本發(fā)明涉及吡咯化合物，包含吡咯化合物和另外的抗真菌劑的組合和組合物及其在預防或治療真菌疾病中的治療用途。本發(fā)明還涉及所述化合物、組合以及組合物作為農(nóng)藥抗真菌劑的用途。
背景技術：
：侵襲性真菌感染被公認為免疫受損宿主的疾病。過去二十年來，真菌感染病例數(shù)量大幅上升。部分原因是由于提高了對真菌感染的認識和改善的診斷。然而，發(fā)病率增加的主要原因是易感個體人數(shù)大幅增加。這是由于許多因素，包括新的和侵略性的免疫抑制療法，重癥監(jiān)護病人的生存率增加，移植手術的數(shù)量增加以及全世界更多的抗生素使用。在某些患者組中，真菌感染發(fā)生頻率高；肺移植受者具有高達20％的定植率，真菌生物體的感染和同種異體造血干細胞移植受體中的真菌感染高達15％(ribaudetal.,1999,clininfectdis.28:322-30)。近來，越來越多的人意識到真菌致敏、定植率、過敏和局部感染對現(xiàn)有呼吸道疾病惡化的影響。這里真菌涉及哮喘、copd支氣管擴張和囊性纖維化。過敏性支氣管肺曲菌病(abpa)是由真菌定殖，通常由煙曲霉(apsergillusfumigatus)引起的下呼吸道病癥。abpa可以看出，哮喘患者的發(fā)生率為0.7-3.5％，囊性纖維化率為7-9％。目前有四類抗真菌藥物可用于治療全身性真菌感染。這些是多烯(例如兩性霉素b)，唑類(例如酮康唑或伊曲康唑)，棘白菌素(例如卡泊芬凈)和氟胞嘧啶。多烯是1950年代首次引入的最古老的抗真菌劑。確切的作用模式仍不清楚，但是多烯僅對其外膜中含有甾醇的生物體有效。已經(jīng)提出兩性霉素b與膜固醇相互作用以產(chǎn)生允許細胞質(zhì)成分泄漏和隨后的細胞死亡的孔。唑類通過細胞色素p450依賴性機制抑制14α-脫甲基酶而起作用。這導致膜甾醇麥角甾醇的消耗和固醇前體的積累，導致具有改變的流動性和結構的質(zhì)膜。棘皮菌素通過抑制細胞壁合成酶β-葡聚糖合酶來發(fā)揮作用。這導致異常的細胞壁形成，滲透敏感性和細胞裂解。氟胞嘧啶是嘧啶類似物干擾細胞嘧啶代謝以及dna，rna和蛋白質(zhì)合成。但是，對氟胞嘧啶的廣泛抑制限制了其治療用途?？梢钥闯?，迄今為止，目前可用的抗真菌劑主要僅針對兩種細胞靶標：膜固醇(多烯和唑類)和β-葡聚糖合酶(棘白菌素)。已經(jīng)廣泛報道了對唑類和多烯的抗性，僅留下最近引入的棘白菌素來對抗侵襲性真菌感染。隨著棘白菌素的使用增加，將不可避免地發(fā)生真菌的抗性。需要鑒定新類型的抗真菌劑，以為患者帶來積極的治療結果。吡咯化合物也被鑒定為抗真菌劑。wo2009130481公開了可用于預防或治療真菌疾病的吡咯化合物。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)吡咯化合物2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺是特別有效的抗真菌劑。它表現(xiàn)了在酶抑制和真菌抑制試驗中的高效力，并且具有良好的生物利用率和低毒性。試驗已經(jīng)表明，該吡咯化合物抑制的各種各樣的真菌的生長，特別是人致病真菌曲霉屬。在曲霉屬中，與目前已知的其他吡咯化合物相比，這種特定化合物已經(jīng)表現(xiàn)出對更廣泛的物種具有活性。此外，與已知的抗真菌藥伏立康唑相比，該化合物已表現(xiàn)出改善的體內(nèi)功效，特別是對足放線病菌真菌改善的功效。因此化合物-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺可以用于有效地治療各種真菌感染和疾病。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)吡咯化合物2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺還表現(xiàn)處良好的活性。在鄰近于哌嗪基的苯基上添加的羥基有助于溶解度和滲透性。還發(fā)現(xiàn)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺和2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺的氘代衍生物也具有高活性。因此，本發(fā)明提供一種化合物，該化合物為：(a)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(b)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(c)(a)或(b)的前藥，或(a)，(b)或(c)的藥學上可接受的鹽或農(nóng)業(yè)上可接受的鹽。在一個實施例中，所述化合物為藥物化合物，其中所述藥物化合物為：(a)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(b)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(c)(a)或(b)的前藥，或(a)，(b)或(c)的藥學上可接受的鹽。在一個實施例中，所述化合物為農(nóng)業(yè)化合物，其中所述農(nóng)業(yè)化合物為：(a)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或(b)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺，或(a)或(b)的農(nóng)業(yè)上可接受的鹽。在一個實施例中，所述化合物為：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽，或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含本發(fā)明的藥物化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。還提供一種農(nóng)業(yè)組合物，包含：(a)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，或(b)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽。通常，所述農(nóng)業(yè)組合物還包括一種或多種農(nóng)業(yè)上可接受的載體和/或稀釋劑。另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合，包括：(i)本發(fā)明的藥物組合物；和(ii)第二抗真菌劑。另一方面，本發(fā)明提供如上所定義的本發(fā)明的藥物化合物、組合物，或如上定義的組合在通過療法治療人體或動物體的方法中的用途。本發(fā)明還提供如上所定義的本發(fā)明的藥物化合物、組合物，或如上定義的組合在用于預防或治療真菌疾病中的用途。另一方面，本發(fā)明還提供一種試劑盒，包括混合或在單獨的容器中的本發(fā)明的藥物化合物或第二抗真菌劑。所述試劑盒通常包括用于所述藥物化合物和所述第二抗真菌劑的給藥的說明。本發(fā)明還提供控制植物的真菌疾病的方法，該方法包括向植物的所在地施加化合物，該化合物為：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，和2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽；和任選的第二抗真菌劑。本發(fā)明還提供化合物任選地與第二抗真菌劑一起作為第二抗真菌劑的用途，該化合物為：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明提供一種用于預防或治療患者的真菌疾病的方法，該方法包括對所述患者給藥有效量的本發(fā)明的藥物化合物、如上所定義的組合物或如上所定義的組合。另一方面，本發(fā)明還提供如上所定義的本發(fā)明的藥物化合物、組合物，或如上定義的組合在制備用于預防或治療真菌疾病的藥劑中的用途。附圖說明圖1提供了2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺的nmr數(shù)據(jù)(1hnmr(400mhz,cdcl3))。圖2a提供了2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺的nmr數(shù)據(jù)(1hnmr(400mhz,cdcl3))。圖2b提供5-(2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代乙酰氨基)-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基2-(1,4-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸乙酯的nmr數(shù)據(jù)(1hnmr(400mhz,cdcl3))。圖3提供了2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基-2,2,3-，3,5,5,6,6-d8)苯基)-2-氧代乙酰胺的nmr數(shù)據(jù)(1hnmr(400mhz,cdcl3))。圖4提供了2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基-2,3,5,6-d4)-2-氧代乙酰胺的nmr數(shù)據(jù)(1hnmr(400mhz,cdcl3))。圖5提供了在下文討論的生存研究中獲得的存活曲線，其觀察了接受各種口服劑量的2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺的小鼠的存活。圖6提供了在生存研究中獲得的平均血清半乳甘露聚糖指數(shù)。圖7顯示了用(a)vrc，伏立康唑(25mg/kg)p.o，灌胃qd；(b)實施例1,20mg/k，p.o，灌胃qd和(c)未治療，治療的感染l.prolificansfmr3569的免疫抑制小鼠的累積死亡率。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種化合物，該化合物為：(a)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(b)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(c)化合物(a)的前藥或者化合物(b)的前藥，或(a)、(b)或(c)的藥學上可接受的鹽或農(nóng)業(yè)上可接受的鹽。所述化合物可以是例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其藥學上可接受的鹽或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，具體是2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其藥學上可接受的鹽?；蛘?，所述化合物可以是2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其藥學上可接受的鹽或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，具體是2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其藥學上可接受的鹽。如上所述，羥基的添加有助于溶解度和滲透性。具體地，包含羥基會降低clogp并增加psa(極性表面積)?；衔锏腸logp值是正辛醇與水對數(shù)的分配系數(shù)的對數(shù)(coctanol/cwater)。它提供對化合物的親水性的測量。在“l(fā)eoetal.,chem.rev.,1971,71(6),pp525–616”中可以發(fā)現(xiàn)用于測量logp的一種合適的方法。在“ertl,p.eial.,j.med.chem.2000,43:3714-3717”中可以發(fā)現(xiàn)用于測量psa的一種合適的方法。