3.15(m，4H)；2.90(m，1H)；2.75(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.10(m，1H)；1.05(t，3H).實(shí)施例23：1-(4-二氟代甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：689.20[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.20(m，3H)；8.10(m，2H)；7.70(d，1H)；7.30(d，2H)；7.25(s，1H)；6.95(m，1H)；6.85(d，2H)；6.80(d，2H)；6.55(t，J＝70Hz，1H)；4.15(m，1H)；4.05(m，1H)；3.20(m，4H)；2.95(m，1H)；2.75(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.15(m，1H)；1.00(t，3H).實(shí)施例24：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：653.20[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.30(d，1H)；8.20(m，2H)；8.10(m，1H)；7.70(d，1H)；7.65(t，1H)；7.30(s，1H)；7.20(d，1H)；6.95(m，2H)；6.85(d，2H)；6.80(d，2H)；4.25(m，1H)；4.20(m，1H)；3.55(s，3H)；3.20(m，4H)；3.00(m，1H)；2.85(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.10(m，1H)；1.20(t，3H).實(shí)施例25：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：653.20[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.20(m，1H)；8.15(d，1H)；8.10(m，1H)；7.75(m，2H)；7.65(m，1H)；7.45(t，1H)；7.20(m，2H)；6.95(m，1H)；6.90(d，2H)；6.80(d，2H)；4.15(m，1H)；4.05(m，1H)；3.85(s，3H)；3.20(m，4H)；2.90(m，1H)；2.85(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.15(m，1H)；1.05(t，3H).實(shí)施例26：1-(4-氯-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：657.20[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.20(d，1H)；8.15(m，4H)；7.70(d，1H)；7.55(d，2H)；7.25(s，1H)；6.95(m，1H)；6.85(d，2H)；6.80(d，2H)；4.10(m，1H)；4.05(m，1H)；3.20(m，4H)；2.95(m，1H)；2.75(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.10(m，1H)；1.05(t，3H).實(shí)施例27：1-苯磺?；?3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：623.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.20(m，3H)；8.15(d，1H)；8.10(m，1H)；7.70(m，2H)；7.60(m，2H)；7.20(s，1H)；6.85(d，2H)；6.80(d，2H)；4.10(m，1H)；4.00(m，1H)；3.20(m，4H)；2.90(m，1H)；2.75(m，1H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；2.15(m，1H)；1.00(t，3H).實(shí)施例28：1-(4-氰基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：648.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.35(m，2H)；8.25(m，3H)；8.15(m，1H)；8.05(d，1H)；7.90(d，1H)；7.35(s，1H)；7.15(m，1H)；6.90(d，2H)；6.80(d，2H)；3.95(m，1H)；3.80(m，2H)；3.10(m，4H)；3.00(m，1H)；2.95(m，1H)；2.45(m，4H)；2.20(s，3H)；0.80(t，3H).實(shí)施例29：1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-芐基氨基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈，為鹽酸鹽29.14-(4-{[5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基氨基]甲基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯ESI-MS：569.30[M+H]+29.24-(4-{[5-氰基-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基氨基]甲基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯29.34-(4-{[5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基氨基]甲基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯ESI-MS：639.20[M-Boc+H]+1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.10(m，3H)；8.05(d，1H)；7.90(d，1H)；7.30(s，1H)；7.25(d，2H)；7.10(m，1H)；6.90(d，2H)；6.80(d，2H)；3.95(m，1H)；3.85(s，3H)；3.80(m，1H)；3.75(m，1H)；3.45(m，4H)；3.05(m，4H)；2.95(m，1H)；2.90(m，1H)；1.40(s，9H)；0.80(t，3H).29.41-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-芐基氨基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈，為鹽酸鹽ESI-MS：669.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.10(m，1H)；8.05(d，2H)；7.95(d，1H)；7.45(s，1H)；7.10(m，1H)；6.95(d，2H)；6.85(d，2H)；6.80(d，1H)；6.75(s，1H)；4.05(m，2H)；3.85(s，3H)；3.65(m，1H)；3.55(s，3H)；3.20(bs，4H)；3.05(bs，4H)；2.95(m，2H)；0.95(t，3H).實(shí)施例30：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-芐基氨基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：639.30[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.10(m，3H)；8.05(d，1H)；7.90(d，1H)；7.35(s，1H)；7.25(d，2H)；7.10(m，1H)；6.90(d，2H)；6.80(d，1H)；3.95(m，1H)；3.85(s，3H)；3.80(m，1H)；3.75(m，1H)；3.05(bs，4H)；2.95(m，6H)；0.80(t，3H).實(shí)施例31：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：667.20[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.10(m，3H)；8.05(d，1H)；7.90(d，1H)；7.35(s，1H)；7.25(d，2H)；7.10(m，1H)；6.90(d，2H)；6.80(d，1H)；3.95(m，1H)；3.85(s，3H)；3.80(m，1H)；3.70(m，1H)；3.10(bs，4H)；2.95(m，1H)；2.85(m，1H)；2.50(bs，4H)；2.40(m，2H)；1.05(t，3H)；0.80(t，3H).