本公開涉及某些取代的吲唑化合物，其調(diào)節(jié)蛋白激酶的活性。本公開的化合物因此適用于治療由去調(diào)節(jié)的蛋白激酶活性所引起的疾病。本公開還提供用于制備這些化合物的方法、包含這些化合物的藥物組合物、以及利用包含這些化合物的藥物組合物治療疾病的方法。

背景技術(shù)：

蛋白激酶(pk)的功能失常是許多疾病的標志。牽涉于人癌癥中的大量致癌基因和原癌基因編碼pk。增強的pk活性還涉及到許多非惡性疾病，如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、牛皮癬、與動脈粥樣硬化有關(guān)的血管平滑肌細胞增殖、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎腎小球性腎炎及術(shù)后狹窄和再狹窄。

pk還涉及炎性病狀及病毒和寄生蟲的增殖。pk還可在神經(jīng)變性病癥的發(fā)病機理和進展中發(fā)揮重要作用。

關(guān)于pk功能失?；蛉フ{(diào)節(jié)的一般參考文獻，參見例如currentopinioninchemicalbiology1999,3:459-465。

神經(jīng)母細胞瘤是一種小兒交感神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，其特征為臨床和生物異質(zhì)性。大約一半的神經(jīng)母細胞瘤患者表現(xiàn)出晚期疾病，并且盡管有強化的多模態(tài)療法(包括清髓性方案)，這些兒童的存活率仍小于40％。腫瘤靶標的鑒別以及具有最小非特異性毒性的靶標特異性療法的進展為此患者群所需。受體酪氨酸激酶的trk家族是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育期間神經(jīng)元存活及分化的關(guān)健。trk受體在人神經(jīng)母細胞瘤中進行差異表達并且可能在腫瘤發(fā)生和/或細胞存活中起重要作用。trka由具有有利的生物和臨床特征的神經(jīng)母細胞瘤高度表達，并且表達與患者預(yù)后有關(guān)。相比之下，trkb表達只限于神經(jīng)母細胞瘤的惡性亞群。trkb及其配體bdnf在大多數(shù)神經(jīng)母細胞瘤中的共表達提供在生物侵襲性高風(fēng)險腫瘤中的潛在自分泌存活途徑。另外，優(yōu)先在晚期腫瘤中表達的組成型活性trka剪接變體(trkaiii)的最近鑒別突顯了trk信號傳導(dǎo)在神經(jīng)母細胞瘤生物學(xué)中的復(fù)雜作用及其作為治療靶標的潛力。

通過受體酪氨酸激酶trk家族(rtk)的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白信號傳導(dǎo)在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、維持及功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這些受體的激活調(diào)節(jié)發(fā)育期間的細胞存活、增殖、遷移、分化及細胞凋亡。它們通過以暫時的和空間調(diào)節(jié)的方式調(diào)節(jié)神經(jīng)元對生長因子的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白家族的反應(yīng)來發(fā)揮此影響。神經(jīng)營養(yǎng)蛋白神經(jīng)生長因子(ngf)、腦衍生的神經(jīng)營養(yǎng)性因子(bdnf)及神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3(nt3)分別為trka(ntrk1)、trkb(ntrk2)及trkc(ntrk3)的同源配體。

神經(jīng)母細胞瘤是一種常見的小兒節(jié)后交感神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，其提供關(guān)于trk信號傳導(dǎo)的研究及在癌癥中的抑制的理想模型。神經(jīng)母細胞瘤的特征為臨床異質(zhì)性，從嬰兒中的自發(fā)消退到大齡兒童中的無情進展。后一類患者的預(yù)后始終不良，三年無事件存活(efs)概率為30-40％(5-7)。實際上，神經(jīng)母細胞瘤可基于基因改變和生物特征(8)區(qū)分為不同的亞群，并且trk受體的表達可能有助于這些不同性能。

已顯示神經(jīng)母細胞瘤細胞系中trka的表達介導(dǎo)神經(jīng)元分化、生長停滯及響應(yīng)于ngf的血管生成抑制。相比之下，不利的神經(jīng)母細胞瘤常常表達trkb及其配體bdnf，它們一起構(gòu)成自分泌或旁分泌存活途徑。這些腫瘤通常具有總節(jié)段性染色體畸變，包括mycn原癌基因的擴增。trkb/bndf途徑促進細胞存活、保護細胞免于受傷，并且阻斷化療介導(dǎo)的體外細胞死亡。雖然許多基因可能涉及于有利的和不利的神經(jīng)母細胞瘤的進展及臨床表現(xiàn)中，但trk基因表達(trka對比trkb)的模式可能起作用。

近期文獻還顯示trk的過度表達、激活、擴增和/或突變與許多癌癥有關(guān)，包括神經(jīng)母細胞瘤(brodeur,g.m.,nat.rev.cancer2003,3,203-216)、卵巢癌(davidson.b.等人.,clin.cancerres.2003,9,2248-2259)、乳腺癌(kruettgen等人,brainpathology2006,16:304-310)、前列腺癌(dionne等人,clin.cancerres.1998,4(8):1887-1898)、胰腺癌(dang等人,journalofgastroenterologyandhepatology2006,21(5):850-858)、多發(fā)性骨髓瘤(hu等人,cancergeneticsandcytogenetics2007,178:1-10)、星形細胞瘤和成神經(jīng)管細胞瘤(kruettgen等人,brainpathology2006,16:304-310)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤(hansen等人,journalofneurochemistry2007,103:259-275)、黑色素瘤(truzzi等人,journalofinvestigativedermatology2008,128(8):2031-2040、甲狀腺癌(brzezianska等人,neuroendocrinologyletters2007,28(3),221-229.)、肺腺癌(perez-pinera等人,molecularandcellularbiochemistry2007,295(1&2),19-26)、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(marchetti等人,humanmutation2008,29(5),609-616)、以及結(jié)腸直腸癌(bardelli,a.,science2003,300,949)。在癌癥的臨床前模型中，trk抑制劑有效抑制腫瘤生長并且終止腫瘤轉(zhuǎn)移。具體說來，trka、b及c和trk/fc嵌合體的非選擇性小分子抑制劑有效抑制腫瘤生長并終止腫瘤轉(zhuǎn)移(nakagawara,a.(2001)cancerletters169:107-114；meyer,j.等人.(2007)leukemia,1-10；pierottia,m.a.和grecoa.,(2006)cancerletters232:90-98；ericadriaenssens,e.等人.cancerres(2008)68:(2)346-351)(truzzi等人,journalofinvestigativedermatology2008,128(8):2031-2040。因此，預(yù)期trk激酶家族的抑制劑在癌癥治療中具有效用。

trk基因的各種基因重排與人類惡性腫瘤有關(guān)。舉例來說，mprip-ntrk1和cd74-ntrk1基因重排與非小細胞肺癌的進展有關(guān)?；蛑嘏舤pm3-ntrk1、tgf-ntrk1及tpr-ntrk1與乳頭狀甲狀腺癌的進展有關(guān)。tpm3-ntrk1基因重排與結(jié)腸直腸癌的進展有關(guān)。ntrk1、ntrk2或ntrk3基因重排還在成膠質(zhì)細胞瘤、aml及分泌型乳腺癌中被鑒別。在2013年，vaishnavi等人報導(dǎo)了使用ngs和fish在患有肺腺癌的3/91全陰性患者中的新型ntrk1融合(vaishnavi等人.natmed.2013nov；19(11):1469-72)。

發(fā)明概要

需要治療患神經(jīng)母細胞瘤的患者的改進方法，其與治療這類患者的現(xiàn)有方法相比表現(xiàn)出提高的功效和/或降低的毒性。本文公開了用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的至少一種選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種不同的化療劑組合。本文還公開了藥物組合物，其包含：(1)至少一種選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，(2)至少一種不同的化療劑，以及(3)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

附圖簡述

圖1示出了在用以下治療的動物上的腫瘤生長：(1)第1組：對照(用媒介物單獨治療)(帶有菱形的實線)；(2)第5組：依立替康和替莫唑胺的組合(都經(jīng)口，每天一次，每周5次，在第1、3和5周)，交替進行n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的治療(經(jīng)口，60mg/kg，每天兩次，每周7次，在第2、4和6周)(帶有實心方形的虛線；實心柱表示在第2、4及6周用n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺給藥的時期)；(3)第3組：依立替康和替莫唑胺(都經(jīng)口，每天一次，每周5次)(帶有實心圓的實線)；(4)第2組：n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺單獨(經(jīng)口，60mg/kg，每天兩次，每周7次)(帶有三角的實線)；(5)第6組：n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(經(jīng)口，60mg/kg，每天兩次，每周7次，在整個研究期間)加上依立替康和替莫唑胺(都經(jīng)口，每天一次，每周5次，在第1、3及5周)(帶有空心方形的虛線)；以及(6)第4組：n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(經(jīng)口，60mg/kg，每天兩次，每周7次，在整個研究期間)加上依立替康和替莫唑胺(都經(jīng)口，每天一次，每周5次，在整個研究期間)(帶有實心方形的實線)。

