本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿哌沙班的制備方法。

背景技術(shù)：
阿哌沙班(Apixaban)是口服的對(duì)凝血Xa因子具有選擇性和親和力的抑制劑抗凝血藥物，由百時(shí)美施貴寶和輝瑞公司聯(lián)合研發(fā)，其商品名為Eliquis，于2011年3月在歐盟批準(zhǔn)上市，于2012年12月FDA批準(zhǔn)了該藥在美國(guó)上市，隨后相應(yīng)在其它地區(qū)和國(guó)家上市。其中文化學(xué)名稱(chēng)：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，CAS號(hào)：503612-47-3，分子式：C25H25N5O4。在臨床上對(duì)髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者出現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥(VTE)有著重要的預(yù)防作用，另外，阿哌沙班還可以用于治療心房顫動(dòng)(AF)患者以預(yù)防中風(fēng)。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：目前關(guān)于阿哌沙班的制備已報(bào)道的幾種合成方法，如下：路線(xiàn)一：專(zhuān)利WO2010030983A2、WO2012168364A1和WO20141075648A1報(bào)道，以對(duì)碘苯胺和5-溴戊酰氯為起始原料，依次經(jīng)酰胺化-環(huán)合、α位二氯化、縮合-消除、[3+2]環(huán)合-消除、Ullmann偶聯(lián)和高壓氨解反應(yīng)得目標(biāo)化合物阿哌沙班；此路線(xiàn)的缺點(diǎn)在于：起始原料(對(duì)碘苯胺和5-溴戊酰氯)價(jià)格較高，增加了生產(chǎn)成本；化合物13與δ-戊內(nèi)酰胺的Ullmarm偶聯(lián)反應(yīng)條件苛刻、需在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，催化劑(碘化亞銅和l,10-鄰菲羅啉)價(jià)格昂貴，且單步收率極低(僅為29％)；化合物14的高壓氨解反應(yīng)，對(duì)設(shè)備要求較高，反應(yīng)過(guò)程不易監(jiān)測(cè)，且此步收率極低(僅為28％)；此路線(xiàn)總收率僅為1.3％，故該合成路線(xiàn)不適合工業(yè)化生產(chǎn)；合成路線(xiàn)如下所示。路線(xiàn)二：在文獻(xiàn)“陶海燕等.阿哌沙班的合成工藝研究.中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2013”、WO2003049681A2和CN103342704A中報(bào)道了，以δ-戊內(nèi)酰胺為起始原料，依次經(jīng)α位二氯化、消除-縮合、[3+2]環(huán)合-消除和Ullmarm偶聯(lián)反應(yīng)得化合物2(阿哌沙班酸)，化合物2與氯甲酸異丁酯反應(yīng)形成混酐，再經(jīng)氨水氨解得目標(biāo)化合物阿哌沙班；此路線(xiàn)的缺點(diǎn)在于：化合物15到化合物16的消除-縮合反應(yīng)，兩步收率僅為26.7％；化合物16與化合物6進(jìn)行[3+2]環(huán)合反應(yīng)時(shí)收率僅為62％；制備化合物18所需的起始原料(對(duì)碘苯胺)價(jià)格較貴，生產(chǎn)成本高；化合物17和化合物18的Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)需在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行、催化劑(碘化亞銅和8-羥基喹啉)價(jià)格昂貴，且反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)、溫度較高，后處理繁瑣。此路線(xiàn)總收率僅為5.2％；故該合成路線(xiàn)不適合工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線(xiàn)如下所示。路線(xiàn)三：CN103626759A、CN103626689A、CN101967145A、CN103709095A、WO2010118367A2和WO2010054279A1等報(bào)道了，以對(duì)硝基苯胺和5-氯戊酰氯為起始原料，依次經(jīng)酰胺化-環(huán)合、α位二氯化、縮合-消除、硫化鈉還原、酰胺化-環(huán)合、[3+2]環(huán)合-消除和高壓氨解反應(yīng)得目標(biāo)化合物阿哌沙班；此路線(xiàn)的缺點(diǎn)在于：以叔丁醇鉀或氫化鈉作為酰胺化-環(huán)合步驟的縮合劑，生產(chǎn)成本較高且操作危險(xiǎn)性大；化合物7經(jīng)硫化鈉還原的反應(yīng)，易生成雜質(zhì)，影響產(chǎn)品的收率和純度；化合物19的高壓氨解反應(yīng)，對(duì)設(shè)備要求較高，反應(yīng)過(guò)程不易監(jiān)測(cè)。