實(shí)施例32：1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：697.20[M+H]+實(shí)施例33：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈33.13-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：332.00[M+H]+33.23-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：501.25[M+H]+33.33-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：671.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.20(d，1H)；8.15(d，2H)；8.10(m，1H)；7.95(d，1H)；7.10(d，1H)；7.05(d，2H)；6.95(m，1H)；6.85(d，2H)；6.80(d，2H)；4.15(m，1H)；4.10(m，1H)；3.85(s，3H)；3.20(m，4H)；2.90(m，1H)；2.80(m，1H)；2.65(m，4H)；2.35(s，3H)；2.15(m，1H)；1.05(t，3H).實(shí)施例34：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-芐基氨基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈34.14-(4-{[5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基氨基]甲基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯ESI-MS：587.25[M+H]+34.24-(4-{[5-氰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基氨基]甲基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯ESI-MS：757.25[M+H]+34.33-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-芐基氨基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：657.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.20(d，2H)；8.10(m，1H)；7.90(d，1H)；7.40(d，1H)；7.25(d，2H)；7.10(m，1H)；6.90(d，2H)；6.80(d，1H)；3.95(m，1H)；3.85(s，3H)；3.80(m，1H)；3.75(m，1H)；3.10(m，4H)；2.95(m，6H)；0.85(t，3H).實(shí)施例35：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：685.20[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.20(d，2H)；8.15(m，1H)；7.40(d，1H)；7.25(d，2H)；7.10(m，1H)；6.85(d，2H)；6.80(d，1H)；3.95(m，1H)；3.85(m，4H)；3.75(m，1H)；3.10(m，4H)；3.00(m，1H)；2.95(m，1H)；2.50(bs，4H)；2.40(m，2H)；1.05(t，3H)；0.80(t，3H).實(shí)施例36：1-[4-(2，2-二氟-乙氧基)苯磺?；鵠-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：721.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.25(m，3H)；8.10(m，2H)；7.90(d，1H)；7.40(d，1H)；7.35(d，2H)；7.15(m，1H)；6.85(d，2H)；6.75(d，2H)；6.40(t，J＝70Hz，1H)；4.45(m，2H)；3.95(m，1H)；3.85(m，1H)；3.80(m，1H)；3.05(m，4H)；3.00(m，1H)；2.95(m，1H)；2.45(m，4H)；2.25(m，3H)；0.85(t，3H).實(shí)施例37：3-(2-乙氧基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：652.20[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(d，2H)；8.10(d，1H)；8.00(d，1H)；7.95(d，1H)；7.40(t，1H)；7.30(m，3H)；7.15(t，1H)；6.95(d，1H)；6.90(d，2H)；6.80(d，2H)；4.05(m，1H)；3.90(s，3H)；3.80(m，1H)；3.70(m，1H)；3.15(m，4H)；2.95(m，1H)；2.85(m，1H)；2.50(m，4H)；2.30(s，3H)；0.95(t，3H).I.3.2其中X1是-NH-CH2-且A是1，3-亞苯基的化合物I實(shí)施例38：1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮38.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：584.15[M+H]+38.21-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：784.15[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.20(m，2H)；8.10(m，1H)；7.80(d，1H)；7.70(d，1H)；7.30(d，1H)；7.15(m，1H)；6.90(m，1H)；6.80(d，1H)；6.65(d，1H)；6.60(m，2H)；6.40(s，1H)；4.25(m，2H)；3.85(s，3H)；3.55(s，3H)；3.20(m，4H)；3.10(m，1H)；2.90(m，1H)；2.60(m，4H)；2.40(s，3H)；2.15(m，1H)；1.20(t，3H).實(shí)施例39：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(4-甲氧基-2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：838.10[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.35(d，1H)；8.20(d，1H)；8.10(m，1H)；7.80(d，1H)；7.70(d，1H)；7.25(s，1H)；7.15(m，1H)；6.95(m，2H)；6.80(m，2H)；6.60(d，1H)；6.55(d，1H)；4.25(m，2H)；3.90(s，3H)；3.20(m，5H)；3.00(m，1H)；2.60(m，4H)；2.35(s，3H)；2.10(m，1H)；1.15(t，3H).實(shí)施例40：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：754.15[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.20(d，1H)；8.15(m，3H)；7.80(d，1H)；7.70(d，1H)；7.20(s，1H)；7.15(m，1H)；7.00(d，2H)；6.95(m，1H)；6.60(d，1H)；6.55(m，2H)；4.10(m，2H)；3.85(s，3H)；3.20(m，4H)；2.95(m，1H)；2.75(m，1H)；2.60(m，4H)；2.35(s，3H)；2.15(m，1H)；1.10(t，3H).實(shí)施例41：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：754.15[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.30(d，1H)；8.15(d，1H)；8.10(m，1H)；7.85(d，1H)；7.70(d，1H)；7.60(m，1H)；7.30(d，1H)；7.15(m，2H)；6.90(m，2H)；6.80(d，1H)；6.55(s，1H)；6.50(d，1H)；4.25(m，2H)；3.60(s，3H)；3.15(m，4H)；3.10(m，1H)；2.90(m，1H)；2.60(m，4H)；2.40(s，3H)；2.15(m，1H)；1.20(t，3H).實(shí)施例42：1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈42.