圖2示出了用以下治療的動物的無事件存活(efs)百分比：(1)對照(用媒介物治療)(帶有實心方形的實線并且標記為對照)；(2)第3組：依立替康和替莫唑胺的組合(都經(jīng)口，每天一次，每周5次)(帶有實心三角的實線)；(3)第5組：依立替康和替莫唑胺的組合(都經(jīng)口，每天一次，每周5次，在第1、3和5周)，交替進行n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的治療(經(jīng)口，60mg/kg，每天兩次，每周7次，在第2、4和6周)(帶有倒三角的實線)；(4)第2組：n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺單獨(經(jīng)口，60mg/kg，每天兩次，每周7次)(帶有實心菱形的實線)；(5)第4組：n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(經(jīng)口，60mg/kg，每天兩次，每周7次，在整個研究期間)、依立替康和替莫唑胺(都經(jīng)口，每天一次，每周5次，在整個研究期間)(帶有實心圓的實線)；以及(6)第6組：n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(經(jīng)口，60mg/kg，每天兩次，每周7次，在整個研究期間)、依立替康和替莫唑胺(都經(jīng)口，每天一次，每周5次，在第1、3及5周)(帶有空心方形的虛線)。

發(fā)明詳述

作為間變性淋巴瘤激酶抑制劑的化合物n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的制備和使用描述于2012年10月30日授權(quán)的美國專利號8,299,057中，其公開內(nèi)容據(jù)此以引用的方式整體并入。

化合物n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制備和使用描述于2012年2月14日授權(quán)的美國專利號8,114,865中，其公開內(nèi)容據(jù)此以引用的方式整體并入。

在一些實施方案中，提供用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的至少一種選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合。在一些實施方案中，所述神經(jīng)母細胞瘤為原肌球蛋白受體激酶陽性的。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑和至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑為依立替康。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種烷化劑為替莫唑胺。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc中的至少一個。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka和trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka和trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkb和trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka和trkb和trkc。

在一些實施方案中，提供用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，其中所述神經(jīng)母細胞瘤為原肌球蛋白受體激酶陽性的，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的至少一種選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑和至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑為依立替康。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種烷化劑為替莫唑胺。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc中的至少一個。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkc。

在一些實施方案中，提供用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，所述方法包括(1)測試構(gòu)成患者的神經(jīng)母細胞瘤的一個或多個細胞中原肌球蛋白受體激酶的存在；及(2)如果測試的所述一個或多個細胞為原肌球蛋白受體激酶陽性的，那么向患者施用有效量的至少一種選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑和至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑為依立替康。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種烷化劑為替莫唑胺。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc中的至少一個。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka和trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka和trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkb和trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka和trkb和trkc。

在一些實施方案中，提供用于治療患者的原肌球蛋白受體激酶陽性的神經(jīng)母細胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的至少一種選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑和至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑為依立替康。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種烷化劑為替莫唑胺。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc中的至少一個。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trkb和trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkb和trkc。

在一些實施方案中，提供用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的至少一種選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合，且其中構(gòu)成神經(jīng)母細胞瘤的一個或多個細胞經(jīng)確定為原肌球蛋白受體激酶陽性的。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑和至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑為依立替康。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種烷化劑為替莫唑胺。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc中的至少一個。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trkb和trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkb和trkc。

在一些實施方案中，提供用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，所述方法包括(a)獲得關(guān)于構(gòu)成所述神經(jīng)母細胞瘤的一個或多個細胞為原肌球蛋白受體激酶陽性的認識，(b)基于所述化合物有效治療患者中的神經(jīng)母細胞瘤的認識選擇選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺,n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺,和n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療患者；以及(c)向所述神經(jīng)母細胞瘤患者施用治療有效量的至少一種所述化合物與至少一種化療劑的組合。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑和至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑為依立替康。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種烷化劑為替莫唑胺。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc中的至少一個。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trkb和trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkb和trkc。

在一些實施方案中，提供用于治療癌癥患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的至少一種選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合，其中所述癌癥患者為神經(jīng)母細胞瘤，且其中已知所述神經(jīng)母細胞瘤在所述施用之前為原肌球蛋白受體激酶陽性的。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑和至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑為依立替康。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種烷化劑為替莫唑胺。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc中的至少一個。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trkb和trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkb和trkc。

在一些實施方案中，提供用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，其中已知在治療之前神經(jīng)母細胞瘤在ntrk1、ntrk2及ntrk3中的至少一個中具有至少一種基因改變，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的至少一種選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑和至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑為依立替康。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種烷化劑為替莫唑胺。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc中的至少一個。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trkb和trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkb和trkc。

在一些實施方案中，提供用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，所述方法包括(a)獲得關(guān)于至少一種基因改變在所述神經(jīng)母細胞瘤的至少一個靶基因中存在的認識，其中所述至少一個靶基因選自ntrk1、ntrk2及ntrk3；以及(b)向所述患者施用治療有效量的至少一種選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑和至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑為依立替康。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種烷化劑為替莫唑胺。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc中的至少一個。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trkb和trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkb和trkc。

在一些實施方案中，提供用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的至少一種選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合，且其中確定所述神經(jīng)母細胞瘤表達至少一種原肌球蛋白受體激酶。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑和至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑為依立替康。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種烷化劑為替莫唑胺。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc中的至少一個。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkc。

在一些實施方案中，提供用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的至少一種選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合，且其中已知神經(jīng)母細胞瘤在所述施用之前表達至少一種原肌球蛋白受體激酶。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中向患者組合至少一種化療劑施用的化合物為n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑和至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑為依立替康。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種烷化劑為替莫唑胺。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc中的至少一個。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trkb和trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkb和trkc。

在上述治療實施方案的任一個中，化療劑可與選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽同時施用，或替代地，化療劑可在所述化合物之前或之后施用。

在一個實施方案中，化療劑和選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是在同一天施用。在另一實施方案中，化療劑和選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是在交替的幾天或幾周施用。在一個實施方案中，化療劑是或不是在交替的周數(shù)施用并且選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是每天或每周至少1、2、3、4、5、6或7天施用。在一些實施方案中，患者是在至少1周、2、3、4或5周、或6、7、8、9、10、12、14、16周或更長周數(shù)的過程中治療。

在一些實施方案中，提供藥物組合物，其包含：(1)至少一種選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，(2)至少一種化療劑，以及(3)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，提供這類藥物組合物，其包含：n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，(2)至少一種化療劑，以及(3)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，提供這類藥物組合物，其中所述化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，(2)至少一種化療劑，以及(3)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，提供這類藥物組合物，其中所述化合物為n-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，(2)至少一種化療劑，以及(3)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，提供這類藥物組合物，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑。在一些實施方案中，提供這類藥物組合物，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑和至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類藥物組合物，其中所述至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑為依立替康。在一些實施方案中，提供這類藥物組合物，其中所述至少一種化療劑包含至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類藥物組合物，其中所述至少一種烷化劑為替莫唑胺。

藥物組合物的一些實施方案可包括以固體、液體或軟膠囊形式的各種成分的物理混合物。其它實施方案可包括在單一劑量單位或劑型中的至少兩種分離的成分，例如像兩層或三層片劑，其中至少兩種活性成分位于片劑的分隔的層或區(qū)域中，任選地由第三種材料分隔，例如像糖層或其它惰性屏障以防止前兩種成分之間的接觸。在其它實施方案中，將兩種或更多種活性成分單獨地配制成單個劑量單位，然后將其包裝在一起便于施用。一個實施方案包括含有多個單個劑量單位的包裝。此實施方案可例如包括泡罩包裝。在泡罩包裝的一個實施方案中，多個泡罩包裝的劑量單位存在于單一薄片上，并且有待一起施用的那些單位是包裝在泡罩包裝的同一或相鄰泡罩中?；蛘撸墒褂萌魏纹渌b，其中兩種活性成分包裝在一起用于同時或連續(xù)使用。

在一些實施方案中，提供用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含：(1)至少一種選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺酰基)-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，(2)至少一種化療劑，以及(3)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，且其中所述神經(jīng)母細胞瘤為原肌球蛋白受體激酶陽性的。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述藥物組合物包含n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，(2)至少一種化療劑，以及(3)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述藥物組合物包含n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，(2)至少一種化療劑，以及(3)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述藥物組合物包含n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，(2)至少一種化療劑，以及(3)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑和至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑為依立替康。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述至少一種烷化劑為替莫唑胺。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc中的至少一個。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkb。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trkb和trkc。在一些實施方案中，提供這類方法，其中至少一種原肌球蛋白受體激酶為trka和trkb和trkc。