為了避免懷疑，如果需要，所述化合物可以以以溶劑合物的形式使用。此外，為了避免懷疑，該化合物可以以任何互變異構形式使用。如本文中使用的藥學上可接受的鹽為帶有藥學上可接受的酸或堿的鹽。藥學上可接受的酸包括無機酸如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸、氫碘酸或硝酸；有機酸如檸檬酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、水楊酸、三氯乙酸、苦味酸、三氟乙酸、肉桂酸、雙羥萘酸(pamoic)、丙二酸、扁桃酸、雙亞乙基水楊酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、edta、對氨基苯甲酸或谷氨酸；硫酸鹽；硝酸鹽；磷酸鹽；高氯酸鹽；硼酸鹽；乙酸鹽；苯甲酸鹽；羥基萘甲酸鹽；甘油磷酸鹽或酮戊二酸鹽。藥學上可接受的無機或有機酸加成鹽的其它實例包括本領域技術人員已知的journalofpharmaceuticalscience，66,2(1977)中列出的藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的堿包括堿金屬(例如鈉或鉀)和堿土金屬(例如鈣或鎂)氫氧化物和有機堿如烷基胺，芳烷基胺和雜環(huán)胺，賴氨酸，胍，二乙醇胺和膽堿。本發(fā)明的化合物能夠形成的水合物也可以用作藥學上可接受的酸加成鹽。酸加成鹽可以作為化合物合成的直接產(chǎn)物而獲得。或者，可以將游離堿可以溶于含有合適酸的合適溶劑中，并通過蒸發(fā)溶劑或分離鹽和溶劑來分離鹽。該化合物可以使用本領域技術人員已知的方法用標準的低分子量溶劑形成溶劑合物。前藥本發(fā)明還提供化合物(a)的前藥或化合物(b)的前藥。所述化合物可以是例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺的前藥或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺的前藥。前藥可以例如提供增強的溶解性、滲透性、吸附性、分布和制劑，和/或降低毒性。前藥是本發(fā)明化合物的類似物，其將在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成所需的活性化合物。本領域技術人員已知合適的方法。特別合適的前藥包括通過加入酯或烷基酯基將化合物的氮原子季銨化的前藥。例如，胺基的氮原子可以通過加入-ch2-o-cor基團季銨化，其中r通常是甲基或叔丁基。其它合適的前藥包括其中與哌嗪基相鄰的苯環(huán)上添加有部分(moiety)的那些。相對于酰胺(-nh-co-)部分，該部分可以在鄰位或間位，優(yōu)選在間位添加到苯環(huán)。所述前藥可以，例如具有通式：其中，r是式-o-co-or1,-o-co-r1,-o-co-nr1r2,-o-co-(ch2)z-nr1r2,-or1,-o-(cr1r2)z-o-co-r3-,-o-p(o)(or4)(or5)或-o-(ch2)z-o-p(o)(or4)(or5)的基團，其中r1,r2和r3獨立地是氫，c1-c4烷基，c2-c4烯基，c2-c4炔基，c3-c6環(huán)烷基，未取代的5-至7-元雜環(huán)基，或被最多三個選自c1-c4烷基和c1-c4烷氧基的取代基取代的5-至7-元雜環(huán)基；r4和r5獨立地為氫，c1-c4烷基，c2-c4烯基，c2-c4炔基或i族元素如na；和z為1,2,3或4。如本文中使用的，c1-c4烷基或c1-c4烷基部分可以是直鏈或支鏈的，但優(yōu)選是直鏈的。合適的這樣的烷基和部分包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基。如本文中使用的，c2-c4烯基或c2-c4烯基部分可以是直鏈或支鏈的，但優(yōu)選是直鏈的。它含有一個或多個碳碳雙鍵。它優(yōu)選是c2-c3烯基。合適的這樣的烯基和部分包括乙烯基，烯丙基，丙烯基和丁烯基，例如ch2c(me)＝ch2。如本文中使用的，c2-c4炔基或c2-c4炔基部分可以是直鏈或支鏈的，但優(yōu)選是直鏈的。它含有一個或多個碳碳三鍵。它優(yōu)選是c2-c3炔基。合適的炔基和部分包括乙炔基，丙炔基和丁炔基，及其異構體。如本文中使用的，c3-c6環(huán)烷基通常是c4，c5或c6環(huán)烷基，更優(yōu)選c5或c6環(huán)烷基。烷基，烯基，炔基或環(huán)烷基是未取代的。如本文中使用的，除非另有說明，雜環(huán)基或雜環(huán)部分是飽和的5-至7-元環(huán)系，其中環(huán)含有至少一個雜原子。通常，該環(huán)最多含有三個雜原子，例如，一個或兩個選自o，s和n的雜原子。因此，雜環(huán)基或雜環(huán)部分通常是含有選自o，s和n的一個，兩個或三個雜原子的5-至7-元環(huán)。合適的這樣的雜環(huán)基和雜環(huán)部分包括例如單環(huán)飽和的5-至7-元環(huán)，更優(yōu)選單環(huán)飽和的5-至6-元環(huán)，例如四氫呋喃基，哌啶基，惡唑烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡咯烷基，二氧戊環(huán)基，哌啶酮基，哌嗪基，四氫吡喃基和14-二氮雜環(huán)庚烷基，更優(yōu)選吡咯烷基，哌嗪基，四氫吡喃基和哌啶基。雜環(huán)基可以是取代或未取代的。每個環(huán)原子可以是未取代的或可以攜帶一個或兩個取代基。如果需要，氮原子可以被二取代，并且硫原子可以被取代，提供帶電雜原子。通常，雜環(huán)基最多攜帶三個取代基，例如一個或兩個取代基。雜環(huán)可以通過任何其可用環(huán)位置的鍵連接到分子的其余部分。合適的取代基是c1-c4烷基和c1-c4烷氧基，例如甲基，乙基，甲氧基和乙氧基，優(yōu)選甲基。優(yōu)選地，r1,r2和r3獨立地是氫，c1-c4烷基，c2-c4烯基，c2-c4炔基，c3-c6環(huán)烷基或未取代的5-至6-元雜環(huán)基。更優(yōu)選地，r1,r2和r3獨立地是氫，c1-c4烷基，c3-c6環(huán)烷基，或未取代的吡咯烷基，哌嗪基，四氫吡喃基或哌啶基。優(yōu)選地，r4和r5獨立地為氫，c1-c4烷基或i族元素如na。更優(yōu)選地，r4和r5獨立地為氫，甲基，乙基或na。優(yōu)選地，z為1或2。更優(yōu)選地，z為1。優(yōu)選地，其中，r是式-o-co-or1,-o-co-r1,-o-co-nr1r2,-o-co-(ch2)z-nr1r2,-or1,-o-(cr1r2)z-o-co-r3或-o-p(o)(or4)(or5)的基團。更優(yōu)選地，其中，r是式-o-cor1,-o-co-nr1r2,-o-co-(ch2)z-nr1r2,-or1,-o-(cr1r2)z-o-co-r3或-o-p(o)(or4)(or5)的基團。在一個實施例中，r是式-o-co-or1,-o-co-r1,-o-co-nr1r2,-o-co-(ch2)z-nr1r2,-or1,-o-(cr1r2)z-o-co-r3或-o-p(o)(or4)(or5)的基團，其中，r1,r2和r3獨立地是氫，c1-c4烷基，c2-c4烯基，c2-c4炔基，c3-c6環(huán)烷基或未取代的5-至6-元雜環(huán)基；r4和r5獨立地是氫，c1-c4烷基或i族元素如na；和z為1或2。更優(yōu)選地，r是式-o-cor1,-o-co-nr1r2,-o-co-(ch2)z-nr1r2,-or1,-o-(cr1r2)z-o-co-r3或-o-p(o)(or4)(or5)的基團，其中，r1,r2和r3獨立地是氫，c1-c4烷基，c3-c6環(huán)烷基或未取代的吡咯烷基，哌嗪基，四氫吡喃基或哌啶基；r4和r5獨立地是氫，甲基，乙基或者na；和z為1。r可以是例如-op(o)(ona)2,-op(o)(oh)2,-oc(＝o)ch2n(h)ch3,-oc(＝o)c4nh8,-oc(＝o)ch3,-oc(＝o)n(ch3)2或-och2oc(＝o)c(ch3)3。在一個實施例中，所述化合物是所述前體的藥學上可接受的鹽。氘代衍生物本發(fā)明的所述化合物可以是2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物的氘代衍生物是高活性抗真菌劑。本文所用的術語氘代衍生物是指其中至少一個氫原子已被氘取代的化合物，例如1至10個氫原子可被氘取代。兩個或多個氫原子可以被氘取代。例如，本發(fā)明化合物中特定環(huán)上的所有氫原子可以被氘取代。例如，當所述化合物是2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺的氘代衍生物時：(a)哌嗪環(huán)上的所有的氫原子都可以被氘取代或(b)苯環(huán)上的所有的氫原子都可以被氘取代或(c)嘧啶環(huán)上的所有的氫原子都可以被氘取代優(yōu)選地，哌嗪環(huán)上的所有的氫原子都被氘取代，或(b)與哌嗪環(huán)相鄰的苯環(huán)上的所有的氫原子都被氘取代。例如，當所述化合物是2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺的氘代衍生物時：(a)哌嗪環(huán)上的所有的氫原子都可以被氘取代或(b)苯環(huán)上的所有的氫原子都可以被氘取代或(c)嘧啶環(huán)上的所有的氫原子都可以被氘取代優(yōu)選地，哌嗪環(huán)上的所有的氫原子都被氘取代，或(b)與哌嗪環(huán)相鄰的苯環(huán)上的所有的氫原子都被氘取代。所述化合物可以是，例如氘代衍生物的藥學上可接受的鹽。合成在一個實施例中，本發(fā)明的所述化合物是:2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽。所述化合物可以通過式(ii)的化合物與式(iii)的化合物的反應來合成。通常，該反應在有機溶劑和堿的存在下進行。優(yōu)選地，該溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃，堿為三乙胺或吡啶。通常該反應初始在0℃進行，同時加入溶劑，然后在室溫下攪拌直到反應完成。式(iii)化合物通?？蓮纳虡I(yè)來源獲得或可以通過已知方法制備。式(ii)的化合物可以通過式(iv)的化合物與優(yōu)選草酰氯反應來制備。通常該反應在有機溶劑中發(fā)生。優(yōu)選地，該溶劑為二氯甲烷。通常該反應初始在0℃進行，同時加入溶劑，然后在室溫下攪拌直到反應完成。上述反應中提及的所有原料均可從商業(yè)來源獲得，或者可以通過與已知方法類似的方法來制備。在另一個實施例中，本發(fā)明的所述化合物是:2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽。在該實施例中，化合物(iii)具有苯環(huán)上的oh基，位于–nh2基的間位。氘代衍生物可以由氘代原料合成，其中起始原料中的氫原子被適當?shù)厝〈鸀殡缘玫侥繕水a(chǎn)物。例如，為了合成其中哌嗪環(huán)上的氫原子被氘取代的氘代衍生物，如上化合物(iii)可以包括取代嗪基環(huán)上的氫的氘。實驗部分提供了具體的合成實例。藥物組合物在一個實施例中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含本發(fā)明的藥物化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。所述組合物可以，例如包括化合物，該化合物為2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物通常包括最多85wt％的藥物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽)。更典型地，本發(fā)明的藥物組合物包括最多50wt％的藥物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽)。