發(fā)明領(lǐng)域本公開內(nèi)容涉及三唑并嘧啶化合物、包含這類化合物的組合物和它們用于治療多梳抑制復(fù)合物2(polycombrepressivecomplex2,prc2)-介導(dǎo)的疾病或障礙的用途。背景多梳基團(tuán)(pcg)蛋白質(zhì)是一種染色質(zhì)修飾酶，在很多人類癌癥中是失控的。多梳抑制復(fù)合物2(prc2)包括suz12(zeste12的阻抑基因)、eed(胚胎外胚層發(fā)育)和催化亞基、ezh2(zeste同系物2的增強子)，通過在靶基因的啟動區(qū)處和周圍使核組蛋白h3賴氨酸27(h3k27me3)甲基化來抑制基因。prc2是參與基因轉(zhuǎn)錄的外遺傳調(diào)節(jié)的細(xì)胞機械的關(guān)鍵組分，其在發(fā)育和組織分化和再生中發(fā)揮重要功能。雖然ezh2是催化亞基，但是prc2由于其甲基轉(zhuǎn)移酶活性而要求至少eed和suz12。eed、suz12和ezh2在很多癌癥中是過表達(dá)的，包括但不限于乳癌、前列腺癌、肝細(xì)胞癌等。在dlbcl(彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤)患者和fl(濾泡型淋巴瘤)患者中已經(jīng)識別出ezh2激活突變。在dlbcl中通過化合物與輔因子s-腺苷甲硫氨酸(sam)競爭而實現(xiàn)的prc2甲基轉(zhuǎn)移酶活性抑制逆轉(zhuǎn)了h3k27甲基化、重新激活了靶基因的表達(dá)和抑制了腫瘤生長/增殖。因此，prc2提供了用于dlbcl和其它癌癥的藥理學(xué)靶標(biāo)。特別地，存在對抑制prc2活性的小分子的需求。本發(fā)明滿足了這一需求。簡述本公開內(nèi)容提供了式(i)化合物：其中r1、r2、r3、r4、r5和n如本文所定義，包括其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽、多晶型物或溶劑合物，它們可用于治療prc2-介導(dǎo)的疾病或障礙。本公開內(nèi)容還提供了用于制備本公開內(nèi)容的化合物的方法和中間體。本公開內(nèi)容還提供了藥物組合物，包含至少一種本公開內(nèi)容的化合物和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。藥物組合物還可以包含至少一種額外的治療劑。特別感興趣的是選自如下的額外的治療劑：其它抗癌劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、抗惡心劑(或止吐藥)、疼痛緩解劑、細(xì)胞保護(hù)劑及其組合。本公開內(nèi)容的化合物可用于治療eed和/或prc2介導(dǎo)的疾病或障礙。本公開內(nèi)容的化合物可用于療法。本公開內(nèi)容的化合物可用于制備藥劑，所述藥劑用于治療eed和/或prc2介導(dǎo)的疾病或障礙。本公開內(nèi)容提供了治療eed和/或prc2介導(dǎo)的疾病或障礙的方法，該方法包括給需要其的患者施用有效量的第一種治療劑和任選的第二種治療劑，其中所述第一種治療劑是本公開內(nèi)容的化合物，并且所述第二種治療劑是一種其它類型的治療劑。eed和/或prc2介導(dǎo)的疾病或障礙的實例包括但不限于彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡型淋巴瘤、其它淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、間皮瘤、胃癌、惡性桿狀腫瘤、肝細(xì)胞癌、前列腺癌、乳癌、膽管和膽囊癌、膀胱癌、腦腫瘤包括成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞瘤、宮頸癌、結(jié)腸癌、黑素瘤、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、頭和頸癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、腎細(xì)胞癌、直腸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、子宮腫瘤和軟組織肉瘤如橫紋肌肉瘤(rms),卡波西肉瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤和尤因肉瘤。本公開內(nèi)容提供了治療eed和/或prc2介導(dǎo)的疾病或障礙的方法，該方法包括給需要其的患者施用治療有效量的第一種治療劑和任選的第二種治療劑，其中第一種治療劑是eed抑制劑且第二種治療劑是一種其它類型的治療劑；其中所述疾病或障礙選自彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡型淋巴瘤、其它淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、胃癌、惡性桿狀腫瘤和肝細(xì)胞癌。本公開內(nèi)容的化合物可以單獨地、與其它的本公開內(nèi)容的化合物組合地或與一種或多種、優(yōu)選一種或兩種其它物質(zhì)組合地同時或依次使用。本公開內(nèi)容的其它特征和優(yōu)點將從以下詳細(xì)描述的說明和權(quán)利要求變得清楚。詳細(xì)描述i.化合物在第一個方面，本公開內(nèi)容提供了尤其是式(i)化合物:或其可藥用鹽，其中:是單鍵或雙鍵；r1和r2獨立地是h或鹵素；r3獨立地選自：鹵素、苯基和包含碳原子和1-4個選自n、nra、o和s(o)p的雜原子的5-至6-元雜芳基；其中所述苯基和雜芳基被0-3個r3a取代；r3a各自獨立地選自：鹵素、cn、-(o)m-(被0-1個r3b取代的c1-c6烷基)、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基、r3c、-or3c、-c(＝o)r3d、nr3er3f、-c(＝o)nr3er3f、-nhc(＝o)r3d、-s(＝o)2r3d、-s(＝o)2nr3er3f、-nhs(＝o)2(c1-c4烷基)和-cr3cr3er3g；r3b獨立地選自：oh、nrerf、c1-c4烷氧基、-c(＝o)nrerf、-s(＝o)2(c1-c4烷基)、-nhc(＝o)(c1-c4烷基)和包含碳原子和1-2個選自n、nra、o和s(o)p的雜原子的5-至6-元雜環(huán)烷基；其中所述雜環(huán)烷基被0-2個rc取代；r3c各自獨立地選自：c3-c6環(huán)烷基、苯基和包含碳原子和1-4個選自n、nra、o和s(o)p的雜原子的4-至7-元雜環(huán)；其中各部分被0-2個rc取代；r3d各自獨立地選自：c1-c4烷基和r3c；r3e和r3g在各自出現(xiàn)時獨立地選自：h和c1-c4烷基；r3f各自獨立地選自：h和被0-1個rd取代的c1-c4烷基；r4獨立地選自：h、鹵素和c1-c4烷基；r5獨立地選自oh和c1-c4烷基；ra各自獨立地選自：h、→o、被0-1個rb取代的c1-c4烷基、-c(＝o)h、-c(＝o)(c1-c4烷基)、-co2(c1-c4烷基)、c3-c6環(huán)烷基和芐基；rb獨立地選自：鹵素、oh和c1-c4烷氧基；rc各自獨立地選自：＝o、鹵素、oh、c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基和c1-c4鹵代烷氧基；rd獨立地選自：oh和nrerf；re和rf在各自出現(xiàn)時獨立地選自：h和c1-c4烷基；p各自獨立地選自0、1和2；且m和n在各自出現(xiàn)時獨立地選自0和1。