如本文所用，術(shù)語“包含”和“包括”是以其開放式、非限制性意義使用。

如本文所用，術(shù)語“治療(treat)”、“治療(treating)”及“治療(treatment)”意指(i)預(yù)防疾病或病狀在可能易感染病狀的受試者或患者中出現(xiàn)以便所述治療構(gòu)成病理狀況的預(yù)防性治療；(ii)調(diào)節(jié)或抑制疾病或病狀，即阻止其進展；(iii)減輕疾病或病狀，即造成疾病或病狀消退；或(iv)減輕和/或緩解疾病或病狀或由所述疾病或病狀引起的癥狀。對于異常細胞生長，如癌癥，這些術(shù)語僅意指受異常細胞生長影響的受試者或患者的預(yù)期壽命將延長或者所述疾病的一種或多種癥狀將得以減輕。除非另外指出，如本文所用的術(shù)語“治療”意指逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制該術(shù)語適用的病癥或病狀或所述病癥或病狀的一種或多種癥狀的進展或預(yù)防所述病癥或病狀或所述病癥或病狀的一種或多種癥狀。另外指出，如本文所用的術(shù)語“治療”是指“治療”的行為，其中“治療”剛?cè)缟纤x。術(shù)語“治療”還包括受試者或患者的輔助和新輔助治療。

如本文所用，術(shù)語“神經(jīng)母細胞瘤”意指節(jié)后交感神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤。

如本文所用，術(shù)語“治療有效量”意指將在某種程度上減輕所治療的病癥的一種或多種癥狀的所施用的一種或多種化合物的量。關(guān)于神經(jīng)母細胞瘤的治療，治療有效量是指具有以下效果的量：(1)減小神經(jīng)母細胞瘤腫瘤的大小，(2)抑制(即在某種程度上減緩，優(yōu)選終止)神經(jīng)母細胞瘤腫瘤轉(zhuǎn)移，(3)在某種程度上抑制(即在某種程度上減緩，優(yōu)選終止)神經(jīng)母細胞瘤腫瘤生長，和/或(4)在某種程度上減輕(或優(yōu)選消除)與神經(jīng)母細胞瘤有關(guān)的一種或多種癥狀。

如本文所用，術(shù)語“n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺”意指具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物

如本文所用，術(shù)語“n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺”意指具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物

如本文所用，術(shù)語“n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺”意指具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物

如本文所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”意指保留指定的衍生物的游離酸和堿的生物有效性且不在生物上或其它方面不合需要的本公開化合物的鹽。除非另外指出，如本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括可存在于本文所公開的化合物中的酸性或堿性基團的鹽。

如本文所用，術(shù)語“化療劑”意指全身用于癌癥治療的化學(xué)劑。

如本文所用，術(shù)語“拓撲異構(gòu)酶i抑制劑”意指干擾拓撲異構(gòu)酶i酶的作用的試劑。

如本文所用，術(shù)語“依立替康”意指具有化學(xué)名稱(s)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氫-4-羥基-3,14-二氧代1h-吡喃并[3’,4’:6,7]-吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9-基-[1,4’聯(lián)哌啶]-1’-甲酸酯并且具有化學(xué)文摘登記號100286-90-6的化合物。

如本文所用，術(shù)語“替莫唑胺”意指具有化學(xué)名稱4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-戊氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺并且具有化學(xué)文摘登記號85622-93-1的化合物。

如本文所用，術(shù)語“烷化劑”意指能夠形成高度反應(yīng)性中間體化合物的試劑，其將烷基轉(zhuǎn)移到dna中，由此抑制癌細胞的生長。

如本文所用，術(shù)語“原肌球蛋白受體激酶”意指原肌球蛋白受體激酶家族(trk)，其是由神經(jīng)營養(yǎng)蛋白家族的肽激素激活并且包括但不限于trka、trkb及trkc。

如本文所用，術(shù)語“trka”意指具有uniprot標識符ntrk1_human的野生型原肌球蛋白受體激酶a。

如本文所用，術(shù)語“trkb”意指具有uniprot標識符ntrk2_human的野生型原肌球蛋白受體激酶b。

如本文所用，術(shù)語“trkc”意指具有uniprot標識符ntrk3_human的野生型原肌球蛋白受體激酶c。

如本文所用，術(shù)語“ntrk1”意指編碼trka并且具有ensembl標識符ensg00000198400的人基因。

如本文所用，術(shù)語“ntrk2”意指編碼trkb并且具有ensembl標識符ensg00000148053的人基因。

如本文所用，術(shù)語“ntrk3”意指編碼trkc并且具有ensembl標識符ensg00000140538的人基因。

如本文所用，術(shù)語“原肌球蛋白受體激酶陽性”意指來自神經(jīng)母細胞瘤的一個或多個細胞表達一種或多種原肌球蛋白受體激酶和/或含有造成一種或多種原肌球蛋白受體激酶在所述一個或多個細胞中的活性或表達與非癌性細胞相比提高的一種或多種分子改變。

如本文所用，術(shù)語“分子改變”意指在患者的一個或多個細胞中基因或蛋白質(zhì)序列與相應(yīng)的野生型基因或蛋白質(zhì)相比的任何變異。分子改變包括但不限于基因突變、基因擴增、剪接變體、缺失、插入/缺失、基因重排、單核苷酸變異(snv)、插入、以及異常的rna/蛋白質(zhì)表達。

如本文所用，術(shù)語“組合”和“與……組合”意指本文所公開的化合物連同至少一種其它藥物或藥劑(例如抗癌劑)依次或同時施用。這包括同時、或在彼此相隔幾分鐘或幾小時內(nèi)、或在同一天、或在隔天給藥，或者例如每天、或每周多天、或每周給予本文所公開的化合物，而在同一天或隔天或同一周或在與此同時的時期周期性地或在給予本文所公開的化合物的至少一部分時期內(nèi)施用另一種化合物如化療劑。舉例來說，選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可每天或每周幾天給藥，而化療劑是隔天或隔周或在其它時間段給藥，例如每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天或更多天數(shù)。

一些實施方案包括本文所述的方法中的任一種，其中至少一種化合物n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以在以下范圍內(nèi)的量向具有或患有神經(jīng)母細胞瘤的患者或個體施用：約200mg/m2至約1600mg/m2、或約200mg/m2至約1200mg/m2、或約200mg/m2至約1000mg/m2、或約400mg/m2至約1200mg/m2、或約400mg/m2至約1000mg/m2、或約800mg/m2至約1000mg/m2、或約800mg/m2至約1200mg/m2、或約800mg/m2至約1200mg/m2、或約800mg/m2至約1600mg/m2。一些實施方案包括本文所述的方法中的任一種，其中至少一種如上所述的化合物是以如下的量向所述個體施用：約200mg/m2、約300mg/m2、約400mg/m2、約500mg/m2、約600mg/m2、約700mg/m2、約800mg/m2、約900mg/m2、約1000mg/m2、約1100mg/m2、約1200mg/m2、約1300mg/m2、約1400mg/m2、約1500mg/m2、約1600mg/m2、約1700mg/m2、約1800mg/m2、約1900mg/m2、或約2000mg/m2。

一些實施方案包括本文所述的方法中的任一種，其中至少一種化合物n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以在以下范圍內(nèi)的量向具有或患有神經(jīng)母細胞瘤的患者或個體施用：約0.01mg/kg至約100mg/kg、或約0.02mg/kg至約50mg/kg、或約0.05mg/kg至約25mg/kg、或約0.1mg/kg至約20mg/kg、或約0.2mg/kg至約10mg/kg、或約0.5mg/kg至約5mg/kg、或約1mg/kg至約2mg/kg。

一些實施方案包括本文所述的方法中的任一種，其中至少一種化合物n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種化療劑組合向患有神經(jīng)母細胞瘤的個體或患者施用。在一些實施方案中，提供本文所述的方法中的任一種，其中所述至少一種化療劑為至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑。在一些實施方案中，提供本文所述的方法中的任一種，其中所述至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑為依立替康。在一些實施方案中，提供本文所述的方法中的任一種，其中所述至少一種化療劑為至少一種烷化劑。在一些實施方案中，提供本文所述的方法中的任一種，其中所述至少一種烷化劑為替莫唑胺。

在一些實施方案中，提供本文所述的方法中的任一種，其中至少一種如上所述的化合物與至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑和至少一種烷化劑組合向患有神經(jīng)母細胞瘤的個體或患者施用。在一些實施方案中，提供本文所述的方法中的任一種，其中所述至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑為依立替康。在一些實施方案中，提供本文所述的方法中的任一種，所述至少一種烷化劑為替莫唑胺。在一些實施方案中，提供本文所述的方法中的任一種，其中所述至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑為依立替康且所述至少一種烷化劑為替莫唑胺。

可根據(jù)本文所公開的任何方法使用的拓撲異構(gòu)酶i抑制劑包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的那些，包括但不限于依立替康、拓撲替康、喜樹堿及片螺素d。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解，關(guān)于可根據(jù)本文所公開的任何方法使用的拓撲異構(gòu)酶i抑制劑，每天給予需要這類治療的哺乳動物的具體藥物制劑、劑量及劑量的數(shù)目是在本領(lǐng)域技術(shù)人員認識內(nèi)的全部選擇并且可在不進行過度實驗的情況下確定。舉例來說，根據(jù)本文所公開的任何方法給予個體或患者的拓撲異構(gòu)酶i抑制劑的合適劑量可參照fda批準的標簽，針對fda批準的拓撲異構(gòu)酶i抑制劑如依立替康和拓撲替康來確定。