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：483.20[M+H]+42.21-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：683.10[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.35(d，1H)；8.20(m，1H)；8.10(m，2H)；8.00(d，1H)；7.50(s，1H)；7.15(m，2H)；6.90(d，1H)；6.85(m，2H)；6.65(m，2H)；4.15(m，2H)；3.95(s，3H)；3.80(m，1H)；3.65(s，3H)；3.15(bs，4H)；3.10(m，1H)；3.00(m，1H)；2.50(m，4H)；2.30(s，3H)；1.05(t，3H).實(shí)施例43：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：653.10[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.35(d，1H)；8.20(m，3H)；8.10(d，1H)；7.95(d，1H)；7.45(s，1H)；7.30(d，2H)；7.20(m，1H)；7.15(t，1H)；6.80(d，1H)；6.60(m，2H)；4.05(m，1H)；3.95(m，1H)；3.90(m，4H)；3.15(m，4H)；3.05(m，1H)；2.95(m，1H)；2.50(m，4H)；2.30(s，3H)；0.90(t，3H).實(shí)施例44：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：653.10[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.35(d，1H)；8.20(m，2H)；8.10(d，1H)；8.00(d，1H)；7.85(m，1H)；7.55(s，1H)；7.35(d，1H)；7.30(m，1H)；7.15(m，2H)；6.80(d，1H)；6.65(s，1H)；6.60(d，1H)；4.15(m，2H)；3.85(m，1H)；3.70(s，3H)；3.15(bs，4H)；3.10(m，1H)；3.00(m，1H)；2.50(m，4H)；2.25(s，3H)；1.05(t，3H).I.3.3其中X1是-NH-CH2-且A是1，2-亞苯基的化合物I實(shí)施例45：1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈45.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：483.20[M+H]+45.21-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：683.15[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.20(d，2H)；8.10(d，2H)；7.75(d，1H)；7.25(t，1H)；7.20(s，1H)；7.10(d，1H)；7.00(t，1H)；6.90(t，2H)；6.85(d，1H)；6.60(d，1H)；6.25(d，1H)；4.20(m，2H)；3.75(s，3H)；3.55(s，3H)；3.20(m，1H)；3.10(m，1H)；3.05(m，1H)；2.90(bs，2H)；2.75(m，2H)；2.35(m，4H)；2.30(s，3H)；1.15(t，3H).實(shí)施例46：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：653.10[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.20(m，1H)；8.10(m，3H)；8.05(d，1H)；7.95(d，1H)；7.30(m，2H)；7.20(m，3H)；7.10(t，1H)；7.00(m，2H)；3.95(m，1H)；3.90(m，1H)；3.80(s，3H)；3.65(m，1H)；3.25(m，1H)；3.15(m，1H)；2.70(m，2H)；2.60(m，2H)；2.25(m，4H)；2.20(s，3H)；0.70(t，3H).實(shí)施例47：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：653.10[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.30(d，1H)；8.25(d，1H)；8.10(m，2H)；7.75(d，1H)；7.55(t，1H)；7.25(m，2H)；7.15(t，1H)；7.10(d，1H)；7.00(t，1H)；6.90(m，1H)；6.80(d，2H)；4.20(m，2H)；3.60(s，3H)；3.25(m，1H)；3.05(m，2H)；2.85(m，2H)；2.70(m，2H)；2.35(m，4H)；2.30(s，3H)；1.15(t，3H).I.4其中X1是-NH-的化合物I的制備I.4.1其中X1是-NH-，A是1，4-亞苯基，X2是單鍵，X3是N，n是2且m是2的化合物I實(shí)施例48：1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-碘-1，3-二氫吲哚-2-酮48.11-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-羥基-5-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮將氫化鈉(145mg，50％濃度的在礦物油中的分散體，3.03mmol)加入到冰冷卻的3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-羥基-5-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1.0g，2.52mmol)的DMF(20ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后加入2，4-二甲氧基-苯磺酰氯(99mg，0.48mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，加入水，濾出所得沉淀。在乙醚(50ml)中攪拌過(guò)夜后形成了沉淀，抽吸濾出該沉淀，得到730mg的標(biāo)題化合物(45％產(chǎn)率)。ESI-MS：597.05[M+H]+48.23-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮連續(xù)將吡啶(40μl，0.46mmol)和亞硫酰氯(35μl，0.46mmol)加入到冰冷卻的1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-羥基-5-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮(100mg，0.15mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入冰水，用二氯甲烷萃取水相。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮。所得粗產(chǎn)物(110mg)無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中。ESI-MS：614.90[M+H]+48.31-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮將4-(4-乙基-哌嗪-1-基)苯胺(44mg，0.21mmol)加入到3-氯-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮(110mg，0.18mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。在120℃下，將反應(yīng)混合物在Biotage微波瓶中攪動(dòng)4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。通過(guò)色譜(硅膠，0-8％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到16mg的標(biāo)題化合物(11％產(chǎn)率)。ESI-MS：784.20[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.05(d，1H)；7.85(d，1H)；7.75(d，1H)；7.50(d，1H)；7.30(s，1H)，7.10(dd，1H)；6.70(d，1H)；6.65(s，1H)；6.45(d，2H)；6.40(d，2H)；4.05(m，2H)；3.85(s，3H)；3.55(s，3H)；2.95(bs，4H)；2.45(bs，4H)；2.35(m，2H)；1.00(t，3H)；0.90(t，3H).