在另一方面，本公開內(nèi)容提供了在第一個方面的范圍內(nèi)的式(ia)化合物:或其可藥用鹽；其中：r1和r2獨立地是h或鹵素；r3獨立地選自：鹵素、苯基和包含碳原子和1-4個選自n、nra、o和s(o)p的雜原子的5-至6-元雜芳基；其中所述苯基和雜芳基被0-3個r3a取代；r3a各自獨立地選自：鹵素、cn、-(o)m-(被0-1個r3b取代的c1-c6烷基)、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基、r3c、-or3c、-c(＝o)r3d、nr3er3f、-c(＝o)nr3er3f、-nhc(＝o)r3d、-s(＝o)2r3d、-s(＝o)2nr3er3f、-nhs(＝o)2(c1-c4烷基)和-cr3cr3er3g；r3b獨立地選自：oh、nrerf、c1-c4烷氧基、-c(＝o)nrerf、-s(＝o)2(c1-c4烷基)、-nhc(＝o)(c1-c4烷基)和包含碳原子和1-2個選自n、nra、o和s(o)p的雜原子的5-至6-元雜環(huán)烷基；其中所述雜環(huán)烷基被0-2個rc取代；r3c各自獨立地選自：c3-c6環(huán)烷基、苯基和包含碳原子和1-4個選自n、nra、o和s(o)p的雜原子的4-至7-元雜環(huán)；其中各部分被0-2個rc取代；r3d各自獨立地選自：c1-c4烷基和r3c；r3e和r3g在各自出現(xiàn)時獨立地選自：h和c1-c4烷基；r3f各自獨立地選自：h和被0-1個rd取代的c1-c4烷基；r4獨立地選自：h、鹵素和c1-c4烷基；r5獨立地是c1-c4烷基；ra各自獨立地選自：h、→o、被0-1個rb取代的c1-c4烷基、-c(＝o)h、-c(＝o)(c1-c4烷基)、-co2(c1-c4烷基)、c3-c6環(huán)烷基和芐基；rb獨立地選自：鹵素、oh和c1-c4烷氧基；rc各自獨立地選自：＝o、鹵素、oh、c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基和c1-c4鹵代烷氧基；rd獨立地選自：oh和nrerf；re和rf在各自出現(xiàn)時獨立地選自：h和c1-c4烷基；p各自獨立地選自0、1和2；且m和n在各自出現(xiàn)時獨立地選自0和1。在第二個方面，本公開內(nèi)容包括在第一個方面的范圍內(nèi)的式(i)或(ia)化合物或其可藥用鹽；其中：r3a各自獨立地選自：鹵素、cn、-(o)m-(被0-1個r3b取代的c1-c4烷基)、c1-c4鹵代烷基、c1-c4鹵代烷氧基、r3c、-c(＝o)r3d、nr3er3f、-c(＝o)nr3er3f、-s(＝o)2r3d、-s(＝o)2nhr3f、-nhs(＝o)2(c1-c4烷基)、-o-c3-c6環(huán)烷基和ra獨立地選自：h、→o、被0-1個rb取代的c1-c4烷基、-c(＝o)h、-c(＝o)(c1-c4烷基)、-co2(c1-c4烷基)和c3-c6環(huán)烷基；r4是h；m獨立地選自0和1；且n是0。在第三個方面，本公開內(nèi)容包括在第一個或第二個方面的范圍內(nèi)的式(i)或(ia)化合物或其可藥用鹽；其中:r1獨立地是h或f；r2是h；且r3獨立地選自：苯基和包含碳原子和1-2個選自n和nra的雜原子的6-元雜芳基；其中所述苯基和雜芳基被0-3個r3a取代。在第四個方面，本公開內(nèi)容包括在第一個、第二個和第三個方面中任一者的范圍內(nèi)的式(i)或(ia)化合物或其可藥用鹽；其中:r3獨立地選自：苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和吡嗪基；其中各部分被0-3個r3a取代。在第五個方面，本公開內(nèi)容包括在第一至第四個方面中任一者的范圍內(nèi)的式(i)或(ia)化合物或其可藥用鹽，其中:r3獨立地選自：在第六個方面，本公開內(nèi)容包括在第一至第五個方面中任一者的范圍內(nèi)的式(i)或(ia)化合物或其可藥用鹽，其中:r3獨立地選自：r3a各自獨立地選自：鹵素、cn、-(o)m-(被0-1個r3b取代的c1-c4烷基)、c1-c4鹵代烷基、c1-c4鹵代烷氧基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c1-c4烷基)、-c(＝o)n(c1-c4烷基)2、-c(＝o)n(c1-c4烷基)(ch2)2n(c1-c4烷基)2、-ch2nhc(＝o)(c1-c4烷基)、-s(＝o)2r3d、-s(＝o)2nh(被0-1個oh取代的c1-c4烷基)、-nhs(＝o)2(c1-c4烷基)、nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、c3-c6環(huán)烷基、r3b獨立地選自：oh、nh2、nh(c1-c4烷基)、n(c1-c4烷基)2、c1-c4烷氧基、-c(＝o)n(c1-c4烷基)2、-s(＝o)2(c1-c4烷基)、r3d獨立地選自：c1-c4烷基和1h-哌啶-4-基；且ra各自獨立地選自：h、c1-c4烷基、-c(＝o)h、-c(＝o)(c1-c4烷基)和-co2(c1-c4烷基)。在第七個方面，本公開內(nèi)容包括在第一至第六個方面中任一者的范圍內(nèi)的式(i)或(ia)化合物或其可藥用鹽，其中:r3獨立地選自：r3a各自獨立地選自：鹵素、cn、-(o)m-(被0-1個r3b取代的c1-c4烷基)、c1-c4鹵代烷基、c1-c4鹵代烷氧基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c1-c4烷基)、-c(＝o)n(c1-c4烷基)2、-c(＝o)n(c1-c4烷基)(ch2)2n(c1-c4烷基)2、-ch2nhc(＝o)(c1-c4烷基)、-s(＝o)2(c1-c4烷基)、nh2、nh(c1-c4烷基)、n(c1-c4烷基)2、c3-c6環(huán)烷基、r3b獨立地選自：oh、n(c1-c4烷基)2、c1-c4烷氧基、-c(＝o)n(c1-c4烷基)2、-s(＝o)2(c1-c4烷基)、且ra各自獨立地選自：h、c1-c4烷基、-c(＝o)h、-c(＝o)(c1-c4烷基)和-co2(c1-c4烷基)。