此路線(xiàn)總收率為35％。合成路線(xiàn)如下所示。路線(xiàn)四，CN102675314A、CN103159670A、CN103694237A和US20060069258A1等文獻(xiàn)報(bào)道了，以對(duì)硝基苯胺和5-溴戊酰氯為起始原料，依次經(jīng)酰胺化-環(huán)合、α位二氯化、消除、[3+2]環(huán)合-消除、催化加氫還原、酰胺化-環(huán)合和高壓氨解(或甲酰胺氨解)得目標(biāo)化合物阿哌沙班；此路線(xiàn)的缺點(diǎn)在于：起始原料(5-溴戊酰氯)價(jià)格較貴，生產(chǎn)成本大；化合物8到化合物20的消除反應(yīng)需在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，增加了操作步驟：化合物19的高壓氨解反應(yīng)，對(duì)設(shè)備要求較高，反應(yīng)過(guò)程不易監(jiān)測(cè)；化合物19經(jīng)甲酰胺氨解的過(guò)程需在昂貴化學(xué)試劑(原甲酸三乙酯和三氟乙酸等)對(duì)溶劑脫水后進(jìn)行，否則易發(fā)生化合物19的水解，導(dǎo)致終產(chǎn)品收率和純度降低，此路線(xiàn)總收率為30～37％。合成路線(xiàn)如下所示。路線(xiàn)五：WO2003/049681報(bào)道了以環(huán)戊酮肟為起始原料，經(jīng)Beckmann重排、雙氯取代、消除成烯，與對(duì)氟硝基苯經(jīng)Ullmann縮合得到化合物7，化合物7經(jīng)還原、酰胺化、環(huán)化、[1+3]偶極環(huán)加成、脫嗎啉消除、水解、氨解得到目標(biāo)產(chǎn)物，共計(jì)11步；該路線(xiàn)雖然反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，但使用的原料和試劑相對(duì)廉價(jià)，且實(shí)驗(yàn)操作相對(duì)簡(jiǎn)單。但是在化合物5硝基還原時(shí)，還原劑為硫化鈉水溶液，其在空氣中會(huì)被氧化成硫代硫酸鈉、硫酸鈉等，導(dǎo)致反應(yīng)收率很低，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)；此外，硫化鈉不宜存放，保存時(shí)易潮解，并與空氣中的二氧化碳反應(yīng)，產(chǎn)生毒性大的硫化氫氣體，污染環(huán)境。反應(yīng)路線(xiàn)如下所示。路線(xiàn)六：中國(guó)專(zhuān)利201410114171.7報(bào)道了，以對(duì)硝基苯胺和3-氯丙酸乙酯為起始原料縮合得化合物21，化合物21與草酸二乙酯在乙醇鈉作用下反應(yīng)得到化合物22，化合物2在鐵粉與鹽酸的作用下得到化合物23，化合物23在三乙胺的作用下與5-氯戊酰氯反應(yīng)得到化合物24，化合物24在叔丁醇鉀的作用下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到所述化合物25，化合物25與3-二氮雜-2-氧代丙酸乙酯在二乙基胺作用下反應(yīng)得到化合物26；化合物26在鹽酸作用下得到化合物27；化合物27與對(duì)甲氧基苯肼鹽酸鹽反應(yīng)得化合物19，化合物19經(jīng)水解、氨解產(chǎn)物得目標(biāo)化合物阿哌沙班。而在制備化合物19的[3+2]環(huán)合反應(yīng)中，在無(wú)需添加催化(助)劑，從而降低了合成成本，簡(jiǎn)化了產(chǎn)物的分離純化操作。但是在合成化合物24的使用貴重的5-溴戊酰氯，步驟長(zhǎng)，工藝繁瑣，總收率達(dá)33％左右。綜述上述路線(xiàn)，在制備阿哌沙班的過(guò)程中存在如下缺陷：均使用價(jià)格昂貴的含碘有機(jī)化合物和/或鹵代戊酰氯，直接使用的中間體均不容易得到，輔助使用的試劑用量大且價(jià)格較為昂貴。因此，本方法成功的改變了上述路線(xiàn)的缺陷，采用價(jià)格較為低廉，且易購(gòu)買(mǎi)的對(duì)硝基苯胺和δ-戊內(nèi)酯為原料，整個(gè)路線(xiàn)操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品的收率穩(wěn)定，純度高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種阿哌沙班的制備方法，其各步反應(yīng)條件溫和，合成方法操作簡(jiǎn)單，收率和純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的技術(shù)方案如下：一種阿哌沙班的制備方法，其特征在于包括如下步驟：1)以對(duì)硝基苯胺(化合物11)為原料，與δ-戊內(nèi)酯(化合