可根據(jù)本文所公開的任何方法使用的烷化劑包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的那些，包括但不限于氮芥類，如氮芥(mechlorethamine/nitrogenmustard)、氮芥苯丁酸、環(huán)磷酸酰胺、異環(huán)磷酰胺及美法侖；亞硝基脲，如鏈脲霉素、卡莫司汀(bcnu)及洛莫司汀；烷基磺酸鹽，如白消安；三嗪，如氮烯唑胺(dtic)和替莫唑胺；以及氮丙啶，如硫替派和六甲蜜胺(altretamine/hexamethylmelamine)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解，關(guān)于可根據(jù)本文所公開的任何方法使用的烷化劑，每天給予需要這類治療的哺乳動物的具體藥物制劑、劑量及劑量的數(shù)目是在本領(lǐng)域技術(shù)人員認識內(nèi)的全部選擇并且可在不進行過度實驗的情況下確定。舉例來說，根據(jù)本文所公開的任何方法給予個體或患者的烷化劑的合適劑量可參照fda批準的標簽，針對以下任何fda批準的烷化劑來確定：如氮芥、氮芥苯丁酸、環(huán)磷酸酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、鏈脲霉素、卡莫司汀、洛莫司汀、白消安、氮烯唑胺、替莫唑胺、硫替派及六甲蜜胺。

可以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的量和給藥方案向有此需要的患者施用所述至少一種化療劑(例如，參見j.clinicaloncology,第24卷,第33期,第5271至5276頁(2006)。例如，患有難治性或復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細胞瘤的患者可接受一個或多個5天的依立替康療程，劑量為每天約50mg/平方米，靜脈內(nèi)經(jīng)1小時輸注(產(chǎn)生每療程約250mg/平方米的劑量)，加上替莫唑胺，劑量為每天約150mg/平方米(產(chǎn)生每療程約750mg/平方米的劑量)，口服。當患者的預(yù)處理血小板計數(shù)例如超過約30,000/微升(未輸血)時，這種治療過程可大約每3至4周開始。當絕對嗜中性白細胞計數(shù)減少到小于1,000/微升時，還可用粒細胞集落刺激因子治療患者。如果患者經(jīng)歷腹瀉，那么還可給予患者如洛哌丁胺的化合物。

患者的疾病狀態(tài)可通過計算機斷層攝影(ct；或磁共振成像(mri))、[123碘]間碘苯甲胍掃描、尿兒茶酚胺以及雙側(cè)bm活檢物和抽吸物來評價。這些測試一般可在每二至三個療程之后進行。國際神經(jīng)母細胞瘤反應(yīng)標準(inrc)可用于確定治療對患者的效果：完全反應(yīng)(cr)，無神經(jīng)母細胞瘤的證據(jù)；很好的部分反應(yīng)，原質(zhì)量體積減小超過90％，除骨骼殘余之外無遠處神經(jīng)母細胞瘤的證據(jù)(包括正常間碘苯甲胍掃描)，兒茶酚胺正常；部分反應(yīng)(pr)，超過50％可測量疾病的減輕及≤1陽性神經(jīng)母細胞瘤部位；混合反應(yīng)，超過50％任何病變的減少和小于50％任何其它的減少；無反應(yīng)，小于50％減少但小于25％任何病變的增加；以及進行性疾病(pd)，新病變或超過25％現(xiàn)有病變的增加。

在一些實施方案中，提供本文所公開的任何方法，其中對具有或患有神經(jīng)母細胞瘤的個體或患者進行測試以確定構(gòu)成神經(jīng)母細胞瘤的一個或多個細胞是否含有至少一種相關(guān)分子改變。這類相關(guān)分子改變包括但不限于關(guān)于trk的分子改變。關(guān)于trk的這類分子改變可包括但不限于涉及trka、trkb、trkc蛋白、ntrk1、ntrk2及ntrk3基因或基因產(chǎn)物中的一個或多個的分子改變。這類分子改變可包括但不限于遺傳突變、基因擴增、剪接變體、缺失、插入/缺失、基因重排、單核苷酸變異(snv)、插入及異常的rna/蛋白質(zhì)表達。

可使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法進行用于trka、trkb、trkc中的至少一個的轉(zhuǎn)錄物累積水平、基因組基因座篩選法及蛋白激酶活性測定。舉例來說，激酶測定可通過向包含trka、trkb、trkc中的至少一個的蛋白質(zhì)提取物供應(yīng)底物來進行。此外，trka、trkb或trkc基因座測序可使用以下方法進行：例如全基因組鳥槍法測序或trkatrkb或trkc基因座的靶向測序或重新測序，例如通過基因座或覆蓋全部或部分基因座的區(qū)域的靶向擴增，使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的pcr技術(shù)及通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的手段生成的引物，接著進行任何所生成擴增子的測序。分子改變還可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用一種或多種以下方法來檢測：下一代測序(ngs)、定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)dna擴增反應(yīng)(qpcr)、熒光原位雜交(fish)和/或免疫組織化學(xué)(ihc)。

本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可使用基于dna的測試來檢測分子改變，如拷貝數(shù)變化、單核苷酸變異、插入、缺失及基因重排。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可使用基于rna的測試來檢測針對dna所述的相同變異，及另外，trka、trkb或trkc中的至少一個的過度表達、低表達(至多并包括完全的表達喪失)或錯誤表達。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可使用基于蛋白質(zhì)的測試來測量trka、trkb及trkc中的至少一個的過度表達、低表達(通過并包括完全的表達喪失)、錯誤表達、組成型磷酸化、組成型脫磷酸、錯誤磷酸化、增加、減少(通過并包括完全的表達喪失)或改變的活性模式。

一些實施方案涉及如上所述的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造供治療哺乳動物中的異常細胞生長用的藥劑的用途。本公開還涉及如上所述的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造供治療哺乳動物中的異常細胞生長用的藥劑的用途，其中所述異常細胞生長為癌性或非癌性的。在一些實施方案中，所述異常細胞生長為癌性的。在另一實施方案中，所述異常細胞生長為非癌性的。

一些實施方案涉及本文所述的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其是用作藥劑。一些實施方案涉及如上所述的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造供治療異常細胞生長用的藥劑的用途。

如本文所用，“癌癥”是指任何惡性和/或侵入式生長或由異常細胞生長所引起的腫瘤。如本文所用，“癌癥”是指針對形成腫瘤的細胞類型命名的實體腫瘤，血液、骨髓或淋巴系統(tǒng)的癌癥。實體腫瘤的實例包括但不限于肉瘤和癌。血液癌癥的實例包括但不限于白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。術(shù)語“癌癥”包括但不限于起源于體內(nèi)的特定部位的原發(fā)性癌、從其起源的部位傳播到身體其它部分的轉(zhuǎn)移性癌、最初的原發(fā)性癌在緩解之后的復(fù)發(fā)、以及在具有與后一癌癥類型不同的早先癌癥病史的人中的第二原發(fā)性癌，其為新的原發(fā)性癌。

一些實施方案涉及組合物，其包含選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如藥物組合物)。因此，在一些實施方案中，本公開涉及一種藥物組合物，其包含選自n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的載體及任選至少一種額外的藥物或藥劑。在一些實施方案中，所述至少一種額外的藥物或藥劑為如下所述的抗癌劑。在一些實施方案中，所述化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述化合物為n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述化合物為n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述化合物為以下至少兩種：n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺及n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

藥學(xué)上可接受的載體可包括常規(guī)的藥物載體或賦形劑。合適的藥物載體包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑(如水合物和溶劑合物)。藥物組合物如果需要的話可含有其它成分，如調(diào)味劑、粘合劑、賦形劑等。因此，對于經(jīng)口施用，含有各種賦形劑如檸檬酸的片劑可連同各種崩解劑如淀粉、海藻酸及某些復(fù)雜硅酸鹽以及粘合劑如蔗糖、明膠及阿拉伯膠一起使用。另外，潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉及滑石通常適用于壓片目的。相似類型的固體組合物還在軟和硬填充的明膠膠囊中使用。材料的非限制性實例因此包括乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)及高分子量聚乙二醇。當需要水性混懸液或酏劑用于經(jīng)口施用時，其中的活性化合物可與以下組合：各種甜味劑或調(diào)味劑、著色劑或染料及且如果需要的話，乳化劑或懸浮劑，連同稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合。

藥物組合物可例如呈以下形式：作為片劑、膠囊、丸劑、粉劑、持續(xù)釋放制劑、溶液、混懸液適用于經(jīng)口施用，作為無菌溶液、混懸液或乳液適用于胃腸外注射，作為膏劑或霜劑適用于局部施用或作為栓劑適用于直腸施用。