實(shí)施例49：1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮49.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：570.15[M+H]+49.21-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：770.70[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.15(m，1H)；8.05(d，1H)；7.60(m，2H)；7.45(s，1H)；6.95(m，1H)；6.55(d，1H)；6.35(m，4H)；6.25(m，1H)；4.25(m，2H)；3.90(s，3H)；3.35(s，3H)；3.05(m，4H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；1.20(t，3H).實(shí)施例50：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：740.15[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.35(d，1H)；8.15(m，1H)；7.85(d，2H)；7.75(d，1H)；7.60(d，1H)；7.35(s，1H)；7.10(m，1H)；7.05(d，1H)；6.45(d，2H)；6.35(d，2H)；4.15(m，1H)；4.00(m，1H)；3.95(s，3H)；3.05(m，4H)；2.60(m，4H)；2.35(s，3H)；0.95(t，3H).實(shí)施例51：5-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮51.15-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：478.20[M+H]+51.25-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：648.15[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.15(m，1H)；7.80(d，2H)；7.75(d，1H)；7.30(m，1H)；7.10(s，1H)；7.00(m，1H)；6.90(d，2H)；6.45(d，2H)；6.35(d，2H)；4.15(m，1H)；4.10(m，1H)；4.00(s，1H)；3.90(s，3H)；3.05(m，4H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；1.05(t，3H).實(shí)施例52：5-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮52.15-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：496.20[M+H]+52.25-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：666.20[M+H]+1H-NMR(400MHz，CDCI3)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.15(m，1H)；7.80(d，2H)；7.65(d，1H)；7.10(d，1H)；7.00(t，1H)；6.95(d，2H)；6.35(d，2H)；6.25(d，2H)；4.15(m，2H)；3.95(s，1H)；3.90(s，3H)；3.05(m，4H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；1.05(t，3H).實(shí)施例53：6-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氟-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮53.16-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：496.20[M+H]+53.26-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：666.20[M+H]+1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.15(m，1H)；7.90(d，1H)；7.85(d，2H)；6.95(m，1H)；6.90(m，3H)；6.35(d，2H)；6.25(d，2H)；4.15(m，2H)；3.95(s，1H)；3.90(s，3H)；3.05(m，4H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；1.05(t，3H).實(shí)施例54：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮54.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：480.20[M+H]+54.23-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5，6-二氟-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：650.25[M+H]+1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.25(d，1H)；8.15(m，1H)；7.80(d，2H)；7.70(m，1H)；6.95(m，4H)；6.35(d，2H)；6.25(d，2H)；4.15(m，2H)；3.95(s，1H)；3.90(s，3H)；3.05(m，4H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；1.05(t，3H).實(shí)施例55：1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈55.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：469.25[M+H]+55.21-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：669.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.30(d，1H)；8.15(m，1H)；8.05(d，1H)；7.95(d，1H)；7.60(d，1H)；7.45(s，1H)；7.00(m，1H)；6.55(d，1H)；6.30(m，5H)；4.25(m，2H)；3.90(s，3H)；3.35(s，3H)；3.05(m，4H)；2.55(m，4H)；2.35(s，3H)；1.15(t，3H).實(shí)施例56：1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈56.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：483.30[M+H]+56.21-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：683.30[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.30(d，1H)；8.15(m，1H)；8.05(d，1H)；7.95(d，1H)；7.60(d，1H)；7.45(s，1H)；7.00(m，1H)；6.60(d，1H)；6.30(m，5H)；4.25(m，2H)；4.00(m，1H)；3.90(s，3H)；3.30(s，3H)；3.10(m，4H)；2.65(m，4H)；2.55(m，2H)；1.15(m，6H).實(shí)施例57：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：653.30[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.30(d，1H)；8.15(m，1H)；7.95(d，1H)；7.90(m，2H)；7.60(d，1H)；7.40(s，1H)；7.00(t，1H)；6.95(d，2H)；6.35(d，2H)；6.25(d，2H)；4.15(m，1H)；4.05(m，1H)；3.90(s，3H)；3.80(m，1H)；3.30(s，3H)；3.10(m，4H)；2.65(m，4H)；2.55(m，2H)；1.15(t，3H)；0.95(t，3H).