在第八個方面，本公開內(nèi)容包括在第一至第七個方面中任一者的范圍內(nèi)的式(i)或(ia)化合物或其可藥用鹽，其中:r3a各自獨立地選自：f、cl、ch3、-ch2oh、ch2f、chf2、cf3、cn、-och3、-och2ch3、-och(ch3)2、-ochf2、-c(＝o)n(ch3)2、-ch2nhc(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、nh2、環(huán)丙基、在第九個方面，本公開內(nèi)容包括在上述方面中任一者的范圍內(nèi)的式(ia-1)化合物或其可藥用鹽，其中:r1獨立地是h或f；且r3a獨立地選自：f、ch3、-ch2oh、ch2f、chf2、cf3和-och3。在第十個方面，本公開內(nèi)容包括在第一個或第二個方面的范圍內(nèi)的式(i)或(ia)化合物或其可藥用鹽，其中:r1獨立地是h或f；r2是h；r3獨立地是包含碳原子和1-4個選自n、nra、o和s(o)p的雜原子的5-元雜芳基；其中所述雜芳基被0-3個r3a取代；且ra獨立地選自：h、被0-1個rb取代的c1-c4烷基、-c(＝o)h、-c(＝o)(c1-c4烷基)、-co2(c1-c4烷基)、c3-c6環(huán)烷基和芐基。在第十一個方面，本公開內(nèi)容包括在第一個、第二個和第十個方面中任一者的范圍內(nèi)的式(i)或(ia)化合物或其可藥用鹽，其中:r3獨立地選自：在第十一個方面，本公開內(nèi)容包括在第一個、第二個和第十個方面中任一者的范圍內(nèi)的式(i)或(ia)化合物或其可藥用鹽，其中:r3獨立地選自：在第十二個方面，本公開內(nèi)容包括在上述方面中任一者的范圍內(nèi)的式(i)、(ia)或(ia-1)化合物或其可藥用鹽，其中:r1是f。在第十三個方面，本公開內(nèi)容提供了選自所舉例的實施例的化合物或其可藥用鹽，包括實施例1-245的所有化合物。在第十四個方面，本公開內(nèi)容提供了選自如下化合物：或其可藥用鹽。在另一項實施方案中，提供了實施例1的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基)-n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。在另一項實施方案中，提供了實施例1的化合物，其中所述化合物是8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基)-n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。在另一項實施方案中，提供了實施例2的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。在另一項實施方案中，提供了實施例2的化合物，其中所述化合物是n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。在另一項實施方案中，提供了實施例5的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。在另一項實施方案中，提供了實施例5的化合物，其中所述化合物是n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。在另一項實施方案中，提供了實施例8的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是8-(2-環(huán)丙基-4-甲基嘧啶-5-基)-n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。在另一項實施方案中，提供了實施例8的化合物，其中所述化合物是8-(2-環(huán)丙基-4-甲基嘧啶-5-基)-n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。在另一項實施方案中，提供了實施例207的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是n-((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。在另一項實施方案中，提供了實施例207的化合物，其中所述化合物是n-((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。在另一項實施方案中，提供了實施例233的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。在另一項實施方案中，提供了實施例233的化合物，其中所述化合物是n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。在另一方面，本公開內(nèi)容提供了選自在第十三方面的范圍內(nèi)的化合物的任意子集名單的化合物或其可藥用鹽。在另一項實施方案中，提供了在第一個至第七個方面中任一者的范圍內(nèi)的化合物或其可藥用鹽，其中：r3獨立地是且r3a各自獨立地選自：c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷氧基、-con(c1-c4烷基)2、-s(＝o)2(c1-c4烷基)和c3-c6環(huán)烷基。在另一項實施方案中，提供了在第一個至第七個方面中任一者的范圍內(nèi)的化合物或其可藥用鹽，其中：r3獨立地是且r3a各自獨立地選自：ch3、och3、-con(ch3)2、-s(＝o)2(ch3)和環(huán)丙基。在另一項實施方案中，提供了在第一個至第七個方面中任一者的范圍內(nèi)的化合物或其可藥用鹽，其中：r3獨立地是且r3a各自獨立地選自：c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷氧基和-o-c3-c6環(huán)烷基。在另一項實施方案中，提供了在第一個至第七個方面中任一者的范圍內(nèi)的化合物或其可藥用鹽，其中：r3獨立地是且r3a各自獨立地選自：och3、och2ch3、-ochf2和-o-環(huán)丙基。在另一項實施方案中，提供了在第一個至第七個方面中任一者的范圍內(nèi)的化合物或其可藥用鹽，其中：r3獨立地是且r3a各自獨立地選自：c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷氧基和-o-c3-c6環(huán)烷基。