本發(fā)明涉及藥物的合成領(lǐng)域，具體涉及小分子抗凝劑替格瑞洛的制備方法。

背景技術(shù)：

替格瑞洛是美國阿斯利康(astrazeneca)公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆地作用于血管平滑肌細(xì)胞(vsmc)上的嘌呤2受體亞型p2y12，替格瑞洛不是前藥，因此不需要代謝激活，對(duì)二磷酸腺苷(adp)引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。與噻吩并吡啶類藥物(氯吡格雷、普拉格雷等)不同，替格瑞洛對(duì)p2y12adp受體是可逆拮抗劑，所以對(duì)于那些需在先期進(jìn)行抗凝治療后再行手術(shù)的病人尤為適用。

替格瑞洛的化學(xué)名為：(1s，2s，3r，5s)-3-[7-[(1r，2s)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺基]-5-(丙巰基)-3h-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1，2-二醇。

目前關(guān)于替格瑞洛合成路線和制備方法已有很多報(bào)道，大多通過以下三個(gè)中間體a、b及c進(jìn)行簡(jiǎn)單的修飾，或通過改變反應(yīng)次序和不同連接方式制備得到替格瑞洛。

1)原研阿斯利康公司的專利wo0034283公開了一種替格瑞洛的制備方法，該方法的反應(yīng)式見下：

該方法反應(yīng)路線較長，部分步驟轉(zhuǎn)化率低，分離困難，且所用原料沒有商品化或者價(jià)格昂貴。

2)美國阿斯利康公司又在wo0192263公開了一種相應(yīng)路線較短的合成替格瑞洛的方法：

由于該方法在五元環(huán)片段和嘧啶片段對(duì)接時(shí)，將硝基嘧啶改為氨基嘧啶，導(dǎo)致氨基取代嘧啶上氯原子的活性大大降低，需要較高溫度和較長時(shí)間才能獲得可接受的轉(zhuǎn)化率，并且由于反應(yīng)條件的劇烈，使得較多雜質(zhì)的產(chǎn)生不可避免。另外，該方法最后仍然需要強(qiáng)酸條件下的脫除丙叉基保護(hù)，因此并沒有克服wo0034283方法存在的缺陷。

3)專利cn102311437針對(duì)五元環(huán)(中間體c)與嘧啶環(huán)并三氮唑(中間體a)的鏈接方法上提出了另一種思路，通過五元環(huán)上的羥基和三氮唑上的氮原子在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下實(shí)現(xiàn)耦合。但由于三氮唑環(huán)的方向性，使得耦合位置較難控制。

4)專利cn103360396b公布了另外一種路線：

該路線直接縮合反應(yīng)雖然省去了氯化過程，避免三氯氧磷等?；返氖褂?，同時(shí)解決了現(xiàn)有存在問題，但該反應(yīng)過程需要用到n,n-二環(huán)己基碳二亞胺、羰基二咪唑或n,n-二異丙基碳二亞胺等昂貴的縮合劑，且整個(gè)操作過程相對(duì)復(fù)雜，影響產(chǎn)品總收率，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

為了解決上述問題，對(duì)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行了改進(jìn)，是非常有必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種新的替格瑞洛制備方法，該制備方法起始原料廉價(jià)易得，反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)路線短，產(chǎn)品總收率提高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

本發(fā)明合成路線如下：

一種替格瑞洛的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如下步驟：

a、化合物ⅱ與二氯亞砜和硫氰酸銨在有機(jī)溶劑中反應(yīng)制得化合物ⅲ；

b、化合物ⅲ在醇鈉條件下，與溴代正丙烷反應(yīng)生成化合物ⅳ；

c、化合物ⅳ在酸性條件下，與(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺縮合及水解生成化合物ⅴ；

d、化合物ⅴ在水溶液中，與硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)制得化合物?。?/p>

其中，步驟a有機(jī)溶劑為乙醇或丙酮；化合物ⅱ、硫氰酸銨、二氯亞砜摩爾比為1:1.1～1.2:1.1～1.2。

步驟b化合物ⅲ與溴代正丙烷化合物摩爾比為1:1～1.1；所述的醇為甲醇或乙醇，反應(yīng)溫度為40～60℃。

步驟c所用的酸為對(duì)甲苯磺酸或鹽酸；化合物ⅳ與(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺摩爾比為1:1～2。

步驟d中化合物ⅴ與硼氫化鈉的摩爾比為1:1～1.5，優(yōu)選摩爾比為1:1。

本發(fā)明關(guān)于替格瑞洛的制備方法，取得以下有益效果：

(1)步驟a中化合物ⅱ與二氯亞砜和硫氰酸銨反應(yīng)，該步反應(yīng)收率在90％以上。

(2)步驟c采用在酸性條件下發(fā)生羰基-胺基縮合反應(yīng)，避免了現(xiàn)有技術(shù)中昂貴縮合劑的使用，有利于節(jié)約成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)；同時(shí)脫除了丙叉基，縮短了整條路線反應(yīng)步驟，提高產(chǎn)品總收率。

