本發(fā)明涉及藥物合成領域，具體涉及的是布魯頓酪氨酸激酶抑制劑制備方法。
背景技術：
布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，是由pharmacyclics公司和強生公司聯(lián)合研制開發(fā)，商品名為imbruvica，通用名為ibrutinib。它是一種口服的名為布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑的首創(chuàng)新藥，主要用于治療一種罕見的侵襲性血癌-套細胞淋巴瘤(mcl)。該藥通過與靶蛋白btk活性位點半胱氨酸殘基選擇性地共價結合不可逆性地抑制btk，從而有效地阻止腫瘤從b細胞遷移到適應于腫瘤生長環(huán)境的淋巴組織。
專利wo2014022390a1報道了該藥物的合成。該工藝以4-氨基-1h-吡唑并(3,4-d)嘧啶為原料，通過鹵代，再通過高錳酸鉀和鈀試劑作用下和醇類反應得中間體2，中間體2通過三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯的作用下和(s)-叔丁基氧羰基-3-羥基哌啶反應生成中間體3，然后通過柱層析分離得到純的中間體3，向中間體3通入鹽酸氣脫boc，成鹽，不解鹽直接和丙烯酰氯反應生成粗品。
合成路線為：
該工藝中除了使用難以除去且較昂貴的鈀試劑，還多次用到柱層析分析，步驟繁瑣且工藝復雜，生成成本高，不利于工業(yè)生產(chǎn)。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術問題是避免使用鈀試劑，精簡試驗步驟，簡化操作，“一鍋”法完成，盡量避免柱層析分離，提供一種簡潔有效的制備布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的方法，該方法操作簡單，產(chǎn)率高，生產(chǎn)成本低，環(huán)保清潔，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的技術方案概述如下：
一種布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮制備方法，包括如下步驟：
a.將(s)-叔丁基氧羰基-3-羥基哌啶、反應溶劑和三苯基膦混合攪拌溶清，加入4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡啶并(3,4-d)嘧啶；
b.避光，開始滴加偶氮二甲酸二異丙酯，攪拌反應；
c.酸性條件下脫掉boc成鹽；
d.加入純化水，用三氯甲烷和乙酸乙酯萃取除雜；
e.用25％naoh解鹽析晶一鍋制備出中間體ⅰ；
f.中間體ⅰ溶解在反應溶劑中，在堿性條件下與丙烯酰氯反應。
步驟a中，反應溶劑選自dmf、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、苯乙烯、全氯乙烯、冰乙酸、三氯乙烯、thf、丙酮、乙烯乙二醇醚和三乙醇胺中的一種；優(yōu)選地，所述反應溶劑選自dmf、丙酮和乙酸乙酯中的一種；進一步優(yōu)選為乙酸乙酯。
以體積質(zhì)量比ml/g計，步驟a反應溶劑用量為4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡啶并 (3,4-d)嘧啶用量的9～15倍。
步驟b滴加偶氮二甲酸二異丙酯溫度為10～15℃。
步驟b滴加完偶氮二甲酸二異丙酯攪拌反應溫度為20～30℃；攪拌反應時間為2～5h。
步驟c酸性條件為在0℃開始滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)ph值至2.0～3.0；滴加完濃鹽酸室溫反應3～5h。
以體積質(zhì)量比ml/g計，所述步驟d加入純化水的用量為4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡啶并(3,4-d)嘧啶用量的9～15倍。
步驟e在冰水浴條件下加入25％naoh。
步驟e解鹽析晶時，自然升溫至室溫開始析晶，析晶時間為5～8h。
步驟f中間體i和丙烯酰氯的摩爾配比為1:0.9～1.05。