在另一項實施方案中，提供了在第一個至第六個方面中任一者的范圍內(nèi)的化合物或其可藥用鹽，其中：r3獨立地是且r3a各自獨立地選自：鹵素、cn、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4鹵代烷氧基、n(c1-c4烷基)2和c3-c6環(huán)烷基。在另一項實施方案中，提供了在第一個至第六個方面中任一者的范圍內(nèi)的化合物或其可藥用鹽，其中：r3獨立地是r3a各自獨立地選自：鹵素、cn、-(o)m-(被0-1個r3b取代的c1-c4烷基)、c1-c4鹵代烷基、c1-c4鹵代烷氧基、c(＝o)nh2、-s(＝o)2r3c、-s(＝o)2nh(被0-1個oh取代的c1-c4烷基)、-nhs(＝o)2(c1-c4烷基)、r3b獨立地選自：oh、nh2、n(c1-c4烷基)2和-s(＝o)2(c1-c4烷基)；且r3c獨立地選自：c1-c4烷基和1h-哌啶-4-基。在另一方面，本公開內(nèi)容包括在第一個、第二個、第十個和第十一個方面中任一者的范圍內(nèi)的式(ia)化合物或其可藥用鹽，其中：r3獨立地選自：在另一方面，本公開內(nèi)容包括在第一個、第二個、第十個和第十一個方面中任一者的范圍內(nèi)的式(ia)化合物或其可藥用鹽，其中：r3獨立地是r3a各自獨立地選自：c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷基和c1-c4鹵代烷氧基；ra獨立地選自：h、被0-1個rb取代的c1-c4烷基，和c3-c6環(huán)烷基；且rb獨立地選自：oh和c1-c4烷氧基。在另一項實施方案中，采用本文公開的eedalphascreen結(jié)合、lc-ms和/或elisa分析，本公開內(nèi)容的化合物具有≤5μm的ic50值、優(yōu)選≤1μm的ic50值、更優(yōu)選≤0.5μm的ic50值、甚至更優(yōu)選≤0.1μm的ic50值。ii.其它實施方案在另一項實施方案中，本公開內(nèi)容提供了組合物，包含至少一種本公開內(nèi)容的化合物或其可藥用鹽。在另一項實施方案中，本公開內(nèi)容提供了藥物組合物，包含至少一種本公開內(nèi)容的化合物或其可藥用鹽和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。在另一項實施方案中，本公開內(nèi)容提供了藥物組合物,包含治療有效量的至少一種本公開內(nèi)容的化合物或其可藥用鹽和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。藥物組合物可用于治療eed和/或prc2介導(dǎo)的疾病或障礙。在另一項實施方案中，本公開內(nèi)容提供了如上文定義的藥物組合物，還包含額外的一種或多種治療劑。在另一項實施方案中，本公開內(nèi)容提供了制備本公開內(nèi)容的化合物的方法。在另一項實施方案中，本公開內(nèi)容提供了用于制備本公開內(nèi)容的化合物的中間體。在另一項實施方案中，本公開內(nèi)容提供了本公開內(nèi)容的化合物，單獨地或任選與其它本公開內(nèi)容的化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合地用于療法。在另一項實施方案中，本公開內(nèi)容提供了本公開內(nèi)容的化合物，單獨地或任選與其它本公開內(nèi)容的化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合地用于療法中來治療eed和/或prc2介導(dǎo)的疾病或障礙。在另一項實施方案中，本公開內(nèi)容提供了治療eed和/或prc2介導(dǎo)的疾病或障礙的方法，該方法包括給需要該治療的患者單獨地或任選與其它本公開內(nèi)容的化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合地施用治療有效量的至少一種本公開內(nèi)容的化合物，在另一項實施方案中，本公開內(nèi)容提供了治療eed和/或prc2介導(dǎo)的疾病或障礙的方法，該方法包括給需要其的患者施用治療有效量的第一種和第二種治療劑，其中所述第一種治療劑是本公開內(nèi)容的化合物，所述第二種治療劑是一種其它類型的治療劑。在另一項實施方案中，本公開內(nèi)容還提供了本公開內(nèi)容的化合物在制備藥劑中的用途，所述藥劑單獨地或任選與其它本公開內(nèi)容的化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合地用于治療eed和/或prc2介導(dǎo)的疾病或障礙。在另一項實施方案中，本公開內(nèi)容提供了本公開內(nèi)容的化合物和額外的一種或多種治療劑的組合制劑，用于療法。在另一項實施方案中，本公開內(nèi)容提供了本公開內(nèi)容的化合物和額外的一種或多種治療劑的組合，用于在療法中同時或分別使用。在另一項實施方案中，本公開內(nèi)容提供了本公開內(nèi)容的化合物和額外的一種或多種治療劑的組合制劑，用于在治療eed和/或prc2介導(dǎo)的疾病或障礙中同時、分別或依次使用?；衔锟梢宰鳛楸疚乃龅乃幬锝M合物進(jìn)行施用。eed和/或prc2介導(dǎo)的疾病或障礙的實例包括但不限于彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡型淋巴瘤、其它淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、間皮瘤、胃癌、惡性桿狀腫瘤、肝細(xì)胞癌、前列腺癌、乳癌、膽管和膽囊癌、膀胱癌、腦腫瘤包括成神經(jīng)細(xì)胞瘤(neurobalstoma)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞瘤、宮頸癌、結(jié)腸癌、黑素瘤、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、頭和頸癌、肺癌、鼻咽癌(nasopharhyngealcarcinoma)、卵巢癌、胰腺癌、腎細(xì)胞癌、直腸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、子宮腫瘤和軟組織肉瘤(選自橫紋肌肉瘤(rms)、卡波西肉瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤和尤因肉瘤)。在另一項實施方案中，本公開內(nèi)容提供了治療eed和/或prc2介導(dǎo)的疾病或障礙的方法，該方法包括給需要其的患者施用治療有效量的第一種治療劑和任選的第二種治療劑，其中所述第一種治療劑是eed抑制劑且第二種治療劑是一種其它類型的治療劑；其中所述疾病或障礙選自彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡型淋巴瘤、其它淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、胃癌、惡性桿狀腫瘤和肝細(xì)胞癌。