優(yōu)選的藥物組合物是無菌和無熱原的。藥物組合本發(fā)明還提供一種藥物組合，包括：(i)本發(fā)明的藥物化合物；和(ii)第二抗真菌劑。例如，所述組合可以包括：(i)化合物，其是2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽；和(ii)第二抗真菌劑。通常，藥物組合是由藥物化合物(i)和第二抗真菌劑(ii)制成，用于單獨、同時或連續(xù)給藥的藥物組合。例如，為了同時給藥，(i)和(ii)可作為單一組合物來提供。例如，為了單獨或連續(xù)給藥，(i)和(ii)可作為試劑盒來提供。本發(fā)明中使用的第二抗真菌劑可以是本領域技術人員在此情況下認為有用的任何合適的抗真菌劑。特別合適的抗真菌劑類包括唑類，多烯類，嘌呤核苷酸抑制劑，嘧啶核苷酸抑制劑，甘露聚糖抑制劑，蛋白質(zhì)延長因子抑制劑，甲殼質(zhì)合酶抑制劑，β-葡聚糖合酶抑制劑，棘白菌素，烯丙胺，抗hsp90抗體，殺菌/滲透誘導蛋白質(zhì)產(chǎn)品和多氧霉素。不屬于上述類別的其他合適的抗真菌劑包括化合物5-氟-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并惡唑酮(an269),5-氯-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并惡唑酮(an2718)和米卡芬凈(icofungipen)。例如，第二抗真菌劑可以選自唑類，多烯類，嘌呤核苷酸抑制劑，嘧啶核苷酸抑制劑，甘露聚糖抑制劑，蛋白質(zhì)延長因子抑制劑，棘白菌素，烯丙胺，抗hsp90抗體，殺菌/誘導性誘導蛋白質(zhì)產(chǎn)物或多氧霉素，或以下化合物中的一種5-氟-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并惡唑酮(an269),5-氯-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并惡唑酮(an2718),米卡芬凈,vt116或scy078。vt116是2-吡啶乙醇,α-(2,4-二氟苯基)-β,β-二氟-α-(1h-四唑-1-基甲基)-5-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-,(αr)-,和scy078078(又名mk-3118)是enfumafungin的半合成衍生物,4h-1,4a-亞丙基-2h-菲并[1,2-c]吡喃-7-羧酸,15-[(2r)-2-氨基-2,3,3-三甲基丁氧基]-8-[(1r)-1,2-二甲基丙基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫-1,6a,8,10a-四甲基-14-[5-(4-吡啶基)-1h-1,2,4-三唑-1-基]-,(1s,4ar,6as,7r,8r,10ar,10br,12ar,14r,15r):優(yōu)選的唑是克霉唑，益康唑，聯(lián)苯唑，布康唑，芬太康唑，氟康唑，異康康唑，伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，奧昔康唑，舍曲康唑，硫康唑，噻康唑，艾沙康唑，唑夫唑，泊沙康唑，特康唑和伏立康唑，樂康唑。優(yōu)選的棘白菌素是安息珠菌素(anidulafungin)，卡泊芬凈，米法芬凈和比安芬格(biafungin)。優(yōu)選的烯丙胺是特比萘芬，丁酸鈉，阿莫羅芬和萘替芬。優(yōu)選的多烯是兩性霉素b和制霉菌素。嘌呤或嘧啶核苷酸抑制劑的優(yōu)選實例是氟胞嘧啶。優(yōu)選的甘露聚糖抑制劑是普拉霉素。優(yōu)選的蛋白質(zhì)延長因子抑制劑是糞殼菌素及其類似物。優(yōu)選的多氧霉素是尼科霉素z。特別優(yōu)選的第二抗真菌劑是卡泊芬凈，米卡芬凈，阿尼芬凈，兩性霉素b，伏立康唑，泊沙康唑，艾沙康唑，氟康唑和伊曲康唑。所述藥物組合可以制成單一組合物。因此，所述藥物組合物可以，例如包括(i)本發(fā)明的藥物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其藥學上可接受的鹽)，(ii)如本文中所定義的第二抗真菌劑，和(iii)藥學上可接受的載體和/或稀釋劑。醫(yī)藥用途在一個實施例中，(i)本發(fā)明的藥物化合物，例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽，(ii)如本文中定義的藥物組合物，或(iii)如本文中定義的藥物組合，可用于通過療法治療人體或動物體的方法。因此，(i)本發(fā)明的藥物化合物，(ii)如本文中定義的藥物組合物或(iii)如本文中定義的藥物組合可用于預防或治療真菌疾病中的用途，例如，(i)或(ii)可用于與第二抗真菌劑結合。具體地，2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽可根據(jù)需要用于與第二抗真菌劑結合。所述第二抗真菌劑可以是本文中定義的第二抗真菌劑。本發(fā)明的藥物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽)，本發(fā)明的藥物組合物，和本發(fā)明的藥物組合，可以以多種劑型給藥。因此，它可以口服給藥，例如片劑，錠劑，膠囊劑，含片(lozenge)，水性或油性懸浮液，可分散的粉末或顆粒劑。本發(fā)明的藥物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽)，本發(fā)明的藥物組合物，和本發(fā)明的藥物組合也可以通過皮下，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，胸骨內(nèi)，經(jīng)皮或輸液技術腸胃外給藥，例如本發(fā)明的藥物組合和本發(fā)明的藥物組合物可以靜脈內(nèi)給藥。根據(jù)使用的載體和濃度，藥物可以懸浮或溶解于載體中。有利地，輔助劑如局部麻醉劑，防腐劑和緩沖劑可以溶解在載體中。本發(fā)明的藥物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽)，藥物組合物，和藥物組合也可以作為栓劑給藥。本發(fā)明的藥物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽)，藥物組合物，和藥物組合也可以通過吸入器或噴霧器以氣溶膠的形式吸入來給藥。本發(fā)明的藥物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽)，藥物組合物，和藥物組合也可以局部給藥，例如，作為霜劑，泡沫，凝膠，洗劑或軟膏。本發(fā)明的藥物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽)，和可選的第二抗真菌劑通常制成與藥學上可接受的載體或稀釋劑一起給藥。例如，固體口服形式可與活性化合物一起含有增溶劑，例如環(huán)糊精或改性環(huán)糊精；稀釋劑，例如乳糖，葡萄糖，蔗糖，纖維素，玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；潤滑劑，例如二氧化硅，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇；粘合劑，例如淀粉，阿拉伯樹膠，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；分解劑，例如淀粉，海藻酸，藻酸鹽或淀粉羥乙酸鈉；起泡混合物；染料；甜味劑；潤濕劑，如卵磷脂，聚山梨醇酯，月桂基硫酸鹽；以及通常用于藥物制劑中的無毒和藥理學惰性物質(zhì)。這種藥物制劑可以以已知的方式制備，例如通過混合，制粒，壓片，糖衣或薄膜包衣方法。用于口服給藥的液體分散體可以是溶液，糖漿，乳液和懸浮液。溶液可以含有增溶劑，例如環(huán)糊精或改性環(huán)糊精。糖漿可以含有作為載體的，例如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露醇和/或山梨醇。懸浮液和乳液可以包括藥物活性化合物，其中通過微粉化或納米化技術使平均粒徑具有減小的粒徑。例如，本發(fā)明的化合物的平均粒徑通過微粉化或納米化技術，二具有減小的粒徑。懸浮液和乳液可以含有作為載體的，例如天然膠，瓊脂，藻酸鈉，果膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素或聚乙烯醇。用于肌內(nèi)注射的懸浮液或溶液可以包含，活性化合物，藥學上可接受的載體，例如，無菌水，橄欖油，油酸乙酯，二醇，如丙二醇；增溶劑，例如，環(huán)糊精或改性環(huán)糊精，以及如果需要，適量的鹽酸利多卡因。用于靜脈內(nèi)或輸液的溶液可以含有載體，例如無菌水和增溶劑，例如，環(huán)糊精或改性環(huán)糊精，或者優(yōu)選它們可以是無菌、含水、等滲鹽水溶液的形式。也設想了納米制劑。為了局部施用于皮膚，化合物可以例如制成霜劑，洗劑或軟膏?？捎糜谒幬锏乃獎┗蜍浉嘀苿┦潜绢I域熟知的常規(guī)制劑，例如如英國藥典等藥物學的標準教科書中所述的。對于通過吸入局部施用，可以將化合物配制為用于氣溶膠遞送，例如通過壓力驅(qū)動的噴射霧化器或超聲波霧化器，或優(yōu)選通過推進劑驅(qū)動的計量氣溶膠或無推進劑施用微粉化粉末，例如吸入膠囊或其他“干粉”遞送系統(tǒng)。這種吸入制劑中可以存在賦形劑，例如推進劑(例如在計量氣溶膠的情況下為frigen)，表面活性物質(zhì)，乳化劑，穩(wěn)定劑，防腐劑，調(diào)味劑和填充劑(例如在粉末吸入器的情況下為乳糖)。為了吸入的目的，可以使用適合于患者的吸入技術產(chǎn)生和施用最佳粒徑的氣溶膠的大量裝置。除了使用適配器(間隔件，膨脹器)和梨形容器(例如)和自動排放吹氣噴霧的裝置之外，特別是在粉末吸入器的情況下用于計量式氣溶膠之外，有許多技術方案可供選擇(例如，ortheinhalersforexampleasdescribedineuropeanpatentapplicationep0505321)。為了局部施用于眼睛，化合物可以在合適的無菌水性或非水性載體中制成溶液或懸浮液。還可以包括添加劑，例如緩沖劑如偏亞硫酸氫鈉或乙酸二鈉；包括殺菌劑和殺真菌劑的防腐劑，如苯乙酸汞或苯硝酸汞，苯扎氯銨或氯己定；和增稠劑如羥丙甲纖維素?？梢詫⒅委熒嫌行Я康谋景l(fā)明的藥物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽)給藥至患者。根據(jù)本發(fā)明的藥物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其藥學上可接受的鹽)的活性或使用的特定抗真菌劑的組合，待治療對象的年齡、體重和狀況，疾病類型和嚴重程度以及給藥的頻率和途徑，通常的日劑量為最多200mg/kg體重，例如最多100mg/kg體重或最多50mg/kg體重，例如0.001-200mg/kg體重或0.001-50mg/kg體重。優(yōu)選地，日劑量為最多200mg/kg體重，例如最多150mg/kg體重，最多100mg/kg體重，最多50mg/kg體重，或最多40mg/kg體重。日劑量為例如至少1mg/kg體重，至少2mg/kg體重，或至少5mg/kg體重。在一個實施例中，日劑量為0.05-2mg/kg體重，優(yōu)選為0.1mg/kg體重。在組合給藥的情況中，本發(fā)明的藥物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其藥學上可接受的鹽)通常的給藥量為至少0.05mg，優(yōu)選至少0.1mg，2mg或至少5mg。本發(fā)明化合物的給藥量的優(yōu)選上限通常為200mg，例如100mg，50mg或25mg。第二抗真菌劑通常以等于或低于該藥物的標準劑量進行給藥。本發(fā)明的組合的優(yōu)點在于，已知的抗真菌劑可以以比目前使用的更低的劑量給藥，使毒性作用降低。