步驟f所述堿性條件為加入三乙胺、氨水、氫氧化鈉、乙醇鈉、乙二胺、異丙胺、正丁胺、二乙胺、二異丙醇胺；優(yōu)選為加入三乙胺、二乙胺和二異丙醇胺中的一種，進一步優(yōu)選為加入二乙胺。
步驟f所述反應溶劑選自dmf、乙醇、苯乙烯、全氯乙烯、冰乙酸、二氯甲烷、三氯乙烯、thf、丙酮、乙酸乙酯、乙烯乙二醇醚和三乙醇胺中的一種、三氯甲烷、乙腈和甲苯中的一種；優(yōu)選地，所述反應溶劑選自dmf、丙酮、乙酸乙酯和乙烯乙二醇醚中的一種；進一步優(yōu)選為乙酸乙酯。
步驟f丙烯酰氯用反應溶劑稀釋20～30倍。
步驟f丙烯酰氯滴加時間為1～2h。
步驟f滴加丙烯酰氯完畢后反應溫度為25～30℃；反應時間為1～3h。
本發(fā)明的優(yōu)點：反應以4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡啶并(3,4-d)嘧啶為起始原料，與(s)-叔丁基氧羰基-3-羥基哌啶反應，在酸性條件下脫掉boc，成鹽，解鹽一鍋制得中間體ⅰ，步驟簡潔，操作簡單，所用試劑成本低，收率高達85％以上，純度高達99％以上。
具體實施方式
下面結合實施具體實施例，進一步說明本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。
實施例中所用到的原料或試劑均市售可得。
實施例1
一、中間體ⅰ的制備
將600g的(s)-叔丁基氧羰基-3-羥基哌啶、780g的三苯基膦和3ldmf加入反應瓶中攪拌溶清，溶清后再加入300g4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡啶并(3,4-d)嘧啶，繼續(xù)攪拌10～30min，避光，控溫在10～15℃條件下開始滴加偶氮二甲酸二異丙酯，滴加完畢后，升溫到25～30℃，攪拌反應3～4h；停止反應，降溫至0℃，開始滴加1110ml濃hcl，滴加完畢后，升溫至室溫，攪拌反應3～4h；停止反應，加入3l純化水攪拌，然后分別加入1.8l三氯甲烷萃取5次和1.8l乙酸乙酯萃取2次，萃取結束后，加入1.2l乙酸乙酯，降溫至0℃，開始滴加25％naoh溶液，調(diào)ph值至8～9，析出大量固體，攪拌析晶，析晶結束，離心甩濾，濾餅用少量的乙酸乙酯洗滌，所得濾餅55～60℃真空干燥，真空度-0.080mpa～-0.100mpa，得中間體ⅰ336.4g，收率88.0％。
二、布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的制備
將200g中間體ⅰ和600mldmf加入反應瓶中，攪拌，再加入216ml三乙胺攪拌溶清，攪拌20～30min，室溫條件下開始滴加含有44.3ml丙烯酰氯的二氯甲烷溶液1044.3ml，控制1～1.5h，滴加完畢，控溫在25～30℃反應，滴加完畢后，控溫在25～30℃范圍之間反應1.5～2h，反應結束后，加入120ml5％稀鹽酸洗滌，控制ph＝5～6，分別再用碳酸氫鈉和120ml飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得固體209.5g，收率92.2％，純度99.1％。
實施例2
一、中間體ⅰ的制備
將600g的(s)-叔丁基氧羰基-3-羥基哌啶、780g的三苯基膦和3l丙酮加入反應瓶中攪拌溶清，溶清后再加入300g4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡啶并(3,4-d)嘧啶，繼續(xù)攪拌10～30min，避光，控溫在10～15℃條件下開始滴加偶氮二甲酸二異丙酯，滴加完畢后，升溫到25～30℃，攪拌反應3～4h；停止反應，降溫至0℃，開始滴加1110ml濃hcl，滴加完畢后，升溫至室溫，攪拌反應3～4h；停止反應，加入3l純化水攪拌，然后分別加入1.8l三氯甲烷萃取5次和1.8l乙酸乙酯萃取2次，萃取結束后，加入1.2l乙酸乙酯，降溫至0℃，開始滴加25％naoh溶液，調(diào)ph值至8～9，析出大量固體，攪拌析晶，析晶結束，離心甩濾，濾餅用少量的乙酸乙酯洗滌，所得濾餅55～60℃真空干燥，真空度-0.080mpa～-0.100mpa，得中間體ⅰ328.7g，收率86.1％。