在另一項實施方案中，在組合藥物組合物或組合方法或組合用途中使用的額外的一種或多種治療劑選自一種或多種、優(yōu)選一種至三種如下治療劑：其它抗癌劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、抗惡心劑(或止吐藥)、疼痛緩解劑、細(xì)胞保護(hù)劑及其組合。本文記載了本公開內(nèi)容的各種(列舉)的實施方案。將認(rèn)識到，各實施方案中指明的特征可以與其它指明的特征組合來提供本公開內(nèi)容的其它實施方案。還可以理解，實施方案的各個單獨元素是其自身的獨立實施方案。本公開內(nèi)容的其它特征在示例性實施方案的上述說明中將變得清楚，給出這些示例性實施方案是為了解釋說明本公開內(nèi)容，而不意欲限制本公開內(nèi)容。iii.定義上下文所用的通用術(shù)語在本公開內(nèi)容的文本中優(yōu)選具有如下含義，另有指示除外；更通用的術(shù)語無論何時使用時可以相互獨立地被更具體的定義替換或者被保留，因而定義更詳細(xì)的本發(fā)明的實施方案。本文中描述的所有方法可以以任何適宜的順序進(jìn)行，除非本文中另外特別指出或根據(jù)上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有實例和實施例或示例性語言(例如“如”)的使用僅旨在更好地闡明本發(fā)明，而不對要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍進(jìn)行任何限制。在本發(fā)明的上下文中(尤其在權(quán)利要求的上下文中)使用的術(shù)語“一個”、“一種”、“該”和類似術(shù)語被理解為包括單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非文中另外特別指出或根據(jù)上下文明顯矛盾。如本文所用的術(shù)語“雜原子”指氮(n)、氧(o)或硫(s)原子，特別是氮或氧。任何具有未滿足的價鍵的雜原子被認(rèn)為具有足以滿足價鍵的氫原子，另有指示除外。如本文所用的術(shù)語“烷基”指通式cnh2n+1的烴基團(tuán)。烷烴基團(tuán)可以是直鏈或支鏈的。例如，術(shù)語"c1-c10烷基"或“c1至c10烷基”指含有1至10個碳原子的單價直鏈或支鏈脂肪族基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基、庚基等)。術(shù)語“亞烷基”指二價烷基基團(tuán)。例如，術(shù)語"c1-c6亞烷基"或"c1至c6亞烷基"指含有1至6個碳原子的二價直鏈或支鏈脂肪族基團(tuán)(例如亞甲基(-ch2-)、亞乙基(-ch2ch2-)、亞正丙基(-ch2ch2ch2-)、亞異丙基(-ch(ch3)ch2-)、亞正丁基、亞仲丁基、亞異丁基、亞叔丁基、亞正戊基、亞異戊基、亞新戊基、亞正己基等)。術(shù)語“烷氧基”指通過氧連接的烷基，其還可以表示為-o-r或-or，其中r表示烷基基團(tuán)?！癱1-c6烷氧基”或“c1至c6烷氧基”意欲包括c1、c2、c3、c4、c5和c6烷氧基基團(tuán)。烷氧基基團(tuán)的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)和叔丁氧基。類似地，“烷基硫基”或“硫烷氧基”表示通過硫橋連接的具有指定碳原子數(shù)的如上文定義的烷基；例如甲基-s-和乙基-s-?！胞u素”或“鹵代”可以是氟、氯、溴或碘(優(yōu)選的作為取代基的鹵素是氟和氯)?！胞u代烷基”意欲包括被一個或多個鹵素取代的具有指定碳原子數(shù)的支鏈或直鏈飽和脂肪族烴基。鹵代烷基的實例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。鹵代烷基的實例還包括“氟烷基”，后者意欲包括被一個或多個氟原子取代的具有指定碳原子數(shù)的支鏈或直鏈飽和脂肪族烴基?！胞u代烷氧基”表示通過氧橋連接的具有指定碳原子數(shù)的如上定義的鹵代烷基。例如，“c1-c6鹵代烷氧基”或“c1至c6鹵代烷氧基”意欲包括c1、c2、c3、c4、c5和c6鹵代烷氧基基團(tuán)。鹵代烷氧基的實例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。類似地，“鹵代烷基硫基”或“鹵代硫烷氧基”表示通過硫橋連接的具有指定碳原子數(shù)的如上定義的鹵代烷基；例如，三氟甲基-s-和五氟乙基-s-。術(shù)語“氧代”或-c(o)-指羰基基團(tuán)。例如，酮、醛或者酸、酯、酰胺、內(nèi)酯或內(nèi)酰胺基團(tuán)的一部分。術(shù)語"環(huán)烷基"指非芳香族碳環(huán)，其為完全被氫化的環(huán)，包括單-、雙-或多環(huán)環(huán)系。"c3-c8環(huán)烷基"或"c3至c8環(huán)烷基"意欲包括c3、c4、c5、c6、c7和c8環(huán)烷基基團(tuán)。環(huán)烷基基團(tuán)的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和降冰片基。術(shù)語“芳基”指具有單環(huán)(例如苯基)或稠合環(huán)系(例如萘)的6-至10-元芳香族碳環(huán)部分。典型的芳基基團(tuán)是苯基基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語“芐基”指其上一個氫原子被苯基基團(tuán)代替的甲基基團(tuán)?！半s環(huán)烷基”指如本申請中所定義的環(huán)烷基，條件是一個或多個指示的環(huán)碳被選自-o-、-n＝、-nr-、-c(o)-、-s-、-s(o)-和-s(o)2-的部分替換，其中r是氫、c1-4烷基或氮保護(hù)基(例如，芐氧羰基、對甲氧基芐基羰基、叔丁氧基羰基、乙?；?、苯甲?；?、芐基、對甲氧基-芐基、對甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基芐基等)。