本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及維利帕尼的晶型a及其制備方法。

技術(shù)背景

維利帕尼，英文名為veliparib，化學(xué)名為2-((r)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-甲酰胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為如下式i化合物。

維利帕尼是由abbott原研，abbvie開發(fā)的一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(parp)抑制劑，用于癌癥治療，主要是三陰乳腺癌和轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌。2014年1月聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療作為一線新輔助療法開展早期三陰乳腺癌的ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)；2014年3月，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療作為一線新輔助療法開展晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)；同時也在進(jìn)行其他腫瘤的臨床實(shí)驗(yàn)。da授予維利帕尼在治療惡性膠質(zhì)瘤、上皮性卵巢癌、肝癌、轉(zhuǎn)移性腦癌的孤兒藥地位；ema授予其在卵巢癌的孤兒藥地位。預(yù)計(jì)2017年上市。

專利cn101821269報道了晶型2的晶型特征及制備方法，該方法將維利帕尼完全溶解在甲醇中，然后在約35℃減壓濃縮即得。該方法制得樣品收率高，但不具有除雜效果，且成品顏色較深；在濃縮過程，產(chǎn)品純度明顯下降，純度約97%；經(jīng)重現(xiàn)實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，該方法得到單一2型晶的重現(xiàn)性差。專利cn101821270報道了晶型1的晶型特征及制備方法，該專利報道了兩種制備晶型1的方法，方法一是將維利帕尼二鹽酸鹽溶于飽和碳酸氫鉀溶液中，再用正丁醇提取、洗滌、濃縮后用異丙醇結(jié)晶。該方法操作繁瑣，所用溶劑正丁醇、正庚烷沸點(diǎn)高，濃縮過程高溫容易引起產(chǎn)品純度下降，同時該方法收率較低，約為30-40%，純度約98%。方法二將維利帕尼二鹽酸鹽溶于水中，梯度調(diào)節(jié)ph值，緩慢析晶即得。該方法操作繁瑣，ph值控制嚴(yán)格，工藝重現(xiàn)性難度較大，同時該工藝生產(chǎn)周期較長，生產(chǎn)成本較高。

本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的維利帕尼新晶型及其制備方法，相比現(xiàn)有晶型1與晶型2，本發(fā)明的晶型制備方法簡便，收率高，純度達(dá)99%以上，晶型質(zhì)量穩(wěn)定。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供了一種維利帕尼的晶型，該晶型在本發(fā)明的本文中被定義為維利帕尼晶型a。該晶型a具有制備方法簡便，收率高，純度高，晶型質(zhì)量穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明的一種維利帕尼晶型a，其x粉末衍射圖的2θ值在9.39±0.2°、13.38±0.2°、17.25±0.2°、17.70±0.2°、18.94±0.2°、21.79±0.2°、22.77±0.2°、24.65±0.2°、28.98±0.2°、31.60±0.2°、36.61±0.2°處有特征衍射峰。

上述本發(fā)明的維利帕尼晶型a，進(jìn)一步的，其x-射線粉末衍射圖譜的2θ值在8.90±0.2°、15.19±0.2°、15.53±0.2°、16.79±0.2°、24.19±0.2°、25.70±0.2°、32.08±0.2°、33.98±0.2°、37.40±0.2°處有特征衍射峰。

本發(fā)明的維利帕尼晶型a，其x-射線粉末衍射圖譜具有如圖1的特征衍射峰。

本發(fā)明還提供了一種制備維利帕尼晶型a的方法，包括將維利帕尼酸式鹽溶解于水或無機(jī)鹽水溶液中，用無機(jī)堿的水溶液調(diào)ph=7～14,優(yōu)選ph=9～12，即析出晶體a。

上述本發(fā)明的方法，維利帕尼酸式鹽包括有機(jī)酸式鹽或無機(jī)酸式鹽，其中，有機(jī)酸式鹽包括有機(jī)酸式單鹽或有機(jī)酸式二鹽，無機(jī)酸式鹽包括無機(jī)酸式單鹽或無機(jī)酸式二鹽；有機(jī)酸式單鹽包括其甲酸單鹽、乙酸單鹽、三氟乙酸單鹽、三氯乙酸單鹽等；有機(jī)酸式二鹽包括其乙酸二鹽、甲酸二鹽、三氟乙酸二鹽、三氯乙酸二鹽等；無機(jī)酸式單鹽包括其鹽酸單鹽、單磷酸鹽、硫酸半鹽等；無機(jī)酸式二鹽包括其二鹽酸鹽、硫酸鹽、二磷酸鹽等；其中優(yōu)選其二鹽酸鹽或鹽酸單鹽。