實(shí)施例58：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1-(2-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：653.30[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.30(d，1H)；8.15(m，1H)；8.10(d，1H)；7.95(d，1H)；7.65(d，1H)；7.55(t，1H)；7.45(s，1H)；7.10(t，2H)；7.00(m，1H)；6.85(d，1H)；6.30(m，4H)；4.25(m，2H)；3.95(s，1H)；3.80(m，1H)；3.35(s，3H)；3.15(bs，4H)；2.65(bs，4H)；2.55(m，2H)；1.15(m，6H).實(shí)施例59：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈59.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：487.25[M+H]+59.23-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6-氟-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：657.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，2H)；8.00(d，2H)；7.80(d，1H)；7.70(d，1H)；7.15(m，3H)；6.45(d，2H)；6.35(d，2H)；6.00(s，1H)；3.95(m，1H)；3.90(s，3H)；3.80(m，1H)；2.95(bs，4H)；2.45(bs，4H)；2.25(s，3H)；0.75(m，6H).I.4.2其中X1是-NH-，A是1，3-亞苯基，X2是單鍵，X3是N，n是2且m是2的化合物I實(shí)施例60：1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮60.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：570.15[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]8.20(d，1H)；8.15(m，1H)；7.55(d，1H)；7.40(s，1H)；7.00(m，2H)；6.55(d，1H)；6.45(d，1H)；6.25(d，1H)；6.15(s，1H)；4.25(m，2H)；2.50(bs，4H)；2.30(s，3H)；2.05(bs，3H)；1.15(t，3H).60.21-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：770.10[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；7.95(d，1H)；7.90(d，1H)；7.75(d，1H)；7.50(d，1H)；7.30(s，1H)；7.05(d，1H)；6.70(m，2H)；6.65(s，1H)；6.25(m，2H)；6.20(s，1H)；6.00(d，1H)；4.05(m，2H)；3.85(s，3H)；3.55(s，3H)；2.85(m，4H)；2.35(bs，4H)；2.20(bs，3H)；0.90(t，3H).實(shí)施例61：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈61.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：469.25[M+H]+61.23-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：639.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.05(d，1H)；7.95(m，4H)；7.55(s，1H)；7.15(d，1H)；7.10(m，2H)；6.70(t，1H)；6.30(s，1H)；6.25(m，1H)；6.10(s，1H)；5.95(d，1H)；3.95(m，1H)；3.85(s，3H)；3.65(m，1H)；2.85(m，4H)；2.35(bs，4H)；2.20(s，3H)；0.65(t，3H).實(shí)施例62：1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：669.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.05(d，1H)；7.90(m，3H)；7.55(s，1H)；7.10(m，1H)；6.70(m，2H)；6.65(m，1H)；6.30(m，2H)；6.20(s，1H)；5.95(d，1H)；4.05(m，2H)；3.85(s，3H)；3.55(s，3H)；2.85(m，4H)；2.35(bs，4H)；2.20(s，3H)；0.85(t，3H).I.4.3其中X1是-NH-，A是1，4-亞苯基，X2是單鍵，X3是CH，n是1且m是1的化合物I實(shí)施例63：3-(4-吖丁啶-3-基-苯基氨基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮，為鹽酸鹽63.13-{4-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基氨基]-苯基}吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯ESI-MS：626.90[M+H]+63.23-{4-[1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基氨基]苯基}吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯63.33-(4-吖丁啶-3-基-苯基氨基)-1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮，為鹽酸鹽ESI-MS：765.00[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]9.75(bs，1H)；9.45(bs，1H)；8.15(d，1H)；8.00(d，1H)；7.80(d，1H)；7.65(d，1H)；7.60(d，1H)，7.35(s，1H)；7.00(m，2H)；6.90(t，1H)；6.55(m，3H)；6.45(m，1H)；4.55(m，1H)；4.30-4.00(m，7H)；3.85(s，3H)；3.55(s，3H)；1.15(t，3H).實(shí)施例64：1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(1-乙基-吖丁啶-3-基)-苯基氨基]-5-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮，為三氟乙酸鹽1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]13.55(bs，1H)；8.15(m，1H)；8.05(d，1H)；7.80(d，1H)；7.65(m，2H)；7.35(s，1H)；6.90(m，1H)；6.85(d，2H)；6.55(m，4H)；6.35(s，1H)；4.60(m，2H)；4.25(m，1H)；4.15(m，2H)；3.85(s，3H)；3.60(m，2H)；3.55(s，3H)；3.15(m，2H)；1.25(t，3H)；1.10(t，3H).實(shí)施例65：3-(4-吖丁啶-3-基-苯基氨基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-1，3-二氫-吲哚-2-酮65.13-{4-[3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基-氨基]苯基)-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯ESI-MS：741.10[M-tBu+H]+65.23-(4-吖丁啶-3-基-苯基氨基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-1，3-二氫-吲哚-2-酮1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]9.80(bs，1H)；9.45(bs，1H)；8.15(d，1H)；7.95(d，1H)；7.90(d，2H)；7.65(m，2H)；7.30(s，1H)；7.00-6.80(m，5H)；6.45(m，2H)；4.30(bs，2H)；4.20-3.95(m，5H)；3.85(s，3H)；0.95(t，3H).