例如，3至8元雜環(huán)烷基包括環(huán)氧基、氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷-基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻吩基1,1-二氧化物、噁唑烷基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、嗎啉代基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基(piperidinylone)、吡唑烷基、六氫嘧啶基、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-基、硫嗎啉代基、sulfanomorpholino、sulfonomorpholino、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯基等。術(shù)語“部分飽和的雜環(huán)”指部分氫化的非芳香族環(huán)，其可以作為單環(huán)或雙環(huán)(包括稠環(huán))存在。除非另有說明，否則所述雜環(huán)通常是含有1至3個選自-o-、-n＝、-nr-和-s-的雜原子(優(yōu)選1或2個雜原子)的5-至10-元環(huán)。部分飽和的雜環(huán)包括諸如二氫呋喃基、二氫噁唑基、二氫吡啶基、咪唑啉基、1h-二氫咪唑基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、2h-色烯基、噁嗪基等的基團(tuán)。部分飽和的雜環(huán)還包括其中所述雜環(huán)與芳基或雜芳基環(huán)(例如2,3-二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基(或2,3-二氫吲哚基)、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫苯并噻唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡嗪基等)稠合的基團(tuán)。術(shù)語“部分或完全飽和的雜環(huán)”指部分或完全被氫化的非芳香族環(huán)，可以作為單環(huán)、雙環(huán)(包括稠環(huán))或螺環(huán)存在。除非另有說明，否則雜環(huán)通常是含有1至3個獨立地選自硫、氧和/或氮的雜原子(優(yōu)選1或2個雜原子)的3-至12-元環(huán)。當(dāng)使用術(shù)語"部分或完全飽和的雜環(huán)"時，其意欲包括“雜環(huán)烷基”和"部分飽和的雜環(huán)"。螺環(huán)的實例包括2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基等。術(shù)語“雜芳基”指在5-至10-元芳族環(huán)系中含有至少一個雜原子(例如氧、硫、氮或其組合)的芳香族部分(例如吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1h-苯并[d][1,2,3]三唑基等)。雜芳香族部分可以由單環(huán)或稠合環(huán)系組成。典型的單環(huán)雜芳基環(huán)是含有一至四個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的5-至6-元環(huán)，典型的稠合雜芳基環(huán)是含有一至四個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的9-至10-元環(huán)系。稠合雜芳基環(huán)系可以由兩個稠合在一起的雜芳基環(huán)或與芳基(例如苯基)稠合的雜芳基組成。當(dāng)使用術(shù)語"雜環(huán)"時，其意欲包括“雜環(huán)烷基”、“部分或完全飽和的雜環(huán)”、“部分飽和的雜環(huán)”、“完全飽和的雜環(huán)”和“雜芳基”。術(shù)語"抗衡離子"用于表示帶負(fù)電荷的簇如氯離子、溴離子、氫氧根離子、乙酸根離子和硫酸根離子或帶正電荷的簇如鈉(na+)、鉀(k+)、銨離子(rnnhm+，其中n＝0-4、m＝0-4且m+n＝4)等。當(dāng)在環(huán)結(jié)構(gòu)中使用虛線環(huán)時，這表示環(huán)結(jié)構(gòu)可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的。如本文所用的術(shù)語"取代"指至少一個氫原子被非氫基團(tuán)替換，條件是維持正?；蟽r并且該取代產(chǎn)生了穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基是酮(即＝o)時，則原子上的兩個氫被替換。在芳香族部分上不存在酮取代基。當(dāng)環(huán)系(例如碳環(huán)或雜環(huán))據(jù)說被羰基基團(tuán)或雙鍵取代時，意欲羰基基團(tuán)或雙鍵是環(huán)的一部分(即，在環(huán)內(nèi))。如本文所用的環(huán)雙鍵時在兩個相鄰環(huán)原子之間形成的雙鍵(例如c＝c、c＝n或n＝n)。當(dāng)其中本公開內(nèi)容的化合物上存在氮原子(例如胺)時，這些可以通過用氧化劑(例如mcpba和/或過氧化氫)處理轉(zhuǎn)化為n-氧化物，得到其它的本公開內(nèi)容的化合物。因此，所顯示和所要求的氮原子被認(rèn)為覆蓋了所顯示的氮及其n-氧化物(n→o)衍生物。當(dāng)任意變量在化合物的任意構(gòu)成或式中出現(xiàn)不止一次時，其在每次出現(xiàn)時的定義獨立于在每次其它出現(xiàn)時的定義。因此，例如，如果基團(tuán)顯示是被0-3個r基團(tuán)取代，則該基團(tuán)可以是未取代的或被至多三個r基團(tuán)取代，并且r在每次出現(xiàn)時獨立地選自r的定義。例如，在第一方面，這應(yīng)用于r3定義中的0-3個r3a，從而當(dāng)r3是苯基或5-至6-元雜芳基時，這些基團(tuán)是未取代的(未被r3a取代)或被一個、兩個或三個在每次出現(xiàn)時獨立地選自r3a的給定定義的r3a基團(tuán)取代。這類似地應(yīng)用于r3b和r3c定義中的0-2個rc的定義和r3f定義中的0-1個rd。當(dāng)取代基的價鍵顯示穿過環(huán)中連接兩個原子的價鍵時，則該取代基可以與環(huán)上的任意原子鍵合。當(dāng)列出取代基而未指明該取代基與所示式的化合物的其余部分連接的原子時，則該取代基可以經(jīng)由該取代基中的任意原子鍵合。取代基和/或變量的組合是允許的，只要這樣的組成產(chǎn)生了穩(wěn)定的化合物。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠理解的那樣，例如，分子中的酮(-ch-c＝o)基團(tuán)可以互變異構(gòu)為其烯醇形式(-c＝c-oh)。因此，該公開內(nèi)容意欲涵蓋所有可能的互變異構(gòu)體，甚至當(dāng)結(jié)構(gòu)僅描繪了其中一種時亦如此。