示例性胃腸外施用形式包括活性化合物在無菌水溶液中的溶液或混懸液，例如水性丙二醇或葡萄糖溶液。如果需要的話，可適當?shù)鼐彌_這類劑型。

藥物組合物可呈適用于精確劑量的單次施用的單位劑型。

在一些實施方案中，所述組合物包含治療有效量的本文所公開的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。

本公開的化合物可被配制到呈熟練技術(shù)人員認為合適的任何藥物形式的如下所述的藥物組合物中。本公開的藥物組合物包含治療有效量的至少一種本文所公開的化合物及惰性、藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。

為了治療或預(yù)防由alk、ros1、trka、trkb或trkc或其組合介導(dǎo)的疾病或病狀，將本公開的藥物組合物以合適的制劑來施用，所述制劑是通過將治療有效量(即有效實現(xiàn)治療功效的alk、ros1、trka、trkb或trkc調(diào)節(jié)、調(diào)整或抑制量)的至少一種本公開化合物(作為活性成分)與一種或多種藥學(xué)上合適的載體合并來制備，所述載體可例如選自稀釋劑、賦形劑及促進活性化合物加工到最終藥物制劑中的助劑。

所用的藥物載體可為固體或液體。示例性固體載體為乳糖、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。示例性液體載體為糖漿、花生油、橄欖油、水等。類似地，本發(fā)明組合物可包括本領(lǐng)域中已知的延時或定時釋放材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯單獨或連同蠟、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲脂等?？商砑悠渌砑觿┗蛸x形劑以實現(xiàn)所需制劑性質(zhì)。例如，可添加生物利用度增強劑如labrasol、gelucire等，或配制劑(formulator)，如cmc(羧基甲基纖維素)、pg(丙二醇)或peg(聚乙二醇)。例如，當制備膠囊制劑時，可添加一種半固體媒介物，其保護活性成分以免受到光、水分及氧化的危害。

如果使用固體載體，制劑可被壓片、以粉末或球粒形式置于硬明膠膠囊中、或成形為錠劑或糖錠。固體載體的量可變化，但一般為約25mg至約1g。如果使用液體載體，那么制劑可呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊、在安瓿或小瓶中的無菌可注射溶液或混懸液或非水液體混懸液的形式。如果使用半固體載體，那么制劑可呈硬及軟明膠膠囊制劑的形式。本發(fā)明的組合物是以適于施用模式(例如，胃腸外或經(jīng)口施用)的單位劑型。

為了獲得穩(wěn)定的水溶性劑型，本公開化合物的鹽可溶于有機或無機酸的水溶液中，如丁二酸或檸檬酸的0.3m溶液。如果可溶性鹽形式不可利用，那么試劑可溶于合適的助溶劑或助溶劑的組合中。合適的助溶劑的實例包括濃度在0至60％總體積范圍內(nèi)的醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油等。在示例性實施方案中，將本公開化合物溶于dmso中并用水稀釋。組合物還可呈活性成分的鹽形式在合適的水性媒介物如水或等滲鹽水或葡萄糖溶液中的溶液形式。

適當?shù)闹苿┤Q于所選擇的施用途徑。對于注射，本公開化合物的試劑可被配制成水溶液，優(yōu)選地在生理相容的緩沖液如漢克氏溶液、林格氏溶液或生理鹽水緩沖液中。對于經(jīng)粘膜施用，在制劑中可以使用適合待穿過的屏障的滲透劑。這類滲透劑一般在本領(lǐng)域中是已知的。

對于經(jīng)口施用，化合物可通過將活性化合物與本領(lǐng)域中已知的藥學(xué)上可接受的載體合并來配制。這類載體使得本公開化合物能配制成片劑、丸劑、糖衣劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿劑、漿液、混懸液等，以便由待治療的受試者經(jīng)口攝取。用于經(jīng)口使用的藥物制劑可使用以下操作獲得：將固體賦形劑與活性成分(試劑)混合，任選地研磨所得混合物，并且如果需要的話在添加合適的助劑之后加工顆?；旌衔?，以獲得片劑或糖衣劑核心。合適的賦形劑包括：填充劑，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；和纖維素制劑，例如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、樹膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果需要的話，可添加崩解劑，如交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。

糖衣劑核心具有合適的包衣。出于此目的，可使用濃縮糖溶液，其可任選地含有阿拉伯膠、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液及適合的有機溶劑或溶劑混合物?？商砑尤玖匣蝾伭系狡瑒┗蛱且聞┌轮杏糜阼b別或表征活性劑的不同組合。

可經(jīng)口使用的藥物制劑包括由明膠制成的推入式膠囊以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇制成的軟密封膠囊。推入式膠囊可含有活性成分，混合有填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉、和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂且任選含有穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性劑可溶解或懸浮在適合的液體如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。另外，可添加穩(wěn)定劑。用于經(jīng)口施用的所有制劑都應(yīng)以適用于所述施用的劑量。對于頰內(nèi)施用，組合物可采用以常規(guī)方式配制的片劑或糖錠形式。

對于鼻內(nèi)或通過吸入來施用，根據(jù)本公開使用的化合物可適宜借助于合適的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體，以從加壓包裝或噴霧器中產(chǎn)生的氣溶膠噴霧形式遞送。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位可通過提供遞送計量數(shù)量的閥來確定。用于吸入器或吹入器等中的明膠膠囊和藥筒可被配制以含有化合物與合適的粉狀基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。

化合物可被配制以便通過注射，例如通過彈丸注射或連續(xù)輸注進行胃腸外施用。用于注射的制劑可以單位劑型存在，例如在安瓿中或在多劑量容器中，其中添加有防腐劑。組合物可采用以下形式，如在油性或水性媒介物中的混懸液、溶液或乳液，并且可含有配制劑，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。

用于胃腸外施用的藥物制劑包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性劑的混懸液可視情況制備成油性注射用混懸液。合適的親脂性溶劑或媒介物包括脂肪油，如芝麻油；或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯；或脂質(zhì)體。水性注射用混懸液可含有提高混懸液粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或右旋糖酐。任選地，混懸液還可含有合適的穩(wěn)定劑或提高化合物溶解度以允許制備高濃度溶液的試劑。

或者，活性成分可呈粉末形式以供在使用之前用適合的媒介物例如無菌無熱原的水復(fù)原。

除如上所述的制劑之外，本公開化合物還可被配制成貯庫型制劑。這種長效制劑可通過植入(例如皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射來施用。因此，例如，化合物可用合適的聚合或疏水性物質(zhì)(例如，作為在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂或作為難溶性衍生物，例如作為難溶性鹽來配制。用于疏水性化合物的藥物載體為助溶劑系統(tǒng)，其包含苯甲醇、非極性表面活性劑、水可混溶的有機聚合物及水相。助溶劑系統(tǒng)可為vpd助溶劑系統(tǒng)。vpd是含有以下的溶液：3％w/v苯甲醇、8％w/v非極性表面活性劑聚山梨醇酯80、及65％w/v聚乙二醇300，并在無水乙醇中補足體積。vpd助溶劑系統(tǒng)(vpd:5w)含有用5％葡萄糖水溶液1:1稀釋的vpd。此助溶劑系統(tǒng)充分溶解疏水性化合物，且一旦全身施用，本身產(chǎn)生低毒性。助溶劑系統(tǒng)的比例可適當?shù)刈兓?，而不會破壞其溶解性和毒性特征。此外，助溶劑組分的特性可變化：例如，可使用其它低毒性非極性表面活性劑代替聚山梨醇酯80；聚乙二醇的百分比大小可變化；其它生物相容性聚合物可代替聚乙二醇，例如聚乙烯基吡咯烷酮；且其它糖或多糖可代替葡萄糖。

或者，可采用用于疏水性藥物化合物的其它遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳液是用于疏水性藥物的遞送媒介物或載體的已知實例。脂質(zhì)體和乳液是用于疏水性藥物的遞送媒介物或載體的已知實例。另外，可使用持續(xù)釋放系統(tǒng)遞送化合物，如含有治療劑的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì)。已確定各種持續(xù)釋放材料并且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。持續(xù)釋放膠囊可根據(jù)其化學(xué)性質(zhì)釋放化合物持續(xù)幾周至多達100天。根據(jù)治療試劑的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性，可采用使蛋白質(zhì)穩(wěn)定的其它策略。

藥物組合物還可包含合適的固體或凝膠相載體或賦形劑。這些載體和賦形劑可在溶解性較差的藥物的生物利用度上提供明顯改進。這類載體或賦形劑的實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠及聚合物如聚乙二醇。此外，可使用添加劑或賦形劑，如等。

此外，藥物組合物可并入皮膚貼劑中以便將藥物直接遞送到皮膚上。

應(yīng)當理解，本公開的試劑的實際劑量將根據(jù)使用的具體試劑、所配制的具體組合物、施用模式、以及所治療的具體部位、宿主及疾病而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)的劑量確定測試并結(jié)合給定化合物的實驗數(shù)據(jù)，可確定在一組給定條件下的最佳劑量。對于經(jīng)口施用，一般采用的示例性日劑量將為約0.001至約1000mg/kg體重，其中在合適的間隔時間下重復(fù)療程。