本發(fā)明的藥物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽)，本發(fā)明的組合，和本發(fā)明的組合物通常以無毒量給藥于患者。例如，當本發(fā)明的藥物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其藥學上可接受的鹽)是如本文中定義的藥物組合的一部分，并配制為用于單獨、同時或連續(xù)給藥時，(a)本發(fā)明的藥物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其藥學上可接受的鹽)和(b)第二抗真菌劑可以通過相同的給藥模式或不同的給藥模式進行給藥。通常，本發(fā)明的藥物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽)用于通過靜脈內(nèi)給藥治療和預防真菌疾病。因此，通常，本發(fā)明的藥物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽)可以靜脈給藥。如果第二抗真菌劑單獨、同時或連續(xù)給藥，那么第二抗真菌劑可以靜脈給藥或通過不同的給藥模式給藥，其中不同的給藥模式可以是如上定義的。優(yōu)選地，真菌疾病包括真菌感染，例如子囊菌(ascomycete)。優(yōu)選地，真菌疾病包括由選自以下屬的生物引起的感染：absidia；acremonium；alternaria；aspergillus；bipolaris；blastomyces；blumeria；cladosporium；coccidioides；colletotrichium；curvularia；encephalitozoon；epicoccum；epidermophyton；exophiala；exserohilum；fusarium；histoplasma；leptosphaeria；microsporum；mycosphaerella；neurospora,paecilomyces；penicillium；phytophthora；plasmopara；pneumocystis；pyricularia；pythium；puccinia；rhizoctonia；rhizomucor；scedosporium；scopulariopsis；trichophyton；trichosporon；andustilago。優(yōu)選地，真菌疾病包括由aspergillus,scedosporium或fusarium屬的生物引起的感染，例如真菌疾病包括由aspergillus屬或scedosporium屬特別是aspergillus屬的生物引起的感染。在一個實施例中，真菌疾病包括由aspergillus屬的生物引起的感染。在另一個實施例中，真菌疾病包括由scedosporium屬的生物引起的感染。優(yōu)選地，真菌疾病包括由選自以下種的生物引起的感染：absidiacorymbifera；acremoniumspp；alternariaalternata；aspergillusflavus；aspergillusfumigatus；aspergillusnidulans；aspergillusniger；aspergillusparasiticus；aspergillusterreus；bipolarisspp；blastomycesdermatitidis；blumeriagraminis；；cladosporiumcladosporoides；cladosporiumherbarium；coccidioidesimmitis；coccidioidesposadasii；curvularialunata；colletotrichiumtrifolii；；encephalitozooncuniculi；epicoccumnigrum；epidermophytonfloccosum；exophialaspp；exserohilumrostratum；fusariumgraminarium；fusariumsolani；fusariumsporotrichoides；histoplasmacapsulatum；leptosphaerianodorum；microsporumcanis；mycosphaerellagraminicola；paecilomyceslilanicus；paecilomycesvarioti；penicilliumchrysogenum；phytophthoracapsici；phytophthorainfestans；plasmoparaviticola；pneumocystisjiroveci；pucciniacoronata；pucciniagraminis；pyriculariaoryzae；pythiumultimum；rhizoctoniasolani；rhizomucorspp；rhizopusspp；scedosporiumapiospermum；scedosporiumprolificans；scedosporiumspeciesd；scopulariopsisbrevicaulis；trichophytonmentagrophytes；trichophytoninterdigitale；trichophytonrubrum；trichosporonasahii；trichosporonbeigelii；和ustilagomaydis。優(yōu)選地，真菌疾病包括由a.fumigatus,a.flavus,a.terreus,a.niger,a,lentulus,s.apiospermum,s.prolificans,或s.speciesd引起的的感染。具體地，真菌疾病包括由a.fumigatus,a.flavus,a.terreus或a.niger引起的感染。在一個實施例中，真菌疾病包括由s.prolificans引起的感染?？梢岳帽景l(fā)明的化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽)預防和治療的真菌疾病的例子包括全身和表面感染。真菌疾病包括由曲霉屬引起的侵襲性真菌疾病，例如曲霉病，也是這些感染的局部形式。例如，真菌疾病包括由曲霉屬引起的侵襲性真菌疾病，例如曲霉病，也是這些感染的局部形式。本發(fā)明的化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽)特別用于抵抗由曲霉屬引起的疾病，對此，需要毒性比兩性霉素低的殺真菌藥。本發(fā)明還用于治療皮膚病感染。在一個實施例中，本發(fā)明的藥物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽)用于預防或治療由曲霉屬引起的疾病。由曲霉屬引起的疾病包括由a.fumigatus,a.flavus,a.terreus和a.niger引起的疾病?？梢杂杀景l(fā)明的藥物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽)預防或治療的全身性感染的例子包括：肺曲霉病，例如在免疫抑制患者，如骨髓受體或aids患者；全身曲霉??；鼻腦毛霉菌??；芽生菌??；組織胞漿菌??；球孢子菌病；副球孢子菌??；瘢痕疙瘩性芽生菌病；孢子絲菌?。恢可。话瞪z孢霉??；和播散性孢子絲菌病?？梢岳帽景l(fā)明的化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽)預防和治療的表面感染的例子包括：錢癬；足癬；和甲癬(指甲感染)。由真菌引起或真菌可加劇過敏反應的，且可以由藥物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其藥學上可接受的鹽)預防或治療的疾病或病癥包括：過敏性支氣管肺曲霉病(abpa)；哮喘，真菌致敏的嚴重哮喘(safs)，囊性纖維化的真菌定植，鼻鼻竇炎(rhinosinusitis)和鼻竇炎。例如，疾病可以是由于真菌致敏引起的，或者疾病可以是過敏性支氣管肺曲霉病(abpa)或哮喘。本發(fā)明還提供一種試劑盒，包括混合或在單獨的容器中的本文定義的化合物或第二抗真菌劑。例如，該試劑盒可以包括混合或在單獨容器中的化合物，其是2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其藥學上可接受的鹽；和第二抗真菌劑。本發(fā)明進一步提供用于預防或治療患者的真菌疾病的方法，該方法包括對患者給藥有效量的：(i)如本文中定義的本發(fā)明的藥物化合物，(ii)包含所述藥物化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑的組合物，或(iii)一種組合，其包括：(a)本發(fā)明的藥物化合物；和(b)第二抗真菌劑。所述第二抗真菌劑可以是本文如上定義的第二抗真菌劑。所述真菌疾病可以是如本文中定義的真菌疾病。例如，所述疾病可以是由真菌性皮膚癬菌引起的?；蛘?，所述疾病可以是過敏性支氣管肺曲霉菌(abpa)或safs。亦或者，所述疾病可以是哮喘。本發(fā)明還提供本發(fā)明的藥物化合物、組合物，或組合在制備用于預防或治療真菌疾病的藥劑中的用途。所述第二抗真菌劑可以是本文如上定義的第二抗真菌劑。所述真菌疾病可以是如本文中定義的真菌疾病。例如，所述疾病可以是由真菌性皮膚癬菌引起的?；蛘?，所述疾病可以是過敏性支氣管肺曲霉菌(abpa)。亦或者，所述疾病可以是哮喘。農(nóng)業(yè)用途本發(fā)明還提供控制植物的真菌疾病的方法，該方法包括向植物的所在地施加化合物，該化合物為：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽。任選地，也可以存在第二抗真菌劑。例如，所述方法可以包括向植物的所在地施加化合物，該化合物為：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽；和任選的第二抗真菌劑。例如，可將該化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽)施加至植物的種子，植物生長的介質(zhì)(例如土壤或水)，或植物的樹葉。該化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽)優(yōu)選用于治療或預防真菌疾病。可以利用化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽)控制的植物的真菌疾病的例子包括由以下植物病原體引起的真菌疾病：blumeriagraminis；colletotrichiumtrifolii；fusariumgraminearium；fusariumsolani；fusariumsporotrichoides；leptosphaerianodorum；magnaporthegrisea；mycosphaerellagraminicola；neurosporacrassa；phytophthoracapsici；phytophthorainfestans；plasmoparaviticola；pucciniacoronata；pucciniagraminis；pyriculariaoryzae；pythiumultimum；rhizoctoniasolani；trichophytonrubrum；和ustilagomaydis。本發(fā)明包括包含化合物的農(nóng)業(yè)組合物，該化合物為：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，和2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽；和農(nóng)業(yè)上可接受的載體或稀釋劑。該農(nóng)業(yè)組合物可以，例如包括化合物，該化合物為：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽；和農(nóng)業(yè)上可接受的載體或稀釋劑?；蛘?