物12)在A(yíng)lMe3作用下進(jìn)行酰胺化開(kāi)環(huán)反應(yīng)得到化合物10；2)化合物10與甲烷磺酰氯在二異丙基乙胺的作用下得到中間體9；中間體9不經(jīng)分離在乙醇鈉的作用下經(jīng)關(guān)環(huán)得到1-(4-硝基苯基)哌啶酮(化合物8)；3)1-(4-硝基苯基)哌啶酮(化合物8)在五氯化磷作用下經(jīng)α位二氯取代，再與嗎啉進(jìn)行縮合-消除反應(yīng)，得到化合物7；4)化合物7與化合物6在縛酸劑和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下發(fā)生1,3-偶極環(huán)加成環(huán)合反應(yīng)，再經(jīng)鹽酸脫除嗎啉環(huán)得到化合物5；5)化合物5經(jīng)硝基還原反應(yīng)得到化合物4；6)化合物4在A(yíng)lMe3作用下，依次與δ-戊內(nèi)酯(化合物12)和氯化銨反應(yīng)得到化合物3；7)化合物3與甲烷磺酰氯在二異丙基乙胺的作用下得到中間體2；中間體2不經(jīng)分離在乙醇鈉的作用下經(jīng)關(guān)環(huán)得到阿哌沙班(化合物1)；其合成路線(xiàn)如下：作為優(yōu)選的，步驟1)中，反應(yīng)溶劑為甲苯、氯仿或二氯甲烷；δ-戊內(nèi)酯(化合物12)、對(duì)硝基苯胺(化合物11)和AlMe3的摩爾比為1:1～2:1～3；反應(yīng)溫度10℃～60℃，反應(yīng)時(shí)間10～20h。作為優(yōu)選的，步驟2)中，反應(yīng)溶劑為氯仿或二氯甲烷；化合物10、甲烷磺酰氯和二異丙基乙胺的反應(yīng)摩爾比為1：1～1.3：1.1～1.4，反應(yīng)溫度0℃～5℃，反應(yīng)時(shí)間1～3h生成中間體9；中間體9不經(jīng)分離在乙醇鈉的作用下于溫度為20℃～50℃反應(yīng)2～3小時(shí)得到化合物8，乙醇鈉的摩爾用量為所述化合物10摩爾用量的2.5～3.5倍。作為優(yōu)選的，步驟3)中，化合物8的α位活潑氫在氯化時(shí)的反應(yīng)溶劑為氯仿；化合物8和五氯化磷反應(yīng)的摩爾比為1∶3～3.5；反應(yīng)時(shí)間1.5～3.0小時(shí)。作為優(yōu)選的，步驟4)中，1，3偶極環(huán)加成反應(yīng)中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨，所述縛酸劑為碳酸鈉或碳酸鉀，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯，反應(yīng)溫度為20～40℃；化合物7、化合物6、縛酸劑與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1.0:1.1～1.3:2.5～3.5:0.1～0.2；所述脫除嗎啉環(huán)的反應(yīng)階段中，反應(yīng)溫度為10～30℃。作為優(yōu)選的，步驟5)中，采用氯化銨/還原鐵粉體系進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，化合物5、還原鐵粉與氯化銨的摩爾比為1.0:2.5～3.5:2.5～3.5。作為優(yōu)選的，步驟6)中，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷；化合物4、δ-戊內(nèi)酯(化合物12)、氯化銨和AlMe3的摩爾比為1:1.0～1.3:2～3:2～4；反應(yīng)溫度40℃～60℃，反應(yīng)時(shí)間20～30h。作為優(yōu)選的，步驟7)中，反應(yīng)溶劑為氯仿或二氯甲烷；化合物3、甲烷磺酰氯和二異丙基乙胺的摩爾比為1:1～1.3:1.1～1.4；反應(yīng)溫度0℃～5℃，反應(yīng)時(shí)間1～3h生成中間體2；中間體2不經(jīng)分離在乙醇鈉的作用下于溫度為20℃～50℃反應(yīng)2～3小時(shí)得到阿哌沙班(化合物1)；乙醇鈉的摩爾用量為所述化合物3摩爾用量的2.5～3.5倍。阿哌沙班的合成方法中，最經(jīng)濟(jì)的路線(xiàn)都經(jīng)過(guò)中間體1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮(化合物8)。CN101065379通過(guò)使用對(duì)硝基苯胺和鹵代烷基酰氯在無(wú)機(jī)堿碳酸鉀的情況下生成酰胺，然后加入相轉(zhuǎn)移催化劑與無(wú)機(jī)堿KOH反應(yīng)生成環(huán)內(nèi)酰胺1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮的方法。該方法使用了兩種混合溶劑，兩種混合堿，操作復(fù)雜，控制性低，導(dǎo)致收率偏低。