上述本發(fā)明的方法，無機(jī)鹽水溶液包括氯化鈉水溶液，氯化鉀水溶液、硫酸鈉水溶液、硫酸鉀水溶液等，其中優(yōu)選氯化鈉水溶液。

上述本發(fā)明的方法，氯化鈉水溶液濃度為0～50%，優(yōu)選15-20%。

上述本發(fā)明的方法，無機(jī)堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等，其中優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀。

上述本發(fā)明的方法，調(diào)節(jié)ph優(yōu)選ph=9～12。調(diào)節(jié)ph溫度及析晶溫度均為-10～50℃，其中優(yōu)選0～40℃.

一種藥物組合物，包含維利帕尼晶型a和藥物可接受的輔料。

維利帕尼晶型a的穩(wěn)定性考察。

本發(fā)明的維利帕尼晶型a的穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)：將晶型a在加速條件下放置30天，考察其化學(xué)穩(wěn)定性和晶型的變化，結(jié)果見表1。

上表1的結(jié)果表明，本發(fā)明的晶型a在高濕、高溫、光照條件下化學(xué)穩(wěn)定、晶型穩(wěn)定。

用x，pertprompdx-射線衍射儀進(jìn)行粉末衍射，x射線源是在40kv和30ma操作的銅絲。將樣品鋪成薄片，在2θ為2°～40°范圍以每分鐘2°的速率連續(xù)掃描。

附圖說明

圖1維利帕尼晶型a的x射線衍射圖譜。

圖2維利帕尼晶型a的紅外圖譜。

圖3維利帕尼晶型a的dsc-tga圖譜。

具體實(shí)施方式

結(jié)合以下實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，可以使本領(lǐng)域技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

晶型a的制備

實(shí)施例1

取維利帕尼二鹽酸鹽4.0g，室溫下加到28ml20%氯化鈉水溶液中，攪拌溶清，過濾。緩慢滴加15%的氫氧化鈉水溶液調(diào)ph=9～11，此時有固體析出，室溫?cái)嚢?小時，過濾，濾餅用8ml純化水洗滌，抽至斷流，濾餅于40℃減壓干燥，即得維利帕尼a型晶2.7g，收率80.8%，純度為99.74%。所得的晶型a經(jīng)xrpd測試，其xrpd圖譜見圖1，并經(jīng)紅外和dsc-tga測試，其紅外圖譜和dsc-tga圖譜分別見圖2和圖3。

實(shí)施例2

取維利帕尼二鹽酸鹽4.0g，室溫下加到8ml純化水中，攪拌溶清，過濾。緩慢滴加15%的氫氧化鉀水溶液調(diào)節(jié)ph值，有固體析出，待ph=9～11時，冰水浴攪拌析晶2小時，過濾，濾餅用8ml純化水洗滌，抽至斷流，濾餅于40℃減壓干燥，得維利帕尼a型晶2.1g，收率62.9%，純度為99.46%。所得的晶型經(jīng)xrpd、紅外和dsc-tga測試，與圖1、圖2和圖3基本一致。

實(shí)施例3

取維利帕尼二乙酸鹽1.5g，室溫下加到15ml15%氯化鈉水溶液中，攪拌溶解，過濾。緩慢滴加15%的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)ph值，此時有少量固體析出，ph=10～11時，冰水浴攪拌2小時，過濾，濾餅用6ml純化水洗滌，濾餅于40℃減壓干燥，即得維利帕尼a型晶0.6g，收率60%，純度為99.67%。所得的晶型經(jīng)xrpd、紅外和dsc-tga測試，與圖1、圖2和圖3基本一致。

實(shí)施例4

取維利帕尼單鹽酸鹽5.0g，室溫下加到30ml15%氯化鈉水溶液中，攪拌溶清，過濾。緩慢滴加15%的氫氧化鈉水溶液，待反應(yīng)液微變渾時，加入0.25g晶型a晶種，攪拌30分鐘，繼續(xù)滴加15%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值，待ph=10～12時，冰水浴攪拌2小時，過濾，濾餅用10ml純化水洗滌，抽至斷流，濾餅于40℃減壓干燥，即得維利帕尼a型晶4.1g，收率88.5%，純度為99.53%。所得的晶型經(jīng)xrpd、紅外和dsc-tga測試，與圖1、圖2和圖3基本一致。