，該農(nóng)業(yè)組合物可以，例如包括化合物，該化合物為：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺，或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽；和農(nóng)業(yè)上可接受的載體或稀釋劑。在本發(fā)明的一個實施例中，該組合物進一步包括第二抗真菌劑。第二抗真菌劑的例子如本文中所定義的。所述農(nóng)業(yè)組合物通常包含最多85wt％的：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽。更通常地，包括最多50wt％的：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽。當用于農(nóng)業(yè)組合物時，本領域技術人員將能夠容易地確定合適的施用水平。例如，抗真菌劑的使用量可以為每公頃5g至10kg，例如每公頃10g至5kg，例如每公頃100g至2kg。合適的農(nóng)業(yè)上可接受的鹽包括具有農(nóng)業(yè)上可接受的酸的鹽，無機酸如鹽酸，硫酸，磷酸，二磷酸，氫溴酸或硝酸，以及有機酸如檸檬酸，富馬酸，馬來酸，蘋果酸，抗壞血酸，琥珀酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸或?qū)妆交撬?。鹽也可以用農(nóng)業(yè)上可接受的堿形成，例如堿金屬(例如鈉或鉀)和堿土金屬(例如鈣或鎂)氫氧化物和有機堿如烷基胺，芳烷基胺或雜環(huán)胺。優(yōu)選的農(nóng)業(yè)上可接受的鹽為鹽酸鹽。2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽；和任選的第二抗真菌劑可以與惰性載體或稀釋劑組合用于本領域常規(guī)的水性噴霧劑、顆粒和粉劑制劑中。水性噴霧劑通常通過將本發(fā)明化合物的可濕性粉劑或可乳化濃縮物制劑與相對大量的水混合以形成分散體來制備?？蓾裥苑蹌┛梢园ū景l(fā)明化合物，惰性固體載體和表面活性劑的緊致細碎的混合物。惰性固體載體通常選自綠坡縷石粘土，高嶺土，蒙脫石粘土，硅藻土，細碎二氧化硅和純化硅酸鹽。具有潤濕，滲透和分散能力的有效表面活性劑通常以0.5至10重量％的比例存在于可濕性粉劑制劑中。通常用于此目的的表面活性劑是磺化木質(zhì)素，萘磺酸鹽和縮合萘磺酸鹽，烷基苯磺酸鹽，烷基硫酸鹽和非離子表面活性劑，例如環(huán)氧乙烷與烷基酚縮合的產(chǎn)物?？扇榛瘽饪s物可以包括：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽在液體載體中的溶液，其中該液體載體為水不混溶的溶劑與含有乳化劑的表面活性劑的混合物。有用的溶劑包括芳香烴溶劑如二甲苯，烷基萘，石油餾分，萜烯溶劑，醚醇和有機酯溶劑。合適的乳化劑，分散劑和濕潤劑可以選自與配制可濕性粉劑相同類別的產(chǎn)品。本發(fā)明還提供化合物的用途任選地與第二抗真菌劑一起作為農(nóng)業(yè)抗真菌劑的用途，該化合物為：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽。該用途可以是，例如化合物任選地與第二抗真菌劑一起作為農(nóng)業(yè)抗真菌劑的用途，該化合物為：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺?；蛘撸撚猛究梢允?，例如化合物任選地與第二抗真菌劑一起作為農(nóng)業(yè)抗真菌劑的用途，該化合物為：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺，或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽。所述第二抗真菌劑可以是適用于農(nóng)業(yè)的任何抗真菌劑。第二抗真菌劑的例子如本文中所定義的?？拐婢鷦┲苿├硐氲睾?.1wt％至95wt％的：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，或者在多種抗真菌劑組合的情況下，抗真菌劑的總重量，以及0.1至75％的惰性載體或表面活性劑。在一些情況下，通過混合以下粉末狀固體，在種植之前完成對植物種子的直接應用：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，或帶有種子的粉末制劑，以獲得大致均勻的涂層，該涂層很薄且僅代表占種子重量的1％或2％或更少。然而，在一些情況下，通常使用非植物毒性溶劑，例如甲醇，作為載體以促進以下化合物在種子表面的均勻分散：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽。出于苗前保護，當化合物，該化合物為：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺一種化合物或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，或者在與抗真菌劑組合的情況下，使用的一種抗真菌劑，應用至土壤時，顆粒制劑或粉末通常比噴霧更方便。通常的顆粒制劑包括：分散于惰性載體，如粗磨土或粘土上的2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺或其農(nóng)業(yè)上可接受的鹽，其中粗磨土或粘土通過在造粒機中用具有少量液體的粉末材料的滾動床已經(jīng)轉(zhuǎn)化成顆粒。在制備顆粒制劑的通常方法中，將活性化合物的溶液在合適的混合裝置中攪拌的同時噴灑在顆粒上，然后在連續(xù)攪拌期間用空氣流干燥顆粒。粉劑制劑通常使用基本上與可濕性粉劑和顆粒劑相同的惰性稀釋劑，但以粉末形式充分混合，通常不含乳化劑。粉劑可以包括一些表面活性劑，以便于制劑中的活性成分的均勻分散，并改善種子或植物上的粉劑涂層的均勻性和粘附性。通常通過在制劑中加入少量的油性或蠟質(zhì)材料來防止粉劑制劑在空氣中的膠態(tài)分散體引起膠體顆粒的團聚。以這種方式，粉劑可以施加到種子或植物而不產(chǎn)生空氣污染的氣溶膠。以下例子用于解釋本發(fā)明，而不是旨在限制本發(fā)明的范圍。在這方面，重要的是要理解，實施例部分中使用的特定測試方法僅設計為提供真菌活性的指征。有許多可用于測定這種活性的測試法，因此任何一種特定測定法的陰性結果都不是決定性的。實施例本發(fā)明的化合物的合成1.實施例1的合成：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺下述合成方案提供了一種合成以下化合物的方法：2-羥基亞氨基-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(a)將亞硝酸鈉(1.07kg，45.62mol)在水(4l)中的溶液緩慢加入到乙酸苯甲酰酯(2kg，10.41mol)的冰醋酸(6l)溶液中，在0-10℃下保持2小時。產(chǎn)品在添加過程中開始沉淀。將反應物質(zhì)溫熱至室溫并再攪拌1小時。加入水(2.5l)，將混合物再攪拌1小時。抽吸過濾，用水(2l)洗滌。將固體溶于氯仿(8l)中，用水(2×500ml)，鹽水溶液(2×500ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，得到2.0kg(86％)2-羥基亞氨基-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯a，為白色固體。[tlc系統(tǒng)：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.28]。5-甲基-3-苯基-1h-吡咯-2,4二羧酸二乙酯(b)將乙酰乙酸乙酯(329g，2.53mol)，鋅粉(443g，6.78mol)和無水乙酸鈉(463g，5.65mol)在冰醋酸(800ml)中的混合物加熱至60℃。在劇烈攪拌下，在約1小時內(nèi)，分三份加入a(500g，2.26mol)在冰醋酸(1.5l)中的溶液。在添加期間溫度高達約93℃。反應混合物在60-75℃保持3h。在15分鐘內(nèi)向反應物料中加入額外的鋅粉(221g，3.39mol)，混合物在60-75℃下攪拌1小時，冷卻至室溫并過濾固體。真空蒸發(fā)濾液，殘留物與甲苯(2×500ml)共同蒸餾。向殘留物中加入水(5l)和乙酸乙酯(1l)，攪拌至得到兩層澄清層。依次用水(2×500ml)，飽和碳酸氫鹽溶液(2×500ml)，鹽水(2×500ml)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到360g粗膠狀產(chǎn)物。將其與二氯甲烷的石油醚混合物(200ml：1200ml；1:6)在室溫下攪拌15分鐘，過濾并用石油醚(100ml)洗滌，得到250g(36％)5-甲基-3-苯基-1h-吡咯-2,4二羧酸二乙酯b，為灰白色固體。[tlc系統(tǒng)：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.45]。類似地，將a1.5kg(500g×3)分三次轉(zhuǎn)化為500g(245g(36％)+255g(37％)+250g(36％))的b。1，5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2,4-二羧酸二乙酯(c)在0℃下，在1小時內(nèi)將b(1kg，3.322mol)的無水四氫呋喃(4l)溶液加入到無水四氫呋喃(4l)中的氫化鈉(60％w/w；254g，6.644mol)的漿液中。將反應物質(zhì)溫熱至室溫并再攪拌1小時，然后再次冷卻至0℃。在1/2小時內(nèi)加入甲基碘(517ml；8.305mol)，將反應混合物在室溫下攪拌18小時。用冰水(100ml)淬滅，加入1n鹽酸(2l)。分離有機層，水層用二氯甲烷(2×500ml)萃取。合并的有機層依次用鹽水(2×200ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮至干，得到950g(91％)的1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2,4-二羧酸二乙基酯c，為黃色固體[tlc系統(tǒng)：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.56]。1，5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2,4-二羧酸(d)將氫氧化鈉(1.21kg，30.25mol)在水(3.6l)中的溶液加入到c(950g，3.025mol)的乙醇(5l)溶液中，加熱回流15小時。減壓蒸發(fā)乙醇，殘留物用水(1l)稀釋并冷卻至0℃。緩慢加入濃鹽酸(2l)以將ph調(diào)節(jié)至大約2，同時保持溫度低于10℃并攪拌1小時。將沉淀的固體過濾，用水(1l)和石油醚(1l)洗滌，并在60℃下真空干燥，得到550g(70％)1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2,4-二羧酸d，為白色固體。[tlc系統(tǒng)：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.15]。1，2-二甲基-4-苯基-1h-吡咯(e)將e(550g，2.123mol)在乙醇胺(1.5l)中的懸浮液加熱至175℃(n2)并保持1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(500ml)稀釋，并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。依次用水(2×100ml)和鹽水(2×100ml)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥，40℃以下真空濃縮至，得到粗產(chǎn)物。