二、布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的制備
將200g中間體ⅰ和800ml丙酮加入反應瓶中，攪拌，再加入216ml三乙胺攪拌溶清，攪拌20～30min，室溫條件下開始滴加含有44.3ml丙烯酰氯的乙酸乙酯溶液1044.3ml，控制1～1.5h，滴加完畢，控溫在25～30℃反應，滴加完畢后，控溫在25～30℃范圍之間反應1.5～2h，反應結束后，加入120ml5％稀鹽酸洗滌，控制ph＝5～6，分別再用碳酸氫鈉和120ml飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得固體207.2g，收率91.0％，純度99.7％。
實施例3
一、中間體ⅰ的制備
將600g的(s)-叔丁基氧羰基-3-羥基哌啶、780g的三苯基膦和3l乙酸乙酯加入反應瓶中攪拌溶清，溶清后再加入300g4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡啶并(3,4-d)嘧啶，繼續(xù)攪拌10～30min，避光，控溫在10～15℃條件下開始滴加偶氮二甲酸二異丙酯，滴加完畢后，升溫到25～30℃，攪拌反應3～4h；停止反應，降溫至0℃，開始滴加1110ml濃hcl，滴加完畢后，升溫至室溫，攪拌反應3～4h；停止反應，加入3l純化水攪拌，然后分別加入1.8l三氯甲烷萃取5次和1.8l乙酸乙酯萃取2次，萃取結束后，加入1.2l乙酸乙酯，降溫至0℃，開始滴加25％naoh溶液，調(diào)ph值至8～9，析出大量固體，攪拌析晶，析晶結束，離心甩濾，濾餅用少量的乙酸乙酯洗滌，所得濾餅55～60℃真空干燥，真空度-0.080mpa～-0.100mpa，得中間體ⅰ336.3g，收率88.1％。
二、布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的制備
將200g中間體ⅰ和800ml乙酸乙酯加入反應瓶中，攪拌，再加入216ml三乙胺攪拌溶清，攪拌20～30min，室溫條件下開始滴加含有44.3ml丙烯酰氯的thf溶液1044.3ml，控制1～1.5h，滴加完畢，控溫在25～30℃反應，滴加完畢后，控溫在25～30℃范圍之間反應1.5～2h，反應結束后，加入120ml5％稀鹽酸洗滌，控制ph＝5～6，分別再用碳酸氫鈉和120ml飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得固體212.7g，收率93.4％，純度99.5％。
對比實施例1
將實施例1中的步驟一、中間體ⅰ的制備的反應溶劑dmf替換為三氯甲烷；將實施例1中的步驟二、布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的制備的反應溶劑dmf替換為三氯甲烷。最終收率76.2％，純度91.6％。
對比實施例2
將101mg4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶和330mg聚合物連接三苯膦(tpp)(polymerlab)與5ml四氫呋喃(thf)混合在一起。向所得混合物中依次加入3-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg；2.0當量)、偶氮二甲酸二異丙酯(0.099ml)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾該反應混合物以去除樹脂，并濃縮反應混合物，然后用快速色譜法純化(戊烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到中間體3(55mg)。
中間體3(48.3mg)用1ml的4nhcl/二噁烷溶液處理1小時，然后濃縮至干。殘留物溶解于二氯甲烷，加入三乙胺(0.042ml),接著加入丙烯酰氯(0.010ml)。2小時后終止該反應。該反應混合物用5％(重量)檸檬酸水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。有機層經(jīng)mgso4干燥并濃縮，用快速色譜法純化(使用ch2cl2/meoh＝25/1)，得到22mg化合物4，為白色固體。