實(shí)施例66：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(1-乙基-吖丁啶-3-基)-苯基氨基]-5-碘-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮，為三氟乙酸鹽ESI-MS：725.15[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ[ppm]13.55(bs，1H)；8.15(m，1H)；7.95(m，3H)；7.70(d，1H)；7.65(d，1H)；7.30(s，1H)；6.95(m，1H)；6.90(d，2H)；6.80(d，2H)；6.45(d，2H)；4.60(m，2H)；4.10(m，2H)；3.95(m，1H)；3.90(s，3H)；3.65(m，2H)；3.15(m，2H)；1.25(t，3H)；0.90(t，3H).I.4.4其中X1是-NH-，A是亞吡啶基，X2是單鍵，X3是N，n是2和m是2的化合物I實(shí)施例67：1-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基)-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮67.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：571.20[M+H]+67.21-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：771.15[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.20(d，1H)；8.15(m，1H)；7.85(d，1H)；7.75(d，1H)；7.55(d，1H)；7.35(s，1H)；7.25(m，1H)；7.10(m，1H)；6.70(d，1H)；6.55(s，1H)；6.30(d，1H)；5.85(s，1H)；4.05(m，2H)；3.85(s，3H)；3.55(s，3H)；3.25(m，4H)；2.40(m，4H)；2.20(s，3H)；0.95(t，3H).實(shí)施例68：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：741.10[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.10(d，1H)；7.90(d，2H)；7.80(d，1H)；7.60(d，1H)；7.40(m，1H)；7.30(s，1H)；7.15(m，3H)；6.85(d，1H)；6.65(d，1H)；4.15(m，2H)；3.95(m，1H)；3.85(s，3H)；3.75(m，1H)；3.50(m，2H)；3.05(m，4H)；2.85(s，3H)；0.70(t，3H).實(shí)施例69：1-苯磺酰基-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：711.10[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，2H)；7.95(d，2H)；7.80(m，2H)；7.65(m，3H)；7.40(m，1H)；7.35(s，1H)；7.15(m，1H)；6.80(d，1H)；6.60(d，1H)；4.15(m，2H)；3.95(m，1H)；3.70(m，1H)；3.50(m，2H)；3.05(m，4H)；2.85(s，3H)；0.65(t，3H).I.4.5其中X1是-NH-，A是1，4-亞苯基，X2是-C(＝O)-，X3是N，n是2且m是2的化合物I實(shí)施例70：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基J-1，3-二氫-吲哚-2-酮70.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：598.15[M+H]+70.23-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：768.10[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.00(d，2H)；7.85(m，2H)；7.7(d，1H)；7.25(s，1H)，7.15(d，2H)；7.10(m，1H)；7.05(d，2H)；7.0(s，1H)；6.60(d，2H)；3.95(m，1H)；3.85(s，3H)；3.70(m，1H)；3.45(bs，4H)；2.30(bs，4H)；2.20(s，3H)；0.65(t，3H).實(shí)施例71：1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-5-碘-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮ESI-MS：798.10[M+H]+實(shí)施例72：3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈72.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：497.20[M+H]+72.23-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：667.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.10(m，1H)；8.00(m，3H)；7.95(d，1H)；7.85(d，1H)；7.5(m，1H)；7.15(d，2H)，7.05(m，3H)；7.0(s，1H)；6.55(d，2H)；3.85(m，1H)；3.80(s，3H)；3.60(m，1H)；3.50(bs，4H)；2.50(bs，4H)；2.35(bs，3H)；0.55(t，3H).實(shí)施例73：1-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：697.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.10(m，1H)；8.00(m，3H)；7.90-7.80(m，4H)；7.5(m，1H)；7.05(m，1H)；7.0(d，2H)；6.90(s，1H)；6.70(m，2H)；6.60(d，2H)；4.05-3.95(m，2H)；3.80(s，3H)；3.60(s，3H)；3.40(bs，4H)；2.25(bs，4H)；2.15(s，3H)；0.80(t，3H).I.4.6其中X1是-NH-，A是1，4-亞苯基，X2是-CH2-，X3是N，n是2且m是2的化合物I實(shí)施例741-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈74.13-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈在0℃下，將4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯胺(425mg，2.07mmol)加入到3-氯-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈(500mg，1.59mmol)的二氯甲烷(50ml)和DIPEA(0.27ml，159mmol)溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入NaHCO3水溶液。用二氯甲烷萃取該反應(yīng)混合物的水溶液。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮。通過(guò)色譜(硅膠，0-20％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到791mg的標(biāo)題化合物(99％產(chǎn)率)。ESI-MS：483.25[M+H]+74.21-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：683.25[M+H]+1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；7.95(d，1H)；7.90(m，3H)；7.5(s，1H)；7.1(m，1H)，6.80(d，2H)；6.70(m，2H)；6.50(d，2H)；6.45(s，1H)；4.05(m，2H)；3.85(s，3H)；3.60(s，3H)；3.25(s，2H)；2.30(bs，8H)；2.15(s，3H)；0.85(t，3H).實(shí)施例753-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ[ppm]8.15(m，1H)；8.05-7.95(m，5H)；7.55(m，1H)；7.20(d，2H)；7.10(t，1H)；6.85(d，2H)；6.55(m，2H)；3.95(m，1H)；3.85(s，3H)；3.75(m，2H)；3.60(m，1H)；3.35(m，4H)；2.90(m，4H)；2.60(m，3H)；0.60(t，3H).