CN101967145A通過(guò)將對(duì)硝基苯胺和叔胺有機(jī)堿加入到無(wú)水溶劑中，與5-氯戊酰氯反應(yīng)生成酰胺，繼續(xù)在反應(yīng)液中加入堿性很強(qiáng)的金屬有機(jī)堿，如NaH和KOtBu，該方法過(guò)程中需要嚴(yán)格控制無(wú)水，并且使用了金屬有機(jī)堿，產(chǎn)生氫氣，在放大過(guò)程中存在危險(xiǎn)性。CN103159670A通過(guò)以對(duì)硝基苯胺和鹵代戊酰氯在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，在無(wú)機(jī)堿的水溶液和非質(zhì)子溶劑的混合體系中，經(jīng)過(guò)一體化反應(yīng)生成1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮。WO2003/049681報(bào)道了以環(huán)戊酮肟為起始原料，經(jīng)Beckmann重排、雙氯取代、消除成烯，與對(duì)氟硝基苯經(jīng)Ullmann縮合得到化合物7，以環(huán)戊酮肟為原料的合成路線(xiàn)中會(huì)用到價(jià)格較貴的對(duì)氟硝基苯和碘化亞銅，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下的有益效果：1)在化合物8的合成中，本發(fā)明采用的合成路線(xiàn)是以廉價(jià)的對(duì)硝基苯胺和δ-戊內(nèi)酯為原料，在催化劑三甲基鋁的作用下經(jīng)酰胺化開(kāi)環(huán)得到化合物10，以AlMe3進(jìn)行酰胺化不但具有條件適應(yīng)性較強(qiáng)，各類(lèi)酯都能很快的氨解，還有收率高，反應(yīng)溫和等優(yōu)點(diǎn)，化合物10的羥基以甲烷磺酰氯進(jìn)行取代得到中間體9，中間體9不經(jīng)分離直接在堿作用下關(guān)環(huán)得到化合物8。本發(fā)明采用原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，各步反應(yīng)收率都達(dá)90％左右，反應(yīng)總收率高，產(chǎn)品純度高；避免了使用貴重的鹵代戊酰氯或?qū)Φ庀趸降仍噭?)化合物4的合成中，本發(fā)明對(duì)反應(yīng)路線(xiàn)和條件進(jìn)行了優(yōu)化，化合物7與化合物6在縛酸劑和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下發(fā)生1,3-偶極環(huán)加成環(huán)合反應(yīng)，再經(jīng)鹽酸脫除嗎啉環(huán)得到化合物5；化合物5采用氯化銨/還原鐵粉體系進(jìn)行硝基還原反應(yīng)得到化合物4，具有反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，收率高等優(yōu)點(diǎn)。3)化合物3的合成中，本發(fā)明采用一鍋法，化合物4在A(yíng)lMe3作用下，依次與δ-戊內(nèi)酯(化合物12)和氯化銨反應(yīng)得到化合物3，簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟和產(chǎn)物的分離純化操作，收率達(dá)90％。4)本發(fā)明提供的新的合成阿哌沙班的方法，以?xún)r(jià)廉易得，成本低的對(duì)硝基苯胺(化合物11)與δ-戊內(nèi)酯(化合物12)為起始物的全合成路線(xiàn)中總過(guò)程中避免了使用貴重的催化劑、原料以及環(huán)境污染大的試劑，使得整個(gè)合成過(guò)程不僅污染小，易處理，且各步驟的收率和純度高，對(duì)環(huán)境友好，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施方式為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實(shí)施例來(lái)做進(jìn)一步的說(shuō)明，但具體的實(shí)施方式并不是對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容所做的限制。實(shí)施例1-1：化合物10的合成在5℃時(shí)配制濃度2M的三甲基鋁己烷溶液，備用；在反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷1000mL、對(duì)硝基苯胺69.1g(化合物11，0.5mol)，加入濃度為2M的三甲基鋁的己烷溶液500mL(1mol)，在室溫下攪拌2小時(shí)，再加入δ-戊內(nèi)酯50.1g(化合物12，0.5mol)，加熱到40℃，反應(yīng)20小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成，冷卻至室溫，加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得110.7g化合物10，HPLC純度為98.5％，收率91.5％。