在中性氧化鋁上的快速色譜法，使用5％乙酸乙酯的石油醚作為洗脫劑，得到280g(77％)1,2-二甲基-4-苯基-1h-吡咯e，為白色固體。[tlc系統(tǒng)：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.75]。(1，5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-氧代-乙酰氯(f)在0℃下將草酰氯(116ml，1.286mol)緩慢加入到冷卻的e(250g，1.169mol)的無水二氯甲烷(3×200ml)溶液中。將反應物質(zhì)溫熱至室溫并再攪拌1小時。將溶劑真空蒸發(fā)至干，得到340g(89％)1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-氧代-乙酰氯f，為棕色油狀液體。[tlc系統(tǒng)：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.65]。4-硝基苯基哌嗪(g)在100℃下將1-氯-4-硝基苯(650g，4.140mol)的二甘醇二甲醚(1l)溶液加入到哌嗪(2.84kg，33.12mol)的二甘醇二甲醚(500ml)溶液中，將所得物質(zhì)在100℃攪拌6h。將混合物冷卻至40-45℃，加入水(5l)；加熱至室溫并攪拌1小時。將沉淀的固體過濾，用水(1l)，石油醚(500ml)洗滌并干燥，得到700g(81％)4-硝基苯基哌嗪g，為黃色固體。[tlc系統(tǒng)：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.70]。5-氟-2-[4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-嘧啶(h)將2-氯-5-氟嘧啶(281g，2.12mol)加入到4-硝基苯基哌嗪g(400g，1.93mol)和碳酸鉀(532g，3.85mol)的二甘醇二甲醚(2.5l)中的懸浮液中，將得到的混合物在100℃下攪拌6小時。完成后，將混合物冷卻至0℃，過濾，將固體置于水(5l)中并攪拌30分鐘。將懸浮液過濾，固體濾餅用水(1l)，石油醚(1l)洗滌，真空干燥，得到500g(85％)5-氟-2-[4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-嘧啶h，為黃色固體。[tlc系統(tǒng)：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.70]。4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯胺(i)將連二亞硫酸鈉(1.27kg，7.32mol)在水(6l)中的溶液在65℃下加入到h(500g，1.83mol)和碳酸氫鈉(614g，7.32mol)在甲醇(6l)中的懸浮液中。將所得混合物在65℃下攪拌2小時。將反應物質(zhì)冷卻至10-15℃并過濾。將殘留物在水(2l)和乙酸乙酯(5l)之間分配，有機層用水(2l)，鹽水(2l)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空濃縮，得到290g(64％)4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯胺i，為固體。[tlc系統(tǒng)：甲醇：氯仿(1:9)；rf值：0.50]。2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺在0℃下將f(332g，1.27mol)的二氯甲烷(3l)溶液加到攪拌的i(290g，1.06mol)和三乙胺(294ml，2.12mol)的二氯甲烷(3l)溶液中。將反應物質(zhì)溫熱至室溫并攪拌30分鐘。將反應混合物用水淬滅并用二氯甲烷(6×500ml)萃取。依次用飽和碳酸氫鈉溶液(1.5l)，水(1l)，鹽水(1.5l)洗滌合并的有機層，最后用無水硫酸鈉干燥。將有機層與中性氧化鋁(1kg)在室溫下攪拌30分鐘并過濾。將濾液真空濃縮，得到粗制的化合物，用乙醚(300ml)洗滌，然后用乙醇(3l)在80℃下研磨1小時并冷卻至室溫，過濾，用乙醇(500ml)洗滌，然后用己烷(200ml)并干燥，得到340g(64％)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(5-氟-吡啶-2-基-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺，為黃色固體。[tlc系統(tǒng)：乙酸乙酯：石油醚(1:1))；rf值：0.65]。圖1提供了2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺的nmr數(shù)據(jù)(1hnmr(400mhz,cdcl3))。在499.1[m+h]+在ms譜檢測到信號。2.實施例2的合成：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺2-氟-5-(哌嗪-1-基)嘧啶(k)在室溫下將5-氯-2-氟嘧啶(3.0g，22.64mmol)加入到哌嗪(9.73g，113.2mmol)中。將所得混合物加熱至130℃保持4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅，用二氯甲烷萃取。用水，鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到3.5g(85％)2-氟-5-(哌嗪-1-基)嘧啶k，為固體。[tlc系統(tǒng)：甲醇：二氯甲烷(1:9)；rf值：0.21]。1-氯-2-(4-甲氧基芐氧基)-4-硝基苯(j)在室溫下將4-甲氧基芐基氯(2.69g，17.29mmol)加入到攪拌的2-氯-5-硝基苯酚(3.0g，17.29mmol)和碳酸鉀(7.16g，51.87mmol)的乙腈(30ml)懸浮液中。將所得混合物加熱至80℃保持12小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。用水，鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到4.0g(80％)1-氯-2-(4-甲氧基芐氧基)-4-硝基苯j，為固體。[tlc系統(tǒng)：乙酸乙酯：石油醚(2:8)；rf值：0.71]。5-氟-2-(4-(2-(4-甲氧基芐氧基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)嘧啶l將碳酸銫(23.35g，71.67mmol)加入到攪拌的1-氯-2-(4-甲氧基芐氧基)-4-硝基苯j(3.5g，11.94mmol)和2-氟-5-(哌嗪-1-基)嘧啶k(2.17g，11.94mmol)的甲苯(40ml)溶液中。將懸浮液用氬氣吹掃20分鐘。然后向脫氣的混合物中加入2'-(二環(huán)己基膦基)-n，n-二甲基聯(lián)苯-2-胺(0.47g，1.19mmol)，乙酸鈀(0.806g，1.19mmol)，然后再用氬氣吹掃10分鐘。將所得混合物加熱至120℃下保持12小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。用水，鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到粗制的化合物。通過硅膠柱層析純化(100-200目)，使用20-25％乙酸乙酯的石油醚作為洗脫劑，得到4.2g(80％)5-氟-2-(4-(2-(4-甲氧基芐氧基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)嘧啶l，為黃色固體。[tlc系統(tǒng)：乙酸乙酯：石油醚(1:1))；rf值：0.55]。5-氨基-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯酚m在室溫下，將10％鈀碳(0.2g)加入到5-氟-2-(4-(2-(4-甲氧基芐氧基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)嘧啶l(4g，9.11mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中。將所得混合物在parr氫化器中在40psi壓力下在室溫下氫化3小時。將反應混合物經(jīng)硅藻土過濾，真空濃縮濾液，得到1.5g(56.9％)5-氨基-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯酚m固體。[tlc系統(tǒng)：乙酸乙酯：石油醚(1:1))；rf值：0.40]。2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺(實施例2)和5-(2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代乙酰氨基)-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基2-(1,4-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(實施例2')將f(1.5g，5.81mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液緩慢加入到攪拌的5-氨基-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯酚m1.4g，4.84mmol)和三乙胺(1046g，14.52mmol)的二氯甲烷溶液中，在-60℃攪拌30分鐘。將所得混合物在-60℃下攪拌30分鐘。將反應混合物用水淬滅并用二氯甲烷萃取。用水，鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粗制的化合物，將其通過硅膠柱色譜純化(100-200目)，使用25-75％乙酸乙酯的石油醚作為洗脫液，得到0.557g(22％)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺實施例2和10mg5-(2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代乙酰氨基)-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基-2-(1,4-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸乙酯實施例2',為固體[tlc系統(tǒng)：乙酸乙酯：石油醚(1:1))；rf值：0.32]。圖2提供了2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺的nmr數(shù)據(jù)(1hnmr(400mhz,cdcl3))。在515.3[m+h]+在ms譜檢測到信號。圖2b提供5-(2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代乙酰氨基)-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基2-(1,4-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸乙酯的nmr數(shù)據(jù)(1hnmr(400mhz,cdcl3))。在740.43[m+h]+在ms譜檢測到信號。3.氘代衍生物的合成實施例3：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)苯基)-2-氧代乙酰胺化合物(n)的合成在100℃下將1-氯-4-硝基苯(750mg,4.7mmol)的二甘醇二甲醚(5ml)溶液加入到哌嗪–d8(2.71g,28.7mmol)的二甘醇二甲醚(5ml)溶液中，將所得物質(zhì)在100℃攪拌6h。