實(shí)施例763-(2-(2，2-二氟乙氧基)-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：689.10[M+H]+實(shí)施例771-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-3-基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：707.20[M+H]+實(shí)施例783-(2-(2，2-二氟乙氧基)-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：688.20[M+H]+實(shí)施例793-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-(2，2-二氟乙氧基)-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：689.10[M+H]+實(shí)施例803-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：693.20[M+H]+實(shí)施例813-(2-(2，2-二氟乙氧基)-苯基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：674.20[M+H]+實(shí)施例821-(2，4-二甲氧基-苯磺?；?-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3-(2-(三氟甲氧基)-苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈ESI-MS：736.20[M+H]+II.性的確定1.素V1b受體結(jié)合試驗(yàn)：物質(zhì)：受試物質(zhì)以10-2M的濃度溶于DMSO，并進(jìn)一步在DMSO中稀釋成5x10-4M-5x10-9M。這些DMSO預(yù)稀釋液系列用試驗(yàn)緩沖液按1∶10稀釋。物質(zhì)濃度在試驗(yàn)混合物(混合物中含2％DMSO)中進(jìn)一步按1∶5稀釋。膜的制備：收集穩(wěn)定表達(dá)人加壓素V1b受體(克隆3H2)的CHO-K1細(xì)胞，并在蛋白酶抑制劑(RochecompleteMini#1836170)存在下，在50mMTris-HCl中用設(shè)置成中級(jí)的Polytron勻化器均質(zhì)化2×10秒，然后以40000xg離心1小時(shí)。如上所述，再將膜沉淀物(pellet)均質(zhì)化并離心，然后吸收到50mMTris-HCl，pH7.4中，均質(zhì)化并以等份試樣冷凍在-190℃的液氮中儲(chǔ)存。結(jié)合試驗(yàn)：通過(guò)基于Tahara等人所述的方法(TaharaA等人，Brit.J.Pharmacol.125，1463-1470(1998))進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)。培養(yǎng)緩沖液是：50mMTris，10mMMgCl2，0.1％BSA，pH7.4。在試驗(yàn)混合物(250μl)中，在培養(yǎng)緩沖液(50mMTris，10mMMgCl2，0.1％BSA，pH7.4)中用1.5nM3H-AVP(8-Arg-加壓素，PerkinElmer#18479)(總結(jié)合)或此外還用濃度更高的受試物質(zhì)(替代實(shí)驗(yàn))培養(yǎng)穩(wěn)定表達(dá)人V1b受體的CHO-K1細(xì)胞(細(xì)胞系hV1b_3H2_CHO)的膜(50μg/ml蛋白質(zhì)，在培養(yǎng)緩沖液中)。用1μMAVP(Bachem#H1780)確定非特異性結(jié)合。所有的測(cè)定都是以一式三份的測(cè)定來(lái)進(jìn)行的。在培養(yǎng)(在室溫下60分鐘)后，通過(guò)WathmanGF/B玻璃纖維過(guò)濾器墊的真空過(guò)濾(Skatron細(xì)胞收集器7000)來(lái)濾出游離的放射性配體，將過(guò)濾器轉(zhuǎn)移到閃爍瓶中。在Model2000或2200CA(Packard)中進(jìn)行液體閃爍測(cè)定。借助于標(biāo)準(zhǔn)quench系列進(jìn)行所測(cè)定的cpm向dpm的轉(zhuǎn)換。分析：通過(guò)SAS中的非線性回歸來(lái)計(jì)算結(jié)合參數(shù)。該程序的運(yùn)算規(guī)則類(lèi)似于LIGAND分析程序(MunsonPJ和RodbardD，AnalyticalBiochem.107，220-239(1980))。重組人V1b受體的3H-AVP的Kd值是0.4nM，并將其用于測(cè)定Ki值。2.加壓素V1a受體結(jié)合試驗(yàn)：物質(zhì)：受試物質(zhì)以10-2M的濃度溶于DMSO。在培養(yǎng)緩沖液(50mMTris，10mMMgCl2，0.1％BSA，pH7.4)中進(jìn)一步稀釋這些DMSO溶液。膜的制備：收集穩(wěn)定表達(dá)人加壓素V1a受體(克隆5)的CHO-K1細(xì)胞，并在蛋白酶抑制劑(RochecompleteMini#1836170)存在下，在50mMTris-HCl中用設(shè)置成中級(jí)的Polytron勻化器均質(zhì)化2×10秒，然后以40000xg離心1小時(shí)。如上所述，再將膜沉淀物均質(zhì)化并離心，然后吸收到50mMTris-HCl，pH7.4中，均質(zhì)化并以等份試樣冷凍在-190℃的液氮中儲(chǔ)存。結(jié)合試驗(yàn)：通過(guò)基于Tahara等人所述的方法(TaharaA等人，Brit.J.Pharmacol.125，1463-1470(1998))進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)。培養(yǎng)緩沖液是：50mMTris，10mMMgCl2，0.1％BSA，pH7.4。在試驗(yàn)混合物(250μl)中，在培養(yǎng)緩沖液(50mMTris，10mMMgCl2，0.1％BSA，pH7.4)中用0.04nM125I-AVP(8-Arg-加壓素，NEX128)(總結(jié)合)或此外還用濃度更高的受試物質(zhì)(替代實(shí)驗(yàn))培養(yǎng)來(lái)自穩(wěn)定表達(dá)人V1a受體的CHO-K1細(xì)胞(細(xì)胞系hV1a_5_CHO)的膜(在培養(yǎng)緩沖液中為20μg/ml的蛋白質(zhì))。用1μMAVP(Bachem#H1780)確定非特異性結(jié)合。進(jìn)行一式三份的測(cè)定。在培養(yǎng)(在室溫下60分鐘)后，通過(guò)WathmanGF/B玻璃纖維過(guò)濾器墊的真空過(guò)濾(Skatron細(xì)胞收集器7000)來(lái)濾出游離的放射性配體，將過(guò)濾器轉(zhuǎn)移到閃爍瓶中。在Model2000或2200CA(Packard)中進(jìn)行液體閃爍測(cè)定。借助于標(biāo)準(zhǔn)quench系列進(jìn)行所測(cè)定的cpm向dpm的轉(zhuǎn)換。分析：通過(guò)SAS中的非線性回歸來(lái)計(jì)算結(jié)合參數(shù)。該程序的運(yùn)算規(guī)則類(lèi)似于LIGAND分析程序(MunsonPJ和RodbardD，AnalyticalBiochem.107，220-239(1980))。在飽和實(shí)驗(yàn)中確定重組hV1a受體的125I-AVP的Kd值。Kd值為1.33nM，將其用于確定Ki值。3.加壓素V2受體結(jié)合試驗(yàn)：物質(zhì)：受試物質(zhì)以10-2M的濃度溶于DMSO。在培養(yǎng)緩沖液(50mMTris，10mMMgCl2，0.1％BSA，pH7.4)中進(jìn)一步稀釋這些DMSO溶液。膜的制備：收集穩(wěn)定表達(dá)人加壓素V2受體(克23)的CHO-K1細(xì)胞，并在蛋白酶抑制劑(RochecompleteMini#1836170)存在下，在50mMTris-HCl中用設(shè)置成中級(jí)的Polytron勻化器均質(zhì)化2×10秒，然后以40000xg離心1小時(shí)。如上所述，再將膜沉淀物均質(zhì)化并離心，然后吸收到50mMTris-HCl，pH7.4中，均質(zhì)化并以等份試樣冷凍在-190℃的液氮中儲(chǔ)存。結(jié)合試驗(yàn)：通過(guò)基于Tahara等人所述的方法(TaharaA等人，Brit.J.Pharmacol.125，1463-1470(1998))進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)。培養(yǎng)緩沖液是：50mMTris，10mMMgCl2，0.1％BSA，pH7.4。在試驗(yàn)混合物(250μl)中，在培養(yǎng)緩沖液(50mMTris，10mMMgCl2，0.1％BSA，pH7.4)中用1-2nM3H-AVP(8-Arg-加壓素，PerkinElmer#18479)(總結(jié)合)或此外還用濃度更高的受試物質(zhì)(替代實(shí)驗(yàn))培養(yǎng)來(lái)自穩(wěn)定表達(dá)人V2受體的CHO-K1細(xì)胞(細(xì)胞系hV2_23_CHO)的膜(在培養(yǎng)緩沖液中為50μg/ml的蛋白質(zhì))。