實(shí)施例1-2：化合物10的合成在5℃時(shí)配制濃度2M的三甲基鋁的甲苯溶液，備用；在反應(yīng)瓶中依次加入甲苯1000mL、對(duì)硝基苯胺138.1g(化合物11，1mol)，加入濃度為2M的三甲基鋁的甲苯溶液750mL(1.5mol)，在室溫下攪拌2小時(shí)，再加入δ-戊內(nèi)酯50.1g(化合物12，0.5mol)，加熱到60℃，反應(yīng)10小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成，冷卻至室溫，加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得114.9g化合物10，HPLC純度為99.3％，收率95.8％。實(shí)施例2-1：化合物8的合成向反應(yīng)瓶中加入96.7g化合物10(實(shí)施例1-1所制備的，0.4mol)，72.4g二異丙基乙胺(0.56mol)，3000mL二氯甲烷，5℃滴加100.2g甲烷磺酰氯(0.52mol)，加畢，在此溫度下反應(yīng)1-2小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)直至反應(yīng)完全。繼續(xù)向反應(yīng)瓶中加入68.1g乙醇鈉(1.0mol)，升溫至50℃反應(yīng)2小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)直至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液加2000mL飽和氯化銨溶液，2000mL乙酸乙酯，分層萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥4h，過(guò)濾，將濾液真空濃縮干，乙醇重結(jié)晶得76.5g的化合物8，摩爾收率92.3％，HPLC純度99.5％。實(shí)施例2-2：化合物8的合成向反應(yīng)瓶中加入96g化合物10(實(shí)施例1-2所制備的，0.4mol)，56.9g二異丙基乙胺，2500mL二氯甲烷，0℃滴加84.8g甲烷磺酰氯，加畢，在此溫度下反應(yīng)2-3小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)直至反應(yīng)完全。繼續(xù)向反應(yīng)瓶中加入95.3g乙醇鈉(1.4mol)，升溫至30℃反應(yīng)3小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)直至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液加2000mL飽和氯化銨溶液，2000mL乙酸乙酯，分層萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液真空濃縮干，乙醇重結(jié)晶得73.2g的化合物8，摩爾收率88.5％，HPLC純度99.7％。實(shí)施例3-1：5,6-二氫-3-(4-嗎啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮(化合物7)的合成將41.5g化合物8(實(shí)施例2-1所制備的，0.2mol)、五氯化磷(125g，0.6mol)、氯仿(1500mL)加入反應(yīng)瓶，升溫至回流，反應(yīng)2h，反應(yīng)液傾入500mL冰水中，分液，水層用氯仿萃取3次(100mL)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水500mL洗一次，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸除溶劑得黃色固體，用乙醇重結(jié)晶；將所得結(jié)晶固體加入反應(yīng)瓶，加入嗎啉300mL，緩慢升溫至回流，反應(yīng)2h，停止加熱，降至室溫后加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，萃取分液，水洗有機(jī)層，加入無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾，所得粗品用乙醇重結(jié)晶，得48g化合物7，兩步總收率78.5％，HPLC純度99.4％。實(shí)施例3-2：5,6-二氫-3-(4-嗎啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮(化合物7)的合成將41.4g化合物8(實(shí)施例2-2所制備的，0.2mol)、五氯化磷(125g，0.6mol)、氯仿(1500mL)加入反應(yīng)瓶，升溫至回流，反應(yīng)2h，反應(yīng)液傾入500mL冰水中，分液，水層用氯仿萃取3次(100mL)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水500mL洗一次，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸除溶劑得黃色固體，用乙醇重結(jié)晶；將所得結(jié)晶固體加入反應(yīng)瓶，加入嗎啉300mL，緩慢升溫至回流，反應(yīng)2h，停止加熱，降至室溫后加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，萃取分液，水洗有機(jī)層，加入無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾，所得粗品用乙醇重結(jié)晶，得48g化合物7，兩步總收率78.5％，HPLC純度99.4％。