短語"可藥用"包括在化學(xué)上/毒理學(xué)上必須與其它成分、包括制劑和/或用它處理的哺乳動物相容的物質(zhì)或組合物。除非另有指出，否則術(shù)語“本發(fā)明的化合物”或“本公開內(nèi)容的化合物”指式(i)、(ia)或(ia-1)化合物以及異構(gòu)體如立體異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和外消旋物)、幾何異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(包括旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、互變異構(gòu)體、同位素標(biāo)記的化合物(包括氘取代)和固有形成的部分(例如多晶型物、溶劑合物和/或水合物)。當(dāng)存在能夠形成鹽的部分時，則也包括鹽、特別是可藥用鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)可，本公開內(nèi)容的化合物可以含有手性中心，照此可以存在不同的異構(gòu)形式。如本文所用的術(shù)語“異構(gòu)體”指具有相同分子式、但是原子的排列和構(gòu)型有區(qū)別的不同化合物?！皩τ钞悩?gòu)體”是相互為不可重疊的鏡像的一對立體異構(gòu)體。一對對映異構(gòu)體的1:1混合物是"外消旋”混合物。當(dāng)適當(dāng)時，該術(shù)語用于指外消旋混合物。當(dāng)指示本發(fā)明的化合物的立體化學(xué)時，采用常規(guī)的rs系統(tǒng)指定了具有兩個手性中心的已知的相對和絕對構(gòu)型的單一立體異構(gòu)體(例如(1s,2s))；具有已知的相對構(gòu)型、但是絕對構(gòu)型未知的單一立體異構(gòu)體標(biāo)示了星號(例如(1r*,2r*))；具有兩個字母的外消旋物(例如(1rs,2rs)為(1r,2r)和(1s,2s)的外消旋混合物；(1rs,2sr)為(1r,2s)和(1s,2r))的外消旋混合物。"非對映異構(gòu)體”是具有至少兩個不對稱原子、但是相互不為鏡像的立體異構(gòu)體。根據(jù)cahn-lngold-prelogr-s系統(tǒng)指明絕對立體化學(xué)。當(dāng)化合物是純的對映異構(gòu)體時，各手性碳處的立體化學(xué)可以通過r或s說明。絕對構(gòu)型未知的被拆分的化合物可以根據(jù)它們在鈉d線波長處旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定為(+)或(–)。或者，被拆分的化合物可以通過相應(yīng)的對映異構(gòu)體/非對映異構(gòu)體經(jīng)由手性hplc的各自的保留時間來定義。本文所述的一些化合物含有一個或多個不對稱中心或軸，因此可以產(chǎn)生對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和可以以絕對立體化學(xué)定義為(r)-或(s)-的其它立體異構(gòu)體。當(dāng)化合物含有雙鍵或一些其它的使得分子具有一定量結(jié)構(gòu)剛性的特征時，可以發(fā)生幾何異構(gòu)體。如果化合物含有雙鍵，則取代基可以是e或z構(gòu)象。如果化合物含有二取代的環(huán)烷基，則環(huán)烷基取代基可以具有順式或反式構(gòu)型。構(gòu)象異構(gòu)體是通過有關(guān)一個或多個價鍵的旋轉(zhuǎn)而不同的異構(gòu)體。旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體是通過僅單個價鍵的旋轉(zhuǎn)而不同的構(gòu)象異構(gòu)體。術(shù)語"阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體"指基于分子中的旋轉(zhuǎn)受限所產(chǎn)生的軸向或平面手性的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。除非另有說明，否則本公開內(nèi)容的化合物意欲包括所有這類可能的異構(gòu)體，包括外消旋混合物、具有旋光活性的形式和中間體混合物。具有旋光活性的(r)-和(s)-異構(gòu)體可以采用手性合成子或手性試劑進(jìn)行制備，或者采用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行拆分(例如在手性sfc或hplc色譜柱如可從daicelcorp獲得的和進(jìn)行分離，采用適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔镆赃_(dá)到良好分離)。本發(fā)明的化合物可以分離為具有旋光活性的形式或外消旋形式。用旋光活性的形式可以通過外消旋形式的拆分或通過由具有旋光活性的原料合成來制備。用于制備本公開內(nèi)容的化合物的所有方法和其中制備的中間體被認(rèn)為是本公開內(nèi)容的一部分。當(dāng)制備對映體或非對映異構(gòu)體產(chǎn)物時，它們可以通過常規(guī)方法如通過色譜法或分步結(jié)晶來進(jìn)行分離。根據(jù)方法條件，本公開內(nèi)容的終產(chǎn)物以游離(中性)或鹽形式獲得。這些終產(chǎn)物的游離形式和鹽形式在本公開內(nèi)容的范圍內(nèi)。如果期望的話，則化合物的一種形式可以轉(zhuǎn)化為其它形式。游離堿或酸可以轉(zhuǎn)化為鹽；鹽可以轉(zhuǎn)化為游離化合物或其它鹽；本公開內(nèi)容的同分異構(gòu)化合物的混合物可以分離為單獨異構(gòu)體?？伤幱名}是優(yōu)選的。然而，其它鹽可以是有用的，例如在分離或純化步驟中，其可以在制備期間使用，因此被考慮在本公開內(nèi)容的范圍內(nèi)。如本文所用的術(shù)語“可藥用鹽”指所公開的化合物的衍生物，其中所述母體化合物通過制備成其酸或堿鹽進(jìn)行了修飾。例如，可藥用鹽包括但不限于乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、chlortheophyllonate、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽/羥基丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸酯、撲酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、氨基磺酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式。