此外，本公開的藥學(xué)上可接受的制劑可含有一種或多種本公開化合物或其鹽或溶劑合物，其量為約10mg至約2000mg、或約10mg至約1500mg、或約10mg至約1000mg、或約10mg至約750mg、或約10mg至約500mg、或約25mg至約500mg、或約50至約500mg、或約100mg至約500mg。此外，本公開的藥學(xué)上可接受的制劑可含有本公開化合物或其鹽或溶劑合物，其量為約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、或約500mg。

另外，本公開的藥學(xué)上可接受的制劑可含有本公開化合物或其鹽或溶劑合物，其量為約0.5w/w％至約95w/w％、或約1w/w％至約95w/w％、或約1w/w％至約75w/w％、或約5w/w％至約75w/w％、或約10w/w％至約75w/w％、或約10w/w％至約50w/w％。

本文所公開的化合物或其鹽或溶劑合物可向患有異常細胞生長的哺乳動物(如人)單獨或作為藥學(xué)上可接受制劑的部分施用，每周一次、每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次或甚至更頻繁。

本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解，關(guān)于本公開化合物，每天給予需要這種治療的哺乳動物的具體的藥物制劑、劑量及劑量的數(shù)目是在本領(lǐng)域技術(shù)人員認識內(nèi)的全部選擇并且可在不進行過度實驗的情況下確定。

本文所公開的化合物的施用可通過使化合物能夠遞送到作用部位的任何方法實現(xiàn)。這些方法包括經(jīng)口途徑、十二指腸內(nèi)的途徑、胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)、局部及直腸施用。可使用大丸劑劑量，或者也可使用在1、2、3、4、5、10、15、20、30、60、90、120或更多分鐘期間內(nèi)或任何中間時期內(nèi)的輸注，同樣可使用持續(xù)3、4、5、6、7、8、9、10、12、1416、20、24或更多小時或持續(xù)1-7天或更久的輸注。輸注可通過點滴、連續(xù)輸注、輸液泵、計量泵、貯庫型制劑或任何其它合適的手段施用。

可對給藥方案進行調(diào)整以提供最佳的所需反應(yīng)。例如，可施用單個大丸劑，可隨時間施用幾個分開的劑量或者可以由治療情況的急迫程度來相應(yīng)地減少或增加劑量。特別有利的是配制劑量單位形式的胃腸外組合物以便于劑量的施用和均一性。如本文所用的劑量單位形式是指物理上離散的單位，其適合作為單元劑量施用給有待治療的哺乳動物受試者；每個單位含有經(jīng)計算以產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性化合物聯(lián)合所要藥物載體。本公開的劑量單位形式的規(guī)格是由以下指示并且直接取決于(a)化療劑的獨特特征及有待實現(xiàn)的具體治療或預(yù)防效果，和(b)用于治療個體的敏感性的這樣一種活性化合物的配制領(lǐng)域中所固有的限制。

因此，熟練技術(shù)人員基于本文所提供的公開內(nèi)容應(yīng)理解，根據(jù)治療領(lǐng)域中公知的方法調(diào)整劑量和給藥方案。也就是說，可容易建立最大的可允許劑量，并且還可測定對患者提供可檢測的治療益處的有效量，同樣可以確定施用每種試劑以對患者提供可檢測的治療益處的時間要求。因此，雖然在本文中例示某些劑量和施用方案，但這些實施例決不限制在本公開的實踐中提供給患者的劑量和施用方案。

應(yīng)注意，劑量值可隨有待減輕的病狀的類型和嚴重性而變化，并且可包括單劑量或多劑量。還應(yīng)理解的是，對于任何具體的受試者，特定的給藥方案應(yīng)根據(jù)個體需要和施用或監(jiān)督組合物施用的人員的專業(yè)判斷隨時間進行調(diào)整，并且在本文中列出的劑量范圍僅為示例性且不意圖限制要求保護的組合物的范圍或?qū)嵺`。例如，劑量可基于藥代動力學(xué)或藥效學(xué)參數(shù)進行調(diào)整，這些參數(shù)可包括臨床效果，如毒性作用和/或?qū)嶒炇抑?。因此，本公開包括如由熟練技術(shù)人員確定的患者內(nèi)劑量提高。確定用于施用化療劑的合適劑量和方案是相關(guān)領(lǐng)域中眾所周知的并且應(yīng)理解一旦熟練技術(shù)人員具有本文所公開的指導(dǎo)，其要包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

包含n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的制劑和劑型的制備。

如下制備包含50mg、100mg及200mgn-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的硬明膠膠囊。

將所需量的活性成分和賦形劑稱重到倉庫分配區(qū)域中。根據(jù)劑型的所需活性效力調(diào)整n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和甘露醇的重量。(1)將n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺和膠體二氧化硅在聚乙烯(pe)袋中手動預(yù)混合。(2)使來自步驟1的所得混合物通過0.500mm篩孔尺寸的篩網(wǎng)，連同一部分預(yù)膠凝淀粉和甘露糖醇一起并且將所得物質(zhì)收集在攪拌器中。(3)將來自步驟2的所得混合物在20-25rpm下進一步混合約20分鐘。(4)將預(yù)膠凝淀粉和硬脂酸鎂在一起預(yù)混合并且通過0.500mm篩孔尺寸的篩網(wǎng)。(5)將來自步驟4的物質(zhì)與來自步驟3的物質(zhì)混合在一起并且在20-25rpm下混合約20分鐘。(6)使用自動膠囊填料機將來自步驟5的摻合物填充到硬明膠膠囊中。包含50mg、100mg或200mgn-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的代表性膠囊制劑如下所示。

50mg膠囊代表性批量制劑

100mg膠囊代表性批量制劑

200mg膠囊代表性批量制劑

包含50mg、100mg或200mgn-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或n-[5-(3,5-二氟-苯磺?；?-1h-吲唑-3-基]-2-((r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的代表性膠囊制劑可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)如上所述的方法和工序來制備。

在神經(jīng)母細胞瘤(nb)模型中向替莫唑胺和依立替康的組合中添加n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺

nb為兒童期最常見且致命的實體腫瘤之一。神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的trk家族在nb的臨床表現(xiàn)中起重要作用。trkb及其配體腦衍生的神經(jīng)營養(yǎng)性因子(bdnf)的過度表達與不良預(yù)后有關(guān)。

將n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺溶于dmso中以獲得貯備液用于體外研究。對于體內(nèi)異種移植物實驗，將n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺在含有1％tween80的0.5％甲基纖維素(sigma-aldrich，粘度400cp，2％在h2o中)中復(fù)原，最終給藥體積為10ml/kg。給藥之前，在室溫下攪拌制劑30min，然后在水浴超聲器中超聲處理20min。每周更換制劑。對于體內(nèi)研究，向動物給予n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的制劑，每天兩次(bid)，每周持續(xù)7天，以60mg/kg的劑量。

將替莫唑胺(temodar,teva，20mg/膠囊)在鹽水溶液中以1mg/ml的濃度復(fù)原。對于體內(nèi)研究，向動物經(jīng)口給予包含替莫唑胺的制劑，每天一次，劑量為7.5mg/kg，每周的周一至周五(除每隔一周接受化合物的組之外)。將依立替康(camptosar,novaplus，20mg/ml)在鹽水溶液中稀釋并且每周的周一至周五以0.63mg/kg的劑量經(jīng)口給予動物。

使用以trkb穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的sh-sy5y細胞進行異種移植物研究。使細胞在含有10％胎牛血清的rpmi-1640培養(yǎng)基中生長并且維持在150cm³costar培養(yǎng)瓶中在95％空氣和5％co2的濕潤氣氛下。使用在磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)中的0.2％四鈉edta采集細胞。

6周齡的無胸腺nu/nu小鼠獲自jacksonlaboratories。將小鼠每籠五只保持在濕度和溫度受控的條件下，設(shè)定為12小時時間間隔的明/暗循環(huán)。chop的institutionalanimalcarecommitteeofthejosephstokes,jr.researchinstitute批準本文所述的動物研究。

體外實驗

進行磺酰羅丹明b(srb)測定以確定n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺作為單一試劑以及與依立替康和替莫唑胺組合對于表達trkb的神經(jīng)母細胞瘤細胞的存活和生長的作用。將5x10³個細胞/孔鋪板于96孔板中并且以不同的濃度(1nm、5nm、10nm、20nm、30nm、50nm及100nmn-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺，分別為1.5μm依立替康和50μm替莫唑胺)暴露于藥物1小時，接著添加100ng/ml腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)性因子(bdnf)。將來自板的細胞在添加化合物之后24小時、48小時及72小時采集。經(jīng)由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的磺酰羅丹明b(srb)測定方案處理這些板(例如，參見vichai等人.,natureprotocols1,第1112-1116頁(2006))。一式三份進行所有的體外實驗并且重復(fù)至少三次。

n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺作為單一試劑的使用顯著地抑制表達trkb的nb細胞的體外生長。n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺與依立替康和替莫唑胺的組合使用顯示出表達trkb的nb細胞的體外生長的抑制增強。