實(shí)施例4-1：4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(化合物5)的合成將1000mL二氯甲烷加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下依次加入45.8g化合物7(實(shí)施例3-1所制備的，0.15mol)、42.4g化合物6([(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯，0.165mol)、55.6g碳酸鈉(0.525mol)和4.8g四丁基溴化銨(0.015mol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10h后TLC確定反應(yīng)完全。向反應(yīng)瓶中緩慢滴加稀鹽酸至體系pH為2～3，繼續(xù)室溫反應(yīng)2h后TLC確定反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，加入500mL水?dāng)嚢?，分出有機(jī)層用水洗滌(3×100mL)，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓旋蒸除去溶劑得到粗產(chǎn)物再用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到59g化合物5，收率89.7％，HPLC純度為99.6％。實(shí)施例4-2：4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(化合物5)的合成將1000mL二氯甲烷加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下依次加入45.8g化合物7(實(shí)施例3-2所制備的，0.15mol)、50.1g化合物6([(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯，0.195mol)、39.7g碳酸鈉(0.375mol)和9.7g四丁基溴化銨(0.03mol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10h后TLC確定反應(yīng)完全。向反應(yīng)瓶中緩慢滴加稀鹽酸至體系pH為2～3，繼續(xù)室溫反應(yīng)2h后TLC確定反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，加入500mL水?dāng)嚢?，分出有機(jī)層用水洗滌(3×100mL)，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓旋蒸除去溶劑得到粗產(chǎn)物再用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到60.1g化合物5，收率91.4％，HPLC純度為99.5％。實(shí)施例5-1：6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(化合物4)的合成將500mL水和500mL乙醇加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下加入還原鐵粉(16.8g，0.3mol)和氯化銨(22.5g，0.42mol)，加熱回流1h，分批加入化合物5(實(shí)施例4-1所制備的，52.6g，0.12mol)，繼續(xù)回流反應(yīng)2h后TLC確定反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，趁熱抽濾，濾液中加入500mL二氯甲烷，萃取，分出有機(jī)層用水洗滌(2×300mL)，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。抽濾，濾液減壓旋蒸除去溶劑得淺黃色固體，再以乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥，得44.8g淺黃色固體化合物4；收率91.3％，HPLC純度為99.5％。