用1μMAVP(Bachem#H1780)確定非特異性結(jié)合。進(jìn)行一式三份的測(cè)定。在培養(yǎng)(在室溫下60分鐘)后，通過(guò)WathmanGF/B玻璃纖維過(guò)濾器墊的真空過(guò)濾(Skatron細(xì)胞收集器7000)來(lái)濾出游離的放射性配體，將過(guò)濾器轉(zhuǎn)移到閃爍瓶中。在Model2000或2200CA(Packard)中進(jìn)行液體閃爍測(cè)定。借助于標(biāo)準(zhǔn)quench系列進(jìn)行所測(cè)定的cpm向dpm的轉(zhuǎn)換。分析：通過(guò)SAS中的非線性回歸來(lái)計(jì)算結(jié)合參數(shù)。該程序的運(yùn)算規(guī)則類(lèi)似于LIGAND分析程序(MunsonPJ和RodbardD，AnalyticalBiochem.107，220-239(1980))。重組hV2受體的3H-AVP的Kd值是2.4nM，并將其用于確定Ki值。4.催產(chǎn)素受體結(jié)合試驗(yàn)物質(zhì)：將所述物質(zhì)以10-2M的濃度溶于DMSO中，并用培養(yǎng)緩沖液(50mMTris，10mMMgCl2，0.1％BSA，pH7.4)稀釋。細(xì)胞的制備：將短暫表達(dá)重組人催產(chǎn)素受體的融合HEK-293細(xì)胞在室溫下以750×g離心5分鐘。將殘余物吸收到冰冷卻的溶解緩沖液(50mMTris-HCl，10％甘油，pH7.4和Roche完全蛋白酶抑制劑)中，并在4℃下滲壓震擾20分鐘。然后將溶解的細(xì)胞在4℃下以750×g離心20分鐘，將殘余物吸收到培養(yǎng)緩沖液中，并制備成107個(gè)細(xì)胞/ml的諸等份試樣。將諸等份試樣在-80℃下冷凍，直至使用。結(jié)合試驗(yàn)：在實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天，將細(xì)胞解凍，用培養(yǎng)緩沖液稀釋?zhuān)⒂肕ultipetteCombitip(Eppendorf，Hamburg)均質(zhì)化。0.250ml的反應(yīng)混合物包含2-5x104個(gè)重組細(xì)胞，3-4nM3H-催產(chǎn)素(PerkinElmer，NET858)，并存在受試物質(zhì)(抑制圖)或僅存在培養(yǎng)緩沖液(總結(jié)合)。用10-6M催產(chǎn)素(BachemAG，H2510)確定非特異性結(jié)合。進(jìn)行一式三份的測(cè)定。在Skatron細(xì)胞收集器7000幫助下用WhatmanGF/B玻璃纖維過(guò)濾器真空空濾來(lái)分離結(jié)合和游離的放射性配體。通過(guò)在TricarbModel2000或2200CA(Packard)中的液體閃爍測(cè)定來(lái)確定結(jié)合的放射活性。分析：通過(guò)非線性回歸分析(SAS)，類(lèi)似于Munson和Rodbard的程序LIGAND(AnalyticalBiochem.1980；107，220-239)來(lái)計(jì)算結(jié)合參數(shù)。重組hOT受體的3H-催產(chǎn)素的Kd值是7.6nM，并將其用于確定Ki值。5.微粒體半衰期的確定：在下列試驗(yàn)中測(cè)定本發(fā)明的化合物的代謝穩(wěn)定性。如下培養(yǎng)濃度為0.5μM的受試物質(zhì)：在37℃下，在微滴定板中在pH7.4的0.05M磷酸鉀緩沖液中將0.5μM的受試物質(zhì)與來(lái)自不同物種(大鼠、人或其他物種)的肝微粒體(0.25mg微粒體蛋白/ml)一起預(yù)培養(yǎng)5分鐘。加入NADPH(1mg/mL)開(kāi)始反應(yīng)。在0，5，10，15，20和30分鐘后，移出50μl的等份試樣，立即用相同體積的乙腈停止反應(yīng)并冷卻。冷凍樣品，直至分析。通過(guò)MSMS確定未降解受試物質(zhì)的殘余濃度。由信號(hào)受試物質(zhì)/單位時(shí)間的曲線的斜率來(lái)確定半衰期(T1/2)，其中可以假定為一級(jí)動(dòng)力學(xué)，由化合物濃度隨時(shí)間的降低來(lái)計(jì)算受試物質(zhì)的半衰期。由mCl＝ln2/T1/2/(微粒體蛋白的含量，mg/ml)×1000[ml/min/mg]計(jì)算微粒體清除率(mC1)(按照下列參考文獻(xiàn)進(jìn)行修飾：Di，TheSocietyforBiomoleculaurScreening，2003，453-462；Obach，DMD，1999vol27.N11，1350-1359)。6.用于體外測(cè)定細(xì)胞色素P450(CYP)抑制的方法用于2C9和3A4的發(fā)光底物：在37℃下，在pH7.4的0.05M磷酸鉀緩沖液中將0.4mg/ml人肝微粒體與所研究的試驗(yàn)物質(zhì)(0-20μM)(CYP-特異性底物)預(yù)培養(yǎng)10分鐘。CYP2C9的Cyp-特異性底物是熒光素H，CYP3A4的Cyp-特異性底物則是熒光素BE。加入NADPH開(kāi)始反應(yīng)。在室溫下培養(yǎng)30分鐘后，加入熒光素檢測(cè)試劑，測(cè)定所產(chǎn)生的發(fā)光信號(hào)(按照下列參考文獻(xiàn)進(jìn)行修飾：Promega，TechnicalBulletinP450-GLOTMAssays)。咪達(dá)唑侖CYP3A4時(shí)間-依賴(lài)性抑制該試驗(yàn)由2個(gè)部分組成。首先受試物質(zhì)與肝微粒體預(yù)培養(yǎng)(與NADPH＝預(yù)培養(yǎng))，然后加入底物；在第二部分中，同時(shí)加入底物和受試物質(zhì)＝共培養(yǎng)。預(yù)培養(yǎng)：將0.05mg/ml微粒體蛋白(人肝微粒體)與0-10μM(或50μM)受試物質(zhì)在50mM磷酸鉀緩沖液中預(yù)培養(yǎng)5分鐘。用NADPH開(kāi)始反應(yīng)。30分鐘后，加入4μM咪達(dá)唑侖(最終濃度)，再繼續(xù)培養(yǎng)10分鐘。10分鐘后移出75μl的反應(yīng)溶液，用150μl乙腈溶液停止反應(yīng)。共培養(yǎng)：0.05mg/ml微粒體蛋白(人肝微粒體)與4μM咪達(dá)唑侖(最終濃度)和0-10μM(或50μM)受試物質(zhì)在50mM磷酸鉀緩沖液中預(yù)培養(yǎng)5分鐘。用NADPH開(kāi)始反應(yīng)。10分鐘后移出75μl的反應(yīng)溶液，用150μl乙腈溶液停止反應(yīng)。冷凍樣品，直至MSMS分析(按照下列參考文獻(xiàn)進(jìn)行修飾：Obdach，JournalofPharmacology&ExperimentalTherapeutics，Vol316，1，336-348，2006；Walsky，DrugMetabolism和DispositionVol32，6，647-660，2004)。7.用于測(cè)定水溶解度(mg/ml)的方法例如，可以通過(guò)所謂的“搖瓶”法(如詳述于ASTMInternational：E1148-02，Standardtestmethodsformeasurementofaqueoussolubility，BookofStandardsVolume11.05.)來(lái)測(cè)定本發(fā)明的化合物的水溶解度。它包括在特定pH值(例如pH7.4的磷酸鹽緩沖液)下將過(guò)量的固體化合物置入緩沖溶液中，振搖或攪拌所得混合物，直至達(dá)到平衡(典型地24或48小時(shí)，有時(shí)甚至最高達(dá)7天)。然后通過(guò)過(guò)濾或離心除去未溶解的固體，通過(guò)UV光譜或高壓液相色譜(HPLC)，通過(guò)適當(dāng)?shù)男?zhǔn)曲線來(lái)測(cè)定所溶解的化合物的濃度。8.結(jié)果受體-結(jié)合研究的結(jié)果表示為受體結(jié)合常數(shù)[Ki(V1b)]或選擇性[Ki(V1a)/Ki(V1b)]。代謝穩(wěn)定性的研究的結(jié)果表示為微粒體清除率(mCl)。在這些試驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物對(duì)V1b受體顯示了非常高的親和力(最高100nM，或最高10nM，通常＜1nM)。該化合物也對(duì)V1a受體和催產(chǎn)素受體顯示出高的選擇性。結(jié)果列于表1中。化合物的編號(hào)是指合成實(shí)施例。表1*h＝人檢索表：Ki(V1b)Ki(h-V1a)/Ki(h-V1b)Ki(h-V1a)/Ki(h-OT)+＞10-100nm10-＜2510-＜25++1-10nm25-7525-75+++＜1nm＞75＞75當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3