體外實驗

對于體內(nèi)異種移植物研究，將6周齡無胸腺小鼠以在0.1ml基質(zhì)膠(bdbioscience,paloalto,ca)中的1x10⁷個sy5y-trkb個細胞在脅腹皮下注射。以3個尺寸每周測量腫瘤2次，并且體積計算如下：[(0.523xlxwxw)/1000]。每周獲得小鼠體重并且相應(yīng)地調(diào)整測試化合物的劑量。當平均腫瘤尺寸為約0.2cm³時，在腫瘤接種之后約15-17天開始n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺、依立替康及替莫唑胺的治療。當腫瘤體積達到約3cm³時，處死小鼠。采集腫瘤并且在干冰上快速冷凍以便使用蛋白質(zhì)印跡分析進行蛋白質(zhì)表達的分析，該分析是使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法進行。為了藥代動力學(xué)(pk)和藥效學(xué)(pd)分析，在給藥后的各個時間點從動物處獲得血漿樣品。

用6種不同治療方案中的一種治療動物：

(1)對照(用媒介物單獨治療)；

(2)依立替康和替莫唑胺的組合(都經(jīng)口，每天一次，每周5次，在第1、3和5周)，交替進行n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的治療(經(jīng)口，60mg/kg，每天兩次，每周7次，在第2、4和6周)；

(3)依立替康和替莫唑胺(都經(jīng)口，每天一次，每周5次)；

(4)n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺單獨(經(jīng)口，60mg/kg，每天兩次，每周7次)；

(5)n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(經(jīng)口，60mg/kg，每天兩次，每周7次，在整個研究期間)加上依立替康和替莫唑胺(都經(jīng)口，每天一次，每周5次，在第1、3和5周)；以及

(6)n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(經(jīng)口，60mg/kg，每天兩次，每周7次，在整個研究期間)加上依立替康和替莫唑胺(都經(jīng)口，每天一次，每周5次，在整個研究期間)。

線性混合效應(yīng)模型被用于測試不同治療組之間腫瘤體積隨時間的變化速率的差異。該模型包括組、天數(shù)及組與天數(shù)相互作用作為固定效應(yīng)，并且包括每個測試動物(小鼠)的隨機截距和隨機斜率。顯著的組與天數(shù)相互作用表明腫瘤體積對于兩個比較組在不同速率下變化。模型使用對照組作為參照組并且為其它組創(chuàng)建獨立的組指標和相互作用項。創(chuàng)建合適的對比語句以比較除對照組以外的兩個組(例如用n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺治療的第2組單獨對比用n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺加上依立替康和替莫唑胺治療的第4組)。

研究動物中的腫瘤生長在研究中似乎不是線性的，而在對數(shù)變換之后變得近似線性。因此，首先對數(shù)變換數(shù)據(jù)，然后應(yīng)用如上所述的線性混合效應(yīng)模型。

對于研究，結(jié)果是對治療中的時期的反映，因為關(guān)于治療外時期的數(shù)據(jù)太少。

用n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的單試劑療法與對照動物相比產(chǎn)生顯著的腫瘤生長抑制[p<0.0001，對于無事件存活(efs)]。添加n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺到依立替康和替莫唑胺的組合中與用媒介物(對照)或無n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的依立替康和替莫唑胺組合治療的動物相比還顯著地改善所治療動物的efs(p<0.0001，對于組合對比媒介物(對照)；p＝0.0012，對于n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺與依立替康和替莫唑胺的組合對比無n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的依立替康和替莫唑胺)。

圖1示出了在用以下治療的動物上腫瘤的生長：

(1)第1組：對照(用媒介物單獨治療)(帶有菱形的實線)；

(2)第5組：依立替康和替莫唑胺的組合(都經(jīng)口，每天一次，每周5次，在第1、3和5周)，交替進行n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的治療(經(jīng)口，60mg/kg，每天兩次，每周7次，在第2、4和6周)(帶有實心方形的虛線；實心柱表示在第2、4及6周用n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺給藥的時期)；

(3)第3組：依立替康和替莫唑胺(都經(jīng)口，每天一次，每周5次)(帶有實心圓的實線)；

(4)第2組：n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺單獨(經(jīng)口，60mg/kg，每天兩次，每周7次)(帶有三角的實線)；

(5)第6組：n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(經(jīng)口，60mg/kg，每天兩次，每周7次，在整個研究期間)加上依立替康和替莫唑胺(都經(jīng)口，每天一次，每周5次，在第1、3及5周)(帶有空心方形的虛線)；以及

(6)第4組：n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(經(jīng)口，60mg/kg，每天兩次，每周7次，在整個研究期間)加上依立替康和替莫唑胺(都經(jīng)口，每天一次，每周5次，在整個研究期間)(帶有實心方形的實線)。

圖2示出了用以下治療的動物的無事件存活(efs)百分比：

(1)對照：對照(用媒介物治療)(帶有實心方形的實線并且標記為對照)；

(2)第3組：依立替康和替莫唑胺的組合(都經(jīng)口，每天一次，每周5次)(帶有實心三角的實線)；

(3)第5組：依立替康和替莫唑胺的組合(都經(jīng)口，每天一次，每周5次，在第1、3和5周)，交替進行n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的治療(經(jīng)口，60mg/kg，每天兩次，每周7次，在第2、4和6周)(帶有倒三角的實線)；

(4)第2組：n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺單獨(經(jīng)口，60mg/kg，每天兩次，每周7次)(帶有實心菱形的實線)；

(5)第4組：n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(經(jīng)口，60mg/kg，每天兩次，每周7次，在整個研究期間)、依立替康和替莫唑胺(都經(jīng)口，每天一次，每周5次，在整個研究期間)(帶有實心圓的實線)；以及

(6)第6組：n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺(經(jīng)口，60mg/kg，每天兩次，每周7次，在整個研究期間)、依立替康和替莫唑胺(都經(jīng)口，每天一次，每周5次，在第1、3及5周)(帶有空心方形的虛線)。

使用kaplan-meier方法估計無事件存活(efs)曲線并且使用對數(shù)秩檢驗來比較。事件包括死亡和由于腫瘤負荷處死小鼠。來自線性混合效果模型的估計斜率：

組對照第2組

斜率0.18910.0973

用于比較兩個組之間的斜率的p值：<0.0001

結(jié)果表明腫瘤體積對于對照組在腫瘤體積的對數(shù)上每天平均增加0.1891，對于第2組在腫瘤體積的對數(shù)上每天平均增加0.0973(用n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺單獨治療)，并且對照與第2組之間的對數(shù)腫瘤體積變化速率的差異是顯著的(p<0.0001)。

對照組對比第2組的efs曲線：

來自對數(shù)秩檢驗的用于efs比較的p值：<0.0001

在擬合模型之前將衍生出圖1中的曲線的數(shù)據(jù)進行對數(shù)變換。

使用線性混合效應(yīng)模型的圖1中每條跡線的估計斜率為：

用于比較圖1中的每條跡線的斜率的p值如下：

例如，結(jié)果表明腫瘤體積對于第1組(對照)在腫瘤體積的對數(shù)上每天平均增加0.1323，而對于第2組在腫瘤體積的對數(shù)上每天平均增加0.0696。第1組與第2組之間對數(shù)腫瘤體積的變化速率的差異是顯著的(p＝0.0015)。

對于圖2中所見的efs跡線，來自對數(shù)秩檢驗的p值如下：

在本說明書中使用的表達成分的量、反應(yīng)條件等的所有數(shù)值在所有情況下應(yīng)理解為被術(shù)語“約”修飾。因此、除非相反指出，本文中列出的數(shù)值參數(shù)為近似值，其可根據(jù)設(shè)法獲得的所需性質(zhì)而變化。至少，不在要求對本申請的優(yōu)先權(quán)的任何申請中對任一項權(quán)利要求的范圍的等價原則的應(yīng)用進行限制，應(yīng)根據(jù)其有效數(shù)字和普通的約數(shù)方法對每個數(shù)字參數(shù)進行解釋。

上述說明公開了本公開的若干方法和材料。本公開易接受方法和材料的修改以及制造方法和儀器的變動。本領(lǐng)域技術(shù)人員在考慮本公開或本文所公開的公開內(nèi)容的實踐之后將顯而易見這種修改。因此，本公開不旨在限于本文所公開的特定實施方案，而是其涵蓋了在本公開的真正范圍和精神內(nèi)的所有修改和替代。

本文引用的所有參考文獻，包括但不限于公開和未公開的申請、專利及參考文獻以引用的方式整體并入本文且據(jù)此形成本說明書的一部分。當引入作為參考的出版物和專利或?qū)＠暾埮c本說明書包含的公開內(nèi)容沖突時、本說明書旨在代替和/或優(yōu)于任意這些沖突的內(nèi)容。

權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)