(3)步驟d使用水為反應(yīng)介質(zhì)，改變傳統(tǒng)使用有機(jī)溶劑作為反應(yīng)溶劑，符合綠色環(huán)保特點(diǎn)。

具體實(shí)施方式

下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限定本發(fā)明的內(nèi)容。其中化合物ⅱ的合成方法可參見專利cn201310258158.4中實(shí)施例三。

實(shí)施例1

化合物ⅲ的制備

硫氰酸銨8.37g的丙酮250ml溶液中，室溫下緩慢滴加二氯亞砜0.11mol，攪拌回流15min，冷卻至室溫，劇烈攪拌下分批加入化合物ⅱ36.63g，回流反應(yīng)1h，再加入碳酸鉀13.82g，室溫?cái)嚢?h，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行抽濾，丙酮洗滌，烘干得白色固體ⅲ40.15g，產(chǎn)率98.5％，hplc純度99.95％。

實(shí)施例2

化合物ⅲ的制備

硫氰酸銨9.13g的乙醇250ml溶液中，室溫下緩慢滴加二氯亞砜0.12mol，攪拌回流15min，冷卻至室溫，劇烈攪拌下分批加入化合物ⅱ36.63g，回流反應(yīng)1h，再加入碳酸鉀13.82g，室溫?cái)嚢?h，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行抽濾，乙醇洗滌，烘干得白色固體38.26g，產(chǎn)率93.8％，hplc純度99.87％。

實(shí)施例3

化合物ⅳ的制備

于反應(yīng)瓶中加入化合物ⅲ38.26g，反應(yīng)液中加入300ml乙醇鈉溶液(含有naoh24.0g)，反應(yīng)溫度控制在60℃，溴代正丙烷12.69g慢滴30min以上，持續(xù)反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后加入300ml純化水、3×150ml乙酸乙酯進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，再將有機(jī)相依次通過200ml飽和食鹽水洗滌，最后將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑，得到化合物ⅳ37.14g，收率89.8％，hplc純度98.99％。

實(shí)施例4

化合物ⅳ的制備

于反應(yīng)瓶中加入化合物ⅲ40.15g，反應(yīng)液中加入300ml甲醇鈉溶液(含有naoh24.0g)，反應(yīng)溫度控制在40℃，溴代正丙烷12.11g慢滴30min以上，持續(xù)反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后加入300ml純化水、3×150ml乙酸乙酯進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，再將有機(jī)相依次通過200ml飽和食鹽水洗滌，最后將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑，得到化合物ⅳ37.77g，收率86.6％，hplc純度98.56％。

實(shí)施例5

化合物ⅴ的制備

在裝有溫度計(jì)、分水器、機(jī)械攪拌和回流冷凝管的200ml三口燒瓶中依次加入化合物ⅳ37.77g、新蒸餾的(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺28.76g、對(duì)甲苯磺酸0.17mol，在攪拌條件下，加熱至回流，tlc檢測(cè)反應(yīng)程度，反應(yīng)24h結(jié)束后，旋蒸出溶劑，加入甲醇100ml，硼氫化鈉0.019g，室溫?cái)嚢?h，加300g純化水終止反應(yīng)，濃縮，加入240ml二氯甲烷萃取，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到固體42.46g，產(chǎn)品收率91％，hplc純度為99.93％。

實(shí)施例6

化合物ⅴ的制備

在裝有溫度計(jì)、分水器、機(jī)械攪拌和回流冷凝管的200ml三口燒瓶中依次加入化合物ⅳ37.14g、新蒸餾的(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺14.21g、鹽酸0.168mol，在攪拌條件下，加熱至回流，tlc檢測(cè)反應(yīng)程度，反應(yīng)24h結(jié)束后，旋蒸出溶劑，加入甲醇100ml，硼氫化鈉0.019g室溫?cái)嚢?h，加300g純化水終止反應(yīng)，濃縮，加入240ml二氯甲烷萃取，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到固體34.26g，產(chǎn)品收率72％，hplc純度為96.85％。

實(shí)施例7

替格瑞洛(ⅰ)的制備

在250ml圓底燒瓶中，加入的化合物ⅴ42.46g和150ml水，慢慢加入硼氫化鈉2.91g，在室溫下攪拌1h，當(dāng)tlc檢測(cè)原料消失時(shí)停止攪拌，然后用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑后進(jìn)行重結(jié)晶(v異丙醇：v石油醚＝1:1)，得到產(chǎn)品替格瑞洛(ⅰ)39.51g，產(chǎn)率93％，hplc純度94.72％。

實(shí)施例8

替格瑞洛(ⅰ)的制備

在250ml圓底燒瓶中，加入的化合物ⅴ34.26和150ml水，慢慢加入硼氫化鈉5.67g，在室溫下攪拌3h，當(dāng)tlc檢測(cè)原料消失時(shí)停止攪拌，然后用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑后進(jìn)行重結(jié)晶(v異丙醇：v石油醚＝1:1)，得到產(chǎn)品替格瑞洛(ⅰ)30.88g，產(chǎn)率93.8％，hplc純度95.25％。