將混合物冷卻至40-45℃，加入水(50ml)；加熱至室溫并攪拌1小時。將沉淀的固體過濾，用水(50ml)，石油醚(50ml)洗滌并干燥，得到800mg(80％)n，為黃色固體。[tlc系統(tǒng)：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.70]?；衔?p)的合成將2-氯-5-氟嘧啶(541mg，4.0mmol)加入至n(800mg，3.72mmol)和碳酸鉀(1.0g，7.44mmol)在二甘醇二甲醚(15ml)中的懸浮液中，所得混合物在100℃下攪拌6小時。完成后，將混合物冷卻至0℃并過濾，將固體置于水(50ml)中并攪拌30分鐘。將懸浮液過濾，固體濾餅用水(50ml)，石油醚(15ml)洗滌，真空干燥，得到1.0g(86％)p，為黃色固體。[tlc系統(tǒng)：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.70]?；衔?q)的合成在65℃下,將連二亞硫酸鈉(2.24g，12.8mmol)在水(15ml)中的溶液加入到p(1.0g，3.21mmol)和碳酸氫鈉(1.088g，12.8mmol)在甲醇(20ml)中的懸浮液中。將所得混合物在65℃下攪拌2小時。將反應物質(zhì)冷卻至10-15℃并過濾。將殘留物在水(30ml)和乙酸乙酯(20ml)之間分配，有機層用水(50ml)，鹽水(30ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空濃縮，得到800mg(88％)q，為白色固體。[tlc系統(tǒng)：甲醇：氯仿(1:9)；rf值：0.50]。氘代衍生物的合成在0℃將q(826mg，35.6mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液加到攪拌的f(750mg，26.6mmol)和三乙胺(0.750ml，53.3mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌30分鐘。將反應混合物用水淬滅并用二氯甲烷(6×30ml)萃取。依次用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)，水(50ml)，鹽水(50ml)洗滌合并的有機層，最后用無水硫酸鈉干燥。將有機層與中性氧化鋁(100g)在室溫下攪拌30分鐘并過濾。將濾液真空濃縮，得到粗制的化合物，用乙醚(30ml)洗滌，然后用乙醇(20ml)在80℃下研磨1小時并冷卻至室溫，過濾，用乙醇(10ml)洗滌，然后用己烷(20ml)并干燥，得到430mg(89％)氘代衍生物，為黃色固體。[tlc系統(tǒng)：乙酸乙酯：石油醚(1:1))；rf值：0.65]。圖3提供了2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基-2,2,3-，3,5,5,6,6-d8)苯基)-2-氧代乙酰胺的nmr數(shù)據(jù)(1hnmr(400mhz,cdcl3))。在507.5[m+h]+在ms譜檢測到信號。4.氘代衍生物的合成實施例4：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基-2,3,5,6-d4)-2-氧代乙酰胺化合物(r)的合成在100℃下將1-氯-4-硝基苯-d4(2.0g,12.4mmol)的二甘醇二甲醚(15ml)溶液加入到哌嗪(8.5g,99.3mmol)的二甘醇二甲醚(15mll)溶液中，將所得物質(zhì)在100℃攪拌6h。將混合物冷卻至40-45℃，加入水(50ml)；加熱至室溫并攪拌1小時。將沉淀的固體過濾，用水(50ml)，石油醚(50ml)洗滌并干燥，得到2.0g(80％)n，為黃色固體。[tlc系統(tǒng)：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.70]?；衔?s)的合成將2-氯-5-氟嘧啶(1.44g，10.9mmol)加入到的r(2.1g，99.5mmol)和碳酸鉀(2.7g，19.8mmol)在二甘醇二甲醚(20ml)中的懸浮液中，所得混合物在1000℃攪拌6小時。完成后，將混合物冷卻至0℃，過濾，將固體置于水(100ml)中并攪拌30分鐘。過濾懸浮液；將固體濾餅用水(50ml)，石油醚(50ml)洗滌并真空干燥，得到2.9g(94％)s，為黃色固體。[tlc系統(tǒng)：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.70]。化合物(t)的合成在65℃下,將連二亞硫酸鈉(4.52g，26mmol)在水(20ml)中的溶液加入到s(2.0g，65mmol)和碳酸氫鈉(2.21g，26mmol)在甲醇(20ml)中的懸浮液中。將所得混合物在65℃下攪拌2小時。將反應物質(zhì)冷卻至10-15℃并過濾。將殘留物在水(30ml)和乙酸乙酯(20ml)之間分配，有機層用水(50ml)，鹽水(30ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空濃縮，得到1.5g(83％)t，為白色固體。[tlc系統(tǒng)：甲醇：氯仿(1:9)；rf值：0.50]。氘代衍生物的合成在0℃將t(715mg,26.9mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液加到攪拌的f(835mg,32mmol)和三乙胺(0.750ml,53.3mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌30分鐘。將反應混合物用水淬滅并用二氯甲烷(6×30ml)萃取。依次用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)，水(50ml)，鹽水(50ml)洗滌合并的有機層，最后用無水硫酸鈉干燥。將有機層與中性氧化鋁(100g)在室溫下攪拌30分鐘并過濾。將濾液真空濃縮，得到粗制的化合物。粗制的化合物由perp.hplc純化，得到430mg(89％)氘代衍生物，為黃色固體。[tlc系統(tǒng)：乙酸乙酯：石油醚(1:1))；rf值：0.65]。圖4提供了2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基-2,3,5,6-d4)-2-氧代乙酰胺的nmr數(shù)據(jù)(1hnmr(400mhz,cdcl3))。在503.4[m+h]+在ms譜檢測到信號。參考實施例表明2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺抑制各種真菌的生長的數(shù)據(jù)如下所示。還提供了該吡咯化合物和結構相似的化合物之間的比較。所述化合物為：實施例1：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺。參考實施例1：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-[3-氟-4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-乙酰胺。實施例2：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羥基苯基)-2-氧代乙酰胺。實施例3：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)苯基)-2-氧代乙酰胺。實施例4：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基-2,3,5,6-d4)-2-氧代乙酰胺。參考實施例2：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-[2-氟-4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-乙酰胺。參考實施例3：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基}-2-氧代-乙酰胺。參考實施例4：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺。參考實施例5：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺。參考實施例6：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代-n-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺。參考實施例7：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-羥基-苯基}-2-氧代-乙酰胺。參考實施例8：n-{2-氯-4-[4-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-嗪-1-基]-苯基}-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代-乙酰胺。參考實施例9：n-{3-氯-4-[4-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-嗪-1-基]-苯基}-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代-乙酰胺。參考實施例10：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺。wo2009130481和wo2009130481的說明書實施例部分中描述了參考實施例1至10的合成。與參考實施例的合成相關的信息通過通過參考引入此處?；钚詫嵤├鹤钚∫志鷿舛?mic)的測定2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺將1至5mg的化合物精確稱取到無菌eppendorf管中。將化合物溶于dmso中，得到含有5mg/ml的溶液。將管保存在-20℃直到需要。在測試解凍當天渦旋混合以確保均勻性。取30μl溶液，并添加至在分離的無菌eppendorf中的570μl無菌水中。使用徹底混合的溶液在深孔板中制備水中的一系列倍增稀釋液。使用minitrak通過從每個孔中抽出20μl至11個透明聚苯乙烯96孔板中制備13個重復平板。從sabouraud瓊脂上生長5天的培養(yǎng)物中收獲曲霉屬和scedosporium，并重懸于pbs/吐溫80至約1x107cfu/ml。用含有2％葡萄糖和0.135mmops緩沖液(ph7.0)的rpmi培養(yǎng)基將每種生物體懸浮液稀釋至0.5-2x104cfu/ml。將80μl生物體懸浮液加入到含有藥物稀釋液的平板的每個孔中。這產(chǎn)生藥物范圍為50-0.05mg/l，1-2x104cfu/ml的生物體接種物的mic板。將所有板在35℃下孵育24-48小時。通過監(jiān)測每個孔的485nm的光密度來評估生長?；衔锏膍ic是：與無藥物對照組相比，能夠抑制大于80％的生物體生長的最低藥物濃度。測試以下生物體：aspergillusniger,aspergillusfumigates,aspergillusterreus,aspergillusflavus,aspergillusterreus49,aspergillusfumigatus210,scedosporiumapiospermum13486,scedosporiumapiospermum15848,scedosporiumapiospermum451,scedosporiumapiospermum4883,scedosporiumapiospermum7935,scedosporiumapiospermum8353,scedosporiumprolificans18389,scedosporiumprolificans206,scedosporiumprolificans6322,scedosporiumspecies15849,scedosporiumapiospermum13486,scedosporiumprolifican201,scedosporiumprolifican13486,scedosporiumprolifican7935,scedosporiumprolifican15848,scedosporiumprolifican8353,scedosporiumprolifican451,scedosporiumprolifican4883,scedosporiumprolifican15849,scedosporiumprolifican1121和scedoapiospermum1124。