1.一種用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合，且其中所述神經(jīng)母細胞瘤為原肌球蛋白受體激酶陽性的。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述至少一種化療劑還包含至少一種烷化劑。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種烷化劑。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述至少一種化療劑還包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑和至少一種烷化劑。

7.根據(jù)權(quán)利要求2、3、5及6中任一項所述的方法，其中所述至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑為依立替康。

8.根據(jù)權(quán)利要求3、4、5及6中任一項所述的方法，其中所述至少一種烷化劑為替莫唑胺。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種化療劑包含依立替康和替莫唑胺。

10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc中的至少一個。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka。

12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkb。

13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkc。

14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc中的至少兩個。

15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc。

16.一種用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，其中所述神經(jīng)母細胞瘤為原肌球蛋白受體激酶陽性的，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合。

17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中已知所述神經(jīng)母細胞瘤在所述施用步驟之前為原肌球蛋白受體激酶陽性的。

18.一種用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，所述方法包括：(1)測試所述患者中構(gòu)成所述神經(jīng)母細胞瘤的一個或多個細胞中原肌球蛋白受體激酶的存在；及(2)如果測試的所述一個或多個細胞為原肌球蛋白受體激酶陽性的，那么向所述患者施用有效量的n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合。

19.一種用于治療患者的原肌球蛋白受體激酶陽性的神經(jīng)母細胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合。

20.根據(jù)權(quán)利要求16-19中任一項所述的方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka。

21.根據(jù)權(quán)利要求16-19中任一項所述的方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkb。

22.根據(jù)權(quán)利要求16-19中任一項所述的方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkc。

23.根據(jù)權(quán)利要求16-19中任一項所述的方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc中的至少兩個。

24.根據(jù)權(quán)利要求16-19中任一項所述的方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc。

25.一種用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合，且其中構(gòu)成所述神經(jīng)母細胞瘤的一個或多個細胞為原肌球蛋白受體激酶陽性的。

26.一種用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，所述方法包括(a)獲得關(guān)于構(gòu)成所述神經(jīng)母細胞瘤的一個或多個細胞為原肌球蛋白受體激酶陽性的認識，(b)基于所述化合物有效治療所述患者中的所述神經(jīng)母細胞瘤的認識選擇化合物n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽治療患者；以及(c)向所述神經(jīng)母細胞瘤患者施用治療有效量的至少一種所述化合物與至少一種化療劑組合。

27.一種用于治療癌癥患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合，其中所述癌癥患者為神經(jīng)母細胞瘤，且其中已知所述神經(jīng)母細胞瘤在所述施用之前為原肌球蛋白受體激酶陽性的。

28.一種用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，其中在所述治療之前，已知所述神經(jīng)母細胞瘤在ntrk1、ntrk2及ntrk3中的至少一個或其組合中具有至少一種基因改變，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合。

29.一種用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，所述方法包括(a)獲得關(guān)于至少一種基因改變在所述神經(jīng)母細胞瘤的至少一個靶基因中存在的認識，其中所述至少一個靶基因選自ntrk1、ntrk2及ntrk3；以及(b)向所述患者施用治療有效量的n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合。

30.一種用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合，且其中確定所述神經(jīng)母細胞瘤表達至少一種原肌球蛋白受體激酶。

31.一種用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合，且其中已知在所述施用之前所述神經(jīng)母細胞瘤表達至少一種原肌球蛋白受體激酶。

32.一種藥物組合物，其包含(1)化合物n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，(2)至少一種化療劑，以及(3)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑。

34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中所述至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑為依立替康。

35.根據(jù)權(quán)利要求33或34所述的藥物組合物，其中所述至少一種化療劑還包含至少一種烷化劑。

36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中所述至少一種烷化劑為替莫唑胺。

37.根據(jù)權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其中所述至少一種化療劑包含至少一種烷化劑。

38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中所述至少一種烷化劑包含替莫唑胺。

39.根據(jù)權(quán)利要求37或38所述的藥物組合物，其中所述至少一種化療劑還包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑。

40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑為依立替康。

41.根據(jù)權(quán)利要求32-39中任一項所述的藥物組合物，其包含單一劑量單位。

42.如權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述劑量單位為片劑、膠囊、軟膠囊或液體。

43.一種用于治療患者的神經(jīng)母細胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求32所述的藥物組合物，且其中所述神經(jīng)母細胞瘤為原肌球蛋白受體激酶陽性的。

44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc中的至少一個。

45.根據(jù)權(quán)利要求32所述的藥物組合物用于治療神經(jīng)母細胞瘤的用途，其中所述神經(jīng)母細胞瘤為原肌球蛋白受體激酶陽性的。

46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的用途，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc中的至少一個。

47.化合物n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合用于治療神經(jīng)母細胞瘤的用途，其中所述神經(jīng)母細胞瘤為原肌球蛋白受體激酶陽性的。

48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的用途，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑。

49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的用途，其中所述至少一種化療劑還包含至少一種烷化劑。

50.根據(jù)權(quán)利要求47所述的用途，其中所述至少一種化療劑包含至少一種烷化劑。

51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的用途，其中所述至少一種化療劑還包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑。

52.根據(jù)權(quán)利要求47所述的用途，其中所述至少一種化療劑包含至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑和至少一種烷化劑。

53.根據(jù)權(quán)利要求48、49、51及52中任一項所述的用途，其中所述至少一種拓撲異構(gòu)酶i抑制劑為依立替康。

54.根據(jù)權(quán)利要求49至52中任一項所述的用途，其中所述至少一種烷化劑為替莫唑胺。

55.根據(jù)權(quán)利要求47所述的用途，其中所述至少一種化療劑包含依立替康和替莫唑胺。

56.根據(jù)權(quán)利要求47至55中任一項所述的用途，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc中的至少一個。

57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的用途，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka。

58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的用途，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkb。

59.根據(jù)權(quán)利要求56所述的用途，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkc。

60.根據(jù)權(quán)利要求56所述的用途，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc中的至少兩個。

61.根據(jù)權(quán)利要求56所述的用途，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc。

62.根據(jù)權(quán)利要求47所述的用途，其中已知所述神經(jīng)母細胞瘤在所述使用之前為原肌球蛋白受體激酶陽性的。

63.化合物用于治療神經(jīng)母細胞瘤的用途，所述用途包括：(1)測試構(gòu)成所述神經(jīng)母細胞瘤的一個或多個細胞中原肌球蛋白受體激酶的存在；以及(2)如果所述一個或多個細胞經(jīng)測試為原肌球蛋白受體激酶陽性的，那么施用化合物n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合。

64.化合物n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合用于治療原肌球蛋白受體激酶陽性的神經(jīng)母細胞瘤的用途。

65.根據(jù)權(quán)利要求63-64中任一項所述的方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka。

66.根據(jù)權(quán)利要求63-64中任一項所述的方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkb。

67.根據(jù)權(quán)利要求63-64中任一項所述的方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trkc。

68.根據(jù)權(quán)利要求63-64中任一項所述的方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc中的至少兩個。

69.根據(jù)權(quán)利要求63-64中任一項所述的方法，其中所述原肌球蛋白受體激酶為trka、trkb及trkc。

70.化合物n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合用于治療神經(jīng)母細胞瘤的用途，其中一種或多種構(gòu)成所述神經(jīng)母細胞瘤的細胞為原肌球蛋白受體激酶陽性的。

71.化合物用于治療神經(jīng)母細胞瘤的用途，所述用途包括(a)獲得關(guān)于構(gòu)成所述神經(jīng)母細胞瘤的一個或多個細胞為原肌球蛋白受體激酶陽性的認識，(b)基于所述化合物有效治療所述神經(jīng)母細胞瘤的認識來選擇化合物nn-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(c)施用所述化合物與至少一種化療劑組合。

72.化合物n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合用于治療癌癥的用途，其中所述癌癥為神經(jīng)母細胞瘤，且其中已知所述神經(jīng)母細胞瘤在所述使用之前為原肌球蛋白受體激酶陽性的。

73.化合物用于治療神經(jīng)母細胞瘤的用途，其中已知所述神經(jīng)母細胞瘤在所述使用之前在ntrk1、ntrk2及ntrk3中的至少一個或其組合中具有至少一種基因改變，所述用途包括施用化合物n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合。

74.化合物用于治療神經(jīng)母細胞瘤的用途，所述用途包括(a)獲得關(guān)于至少一種基因改變在所述神經(jīng)母細胞瘤的至少一個靶基因中存在的認識，其中所述至少一個靶基因選自ntrk1、ntrk2及ntrk3；及(b)施用化合物n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合。

75.化合物n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合用于治療神經(jīng)母細胞瘤的用途，且其中確定所述神經(jīng)母細胞瘤表達至少一種原肌球蛋白受體激酶。

76.化合物n-[5-(3,5-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種化療劑組合用于治療神經(jīng)母細胞瘤的用途，其中已知所述神經(jīng)母細胞瘤在所述使用之前表達至少一種原肌球蛋白受體激酶。