實(shí)施例5-2：6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(化合物4)的合成將500mL水和500mL乙醇加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下加入還原鐵粉(23.5g，0.42mol)和氯化銨(16g，0.3mol)，加熱回流1h，分批加入化合物5(實(shí)施例4-2所制備的，52.6g，0.12mol)，繼續(xù)回流反應(yīng)2h后TLC確定反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，趁熱抽濾，濾液中加入500mL二氯甲烷，萃取，分出有機(jī)層用水洗滌(2×300mL)，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。抽濾，濾液減壓旋蒸除去溶劑得淺黃色固體，再以乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥，得44.5g淺黃色固體化合物4；收率90.7％，HPLC純度為99.4％。實(shí)施例6-1：化合物3的合成在5℃時(shí)配制濃度2M的三甲基鋁己烷溶液，備用；在反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷1000mL、40.6g化合物4(0.1mol)，加入濃度為2M的三甲基鋁的己烷溶液150mL(0.3mol)，在室溫下攪拌2小時(shí)，再加入δ-戊內(nèi)酯10g(化合物12，0.1mol)，加熱到60℃，反應(yīng)10小時(shí)；再加入氯化銨(10.7g，0.2mol)繼續(xù)反應(yīng)10小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成，冷卻至室溫，加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得45g化合物3，HPLC純度為99.3％，收率93.5％。實(shí)施例6-2：化合物3的合成在5℃時(shí)配制濃度2M的三甲基鋁己烷溶液，備用；在反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷1000mL、40.6g化合物4(0.1mol)，加入濃度為2M的三甲基鋁的己烷溶液200mL(0.4mol)，在室溫下攪拌2小時(shí)，再加入δ-戊內(nèi)酯13g(化合物12，0.13mol)，加熱到60℃，反應(yīng)15小時(shí)；再加入氯化銨(16g，0.3mol)繼續(xù)反應(yīng)15小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成，冷卻至室溫，加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得44g化合物3，HPLC純度為99.4％，收率91.6％。實(shí)施例7-1：阿哌沙班(化合物1)的合成向反應(yīng)瓶中加入38.2g化合物3(0.08mol)，11.4g二異丙基乙胺(0.088mol)，1000mL二氯甲烷，0℃滴加15.4g甲烷磺酰氯(0.08mol)，加畢，在此溫度下反應(yīng)2-3小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)直至反應(yīng)完全。向反應(yīng)瓶中加入13.6g乙醇鈉(0.2mol)。升溫至50℃反應(yīng)2小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)直至反應(yīng)完全，向反應(yīng)液加300mL飽和氯化銨溶液，300mL乙酸乙酯，分層萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥4h，過(guò)濾，將濾液真空濃縮干得阿哌沙班粗品，加入400mL乙醇，攪拌加熱至回流，體系澄清，趁熱過(guò)濾不溶物，25℃下靜置析晶12h，抽濾，少量乙醇洗滌，烘干得31.4g阿哌沙班(化合物1)，摩爾收率85.3％，HPLC純度99.8％。實(shí)施例7-2：阿哌沙班(化合物1)的合成向反應(yīng)瓶中加入38.2g化合物3(0.08mol)，14.5g二異丙基乙胺(0.112mol)，1000mL二氯甲烷，0℃滴加20g甲烷磺酰氯(0.104mol)，加畢，在此溫度下反應(yīng)2-3小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)直至反應(yīng)完全。向反應(yīng)瓶中加入19.1g乙醇鈉(0.28mol)。升溫至30℃反應(yīng)3小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)直至反應(yīng)完全，向反應(yīng)液加300mL飽和氯化銨溶液，300mL乙酸乙酯，分層萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥4h，過(guò)濾，將濾液真空濃縮干得阿哌沙班粗品，加入320mL乙醇，攪拌加熱至回流，體系澄清，趁熱過(guò)濾不溶物，25℃下靜置析晶12h，抽濾，少量乙醇洗滌，烘干得32.9g阿哌沙班(化合物1)，摩爾收率89.5％，HPLC純度99.9％。