包括：absidiacorymbifera；acremoniumspp；alternariaalternata；aspergillusnidulans；aspergillusparasiticus；bipolarisspp；blastomycesdermatitidis；blumeriagraminis；cladosporiumherbarium；coccidioidesimmitis；coccidioidesposadasii；colletotrichiumtrifolii；curvularialunata；colletotrichiumtrifolii；cryptococcusneoformans；encephalitozooncuniculi；epicoccumnigrum；epidermophytonfloccosum；exophialaspp；exserohilumrostratum；fusariumgraminearium；fusariumsolani；fusariumsporotrichoides；histoplasmacapsulatum；leptosphaerianodorum；magnaporthegrisea；microsporumcanis；mycosphaerellagraminicola；neurosporacrassa；paecilomyceslilanicus；paecilomycesvarioti；penicilliumchrysogenum；phytophthoracapsici；phytophthorainfestans；plasmoparaviticola；pneumocystisjiroveci；pucciniacoronata；pucciniagraminis；pyriculariaoryzae；pythiumultimum；rhizomucorsp.；rhizoctoniasolani；rhizomucorspp.；rhizopusspp.；scopulariopsisbrevicaulis；trichophytoninterdigitale；trichophytonmentagrophytes；trichophytonrubrum；trichosporonasahii；trichosporonbeigelii；和ustilagomaydis的其他真菌也可以用于以上測試。通過本領域技術人員已知的標準方法培養(yǎng)真菌，并且如上測定mic。aspergillusmic結果mg/l(rpmi培養(yǎng)基)：以下mic結果已經(jīng)劃分等級。因此，f的等級表示mic大于0.06mg/l。e的等級表示大于0.04mg/l但小于或等于0.06mg/l的mic。d的等級表示大于0.02mg/l但小于或等于0.04mg/l的mic。c的等級表示大于0.01mg/l但小于或等于0.02mg/l的mic。b的等級表示大于0.005mg/l但小于或等于0.01mg/l的mic。a的等級表示大于0.005mg/l但小于或等于0.005mg/l的mic。scedosporiummic結果mg/l(rpmi培養(yǎng)基)：以下mic結果已經(jīng)按照如上定義劃分等級。與上述相似的mic實驗表明，實施例1的化合物顯示出對s.dehoogii，s.boydii和s.aurantiacum的良好的抗真菌活性。體內(nèi)試驗實施例煙曲霉(aspergillusfumigatus)感染的生存模型概述小鼠生存模型經(jīng)常用于評估抗真菌藥物對曲霉的功效。實施例1開發(fā)中使用的模型是在euprotec有限公司(manchester)(一家在抗真菌藥物評估方面具有豐富經(jīng)驗的合約研究機構)進行的。典型的模型涉及使用若干組小鼠，其中每個治療組6-10只雄性cd-1小鼠。在感染前3天腹膜內(nèi)注射200mg/kg環(huán)磷酰胺的小鼠進行免疫抑制。在35℃下將a.fumigatus株a1163在sabourauds瓊脂上培養(yǎng)4-6天。在磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)/吐溫中收獲孢子，稀釋懸浮液并數(shù)出孢子的數(shù)量。通過側尾靜脈用靜脈注射給予的a.fumigatus孢子感染小鼠。典型的接種物為6-8x104cfu/小鼠，足以在第4-6天殺死所有未治療的動物。動物死亡的ia和曲霉生物體可以在許多身體組織中檢測到。治療通常在感染后立即開始，但在感染后延遲長達24小時會產(chǎn)生更具挑戰(zhàn)性的模型。治療連續(xù)7至9天。使用口服給藥，每日治療可達3次。停止治療后，觀察動物1-2天，然后處死。始終包括用口服不含藥物的載體治療的相關對照組；理想情況下，本組不應有幸存者。使用由抗真菌藥物如參考實施例10組成的陽性對照組。該化合物一致地產(chǎn)生100％的存活，劑量為10mg/kgb.i.d，以口服途經(jīng)給藥。大多數(shù)模型作為臨時中性粒細胞減少模型，其中僅施用單劑量的環(huán)磷酰胺。腎臟中的真菌負擔可以通過研究結束時存活的動物來確定，這可以幫助提供所有動物存活的組之間的功效鑒別。在研究結束處死動物時，通過從動物體內(nèi)去除腎臟來進行組織負擔。將這些腎臟在鹽水中勻化，并鋪在sabourauds瓊脂上，并在35℃下孵育72小時。計數(shù)曲霉菌落，計算每克腎曲霉菌數(shù)量。結果表示為菌落形成單元/每克(cfu/g)。組織負擔研究中的一個問題是缺乏可比較的對照組，因為在研究結束之前載體治療的動物都死亡。但是，在第4或5天對未治療的動物進行組織負荷的研究的數(shù)據(jù)顯示，組織負擔通常超過20,000cfu/g，并且在一些研究中可能超過100,000cfu/g。半乳甘露聚糖測量半乳甘露聚糖是曲霉細胞壁中存在的碳水化合物材料。隨著生物體的生長，半乳甘露聚糖被分泌到細胞外培養(yǎng)基中。它可以在受感染的人類和動物的血漿中發(fā)現(xiàn)，其存在是活動性疾病的強烈指標。人血漿中半乳甘露聚糖的檢測現(xiàn)在被認為是人類曲霉病的重要診斷試驗。最近已經(jīng)表明，用藥物如伏立康唑成功治療曲霉病可以降低人和動物血清中的半乳甘露聚糖濃度，允許順序的半乳甘露聚糖指數(shù)用作治療功效的量度。半乳甘露聚糖測量可能是臨床試驗中評估抗真菌治療反應的有用生物標志物。上升水平表明治療失敗，而下降水平表明治療成功。然而，棘白菌素藥物如卡泊芬凈雖然在曲霉病的動物模型中有效，但并不能降低半乳甘露聚糖水平。這項工作的目的是確定實施例1是否降低小鼠曲霉病感染模型中的半乳甘露聚糖水平，以及這是否可以用作預測未來工作功效的標記。在下面描述的一些生存研究中，在研究結束時從存活的小鼠中收集血清樣品，或者在研究期間從感染死亡的小鼠收集血清樣品，以檢查實施例1對半乳甘露聚糖水平的影響，并查看是否半乳甘露聚糖水平和存活率之間是否存在聯(lián)系。半乳甘露聚糖測定在已經(jīng)在-80℃下冷凍保存的血清樣品上進行。將樣品解凍并使用plateliaaspergillusag酶聯(lián)免疫吸附測定(elisa)試劑盒(biorad)進行測定。稍微修改該測定以考慮可從小鼠獲得的小樣品體積。如果測定結果較高，則對在正常小鼠血清中稀釋的樣品進行重復測試。樣品中半乳甘露聚糖的量表示為半乳甘露聚糖指數(shù)。計算每組的平均半乳甘露聚糖指數(shù)，并對每種治療方案以圖案形式呈現(xiàn)。生存研究進行的生存研究評估了實施例1的劑量反應。將實施例1以兩種劑量水平10mg/kgb.i.d.和3mg/kgb.i.d.口服給藥至a.fumigatus感染的小鼠。感染后24h開始療法，療法持續(xù)8天。在研究結束時，對存活的動物測量腎臟負擔。此外，在研究結束時從所有存活的動物和在研究過程中死亡的每只動物中取出血清樣品。將它們在-80℃下冷凍儲存用于半乳甘露聚糖測量。生存曲線如圖5所示。本研究顯示實施例1口服10mg/kgb.i.d對侵襲性曲霉病的小鼠模型具有優(yōu)異的功效?？诜┝?mg/kgb.i.d.的實施例1對該模型表現(xiàn)出一些功效，但是不能防止所有動物死亡。研究結束時，10mg/kgb.i.d.和3mg/kgb.i.d.的組織負擔分別為1114cfu/gm，3021cfu/gm。生存研究3中獲得的半乳甘露聚糖指數(shù)如圖6所示。在研究結束時，產(chǎn)生100％存活率的的實施例1的劑量10mg/kgb.i.d.產(chǎn)生非常低的半乳甘露聚糖指數(shù)。在研究結束時，用3mg/kgb.i.d.劑量的實施例1治療的動物僅產(chǎn)生10％的存活率，且半乳甘露聚糖指數(shù)相當高，與未經(jīng)治療的動物相似。這清楚地表明，低半乳甘露聚糖指數(shù)與存活率非常相關，并且當以合適劑量口服給藥時，實施例1能夠減少a.fumigatus(煙曲霉)感染小鼠中的半乳甘露聚糖指數(shù)。在傳播感染模型中l(wèi)omentosporaprolificansfmr3569相對實施例1對比測試培養(yǎng)在35℃下，l.prolificans(也稱為scedosporiumprolificans或s.prolificans)在馬鈴薯葡萄糖瓊脂(pda)上生長5天。在感染當天，將培養(yǎng)物用無菌鹽水充滿，并通過無菌紗布過濾以除去分生孢子和菌絲團。通過血細胞計數(shù)器和連續(xù)電鍍(serialplating)調(diào)節(jié)得到的懸浮液以確認生活力。動物在實驗中使用平均重量為30g的雄性of-1小鼠。將小鼠飼養(yǎng)在具有食物和水的標準盒子中，自由采食。所有的動物程序都由roviraivirgili動物福利與道德委員會監(jiān)督和批準。免疫抑制感染前兩天，通過腹膜內(nèi)(i.p.)注射200mg/kg環(huán)磷酰胺，然后每5天一次，將小鼠中性粒細胞減少(clemons等，2005)。感染用5x104cfu/動物的l.prolificansfmr3569挑戰(zhàn)小鼠，以體積為0.2ml的無菌鹽水注入側尾靜脈中。治療治療由(a)伏立康唑(vrc)(vfend；pfizers.a.，madrid，spain)，以25mg/kgp.o，灌胃(b)實施例1，以20mg/k，p.o，灌胃bid；和(c)不治療組成。在感染前3天，接受vrc的小鼠用葡萄柚汁代替水(sugar&liu，2001)。在挑戰(zhàn)1天后所有治療開始，療法持續(xù)9天。對照組不接受治療。對于生存研究，對每種療法，每組10只小鼠隨機建立。每天記錄死忙率，直到實驗結束。對于組織負擔研究，進行每組5只動物。每天檢查小鼠兩次，感染后第13天，組織負擔組由二氧化碳缺氧安樂死。去除肺，腎臟和腦，在無菌鹽水中均勻化，并鋪在pda上用于cfu/g組織計算。統(tǒng)計分析通過kaplan-meier方法估算平均存活時間(mst)，并通過對數(shù)秩檢驗進行組間比較。在組織負擔研究中，通過使用graphpadprism5forwindows的two-tailedmann–whitneyu-test進行菌落計數(shù)的log10轉(zhuǎn)化和比較。認為p值≤0.05具有統(tǒng)計學意義。生存結果生存結果如圖7所示。從數(shù)據(jù)顯示，與對照組相比，伏立康唑的使用不會顯著增加存活率。相比之下，實施例1提供了改善的存活率。生存統(tǒng)計治療對照組vrc實施例1對照組---vrc0.89--實施例10.1590.01-組織負擔統(tǒng)計當前第1頁12