可以用無機酸和有機酸形成可藥用的酸加成鹽。可以由其衍生鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，優(yōu)選鹽酸?？梢杂善溲苌}的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等?？伤幱脡A加成鹽可以用無機堿和有機堿形成?？梢杂善溲苌}的無機堿包括例如銨鹽和來自元素周期表第i-xii欄的金屬。在一些實施方案中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適宜的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。可以由其衍生鹽的有機堿包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺、包括天然存在的取代的胺、環(huán)胺、堿性離子交換樹脂等。一些有機胺包括異丙胺、二芐乙二胺(benzathine)、膽堿酸鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。本發(fā)明的可藥用鹽可以由含有堿性或酸性部分母體化合物通過常規(guī)的化學(xué)方法來合成。通常，可以通過使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計算量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水或在有機溶劑中或在兩者的混合物中反應(yīng)來制備這類鹽；通常，非水介質(zhì)如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優(yōu)選的。適宜的鹽的名單在allen,l.v.,jr.,編輯,remington:scienceandpracticeofpharmacy,第22版,pharmaceuticalpress,倫敦,uk(2012)中找到，該文獻(xiàn)的公開內(nèi)容引入本文作為參考。含有能夠用作氫鍵供體和/或受體的基團(tuán)的本發(fā)明的化合物能夠與適宜的共結(jié)晶形成劑形成共結(jié)晶?？梢杂杀景l(fā)明的化合物通過已知的共結(jié)晶形成方法制備這些共結(jié)晶。這類方法包括研磨、加熱、共升華、共熔或在結(jié)晶條件下在溶液中使本發(fā)明的化合物與共結(jié)晶形成劑接觸和分離由此形成的共結(jié)晶。適宜的共結(jié)晶形成劑包括wo2004/078163中所述的那些。因此，本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的化合物的共結(jié)晶。本文所給的任意式還意欲代表化合物的未標(biāo)記的形式以及同位素標(biāo)記的形式。除了一個或多個原子被具有所選原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替外，同位素標(biāo)記的化合物具有本文所給的式所描述的結(jié)構(gòu)。可以摻入到本公開內(nèi)容的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別有2h、3h、11c、13c、14c、15n、18f31p、32p、35s、36cl、125i。本公開內(nèi)容包括如本文定義的不同的同位素標(biāo)記的化合物，例如其中存在放射性同位素如3h、13c和14c的那些。這類同位素標(biāo)記的化合物可用于代謝研究(用14c)、反應(yīng)動力學(xué)研究(例如用2h或3h)、檢測或顯像技術(shù)、例如正電子發(fā)射斷層掃描(pet)或單光子發(fā)射計算機斷層掃描(spect)、包括藥物或底物組織分布測定，或者可用于患者的放射性治療。特別地，18f或標(biāo)記的化合物可以特別希望用于pet或spect研究。通?？梢酝ㄟ^進(jìn)行下文所述的流程中或?qū)嵤├椭苽淅兴龅哪切┓椒ā⒂萌菀撰@得的同位素標(biāo)記的試劑代替未同位素標(biāo)記的試劑來制備同位素標(biāo)記的本公開內(nèi)容的化合物。而且，被較重同位素、特別是氘(即2h或d)所取代還可以獲得由更大的代謝穩(wěn)定性引起的某些治療益處，例如延長體內(nèi)半衰期或降低劑量要求或改善治療指數(shù)?？梢岳斫猓舷挛闹械碾杀豢醋魇潜竟_內(nèi)容的化合物的取代基。這類較重同位素、特別是氘的濃度可以由同位素富集因子來定義。如本文所用的術(shù)語“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比值。如果本發(fā)明的化合物中的取代基標(biāo)有氘，則該化合物具有的對每個指定氘原子的同位素富集因子為至少3500(在每個指定氘原子處具有52.5％氘摻入)、至少4000(60％氘摻入)、至少4500(67.5％氘摻入)、至少5000(75％氘摻入)、至少5500(82.5％氘摻入)、至少6000(90％氘摻入)、至少6333.3(95％氘摻入)、至少6466.7(97％氘摻入)、至少6600(99％氘摻入)或至少6633.3(99.5％氘摻入)。同位素標(biāo)記的本公開內(nèi)容的化合物通常可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或通過進(jìn)行與本文所述那些類似的方法、采用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記的試劑取代其它使用的未標(biāo)記的試劑來制備。這類化合物具有多種潛在用途，例如作為標(biāo)準(zhǔn)和試劑用于測定潛在藥物化合物結(jié)合靶蛋白質(zhì)或受體的能力或者用于體內(nèi)或體外與生物學(xué)受體結(jié)合的本公開內(nèi)容的化合物的顯像。"穩(wěn)定的化合物"和"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)"意欲表示足以穩(wěn)健以安全度過從反應(yīng)混合物中分離至有用的純度和配制成有效的治療劑的化合物。優(yōu)選的是，本公開內(nèi)容的化合物不含有n-鹵素、s(o)2h或s(o)h基團(tuán)。術(shù)語"溶劑合物"指本公開內(nèi)容的化合物與一種或多種有機或無機溶劑分子的物理聯(lián)合物。這種物理聯(lián)合物包括氫鍵。在一些情況中，溶劑合物將能夠分離，例如當(dāng)一種或多種溶劑分子摻入結(jié)晶固體的晶格中時。溶劑合物中的溶劑分子可以以有規(guī)排列和/或非有序排列存在。溶劑合物可以包含化學(xué)計算量或非化學(xué)計算量的溶劑分子。"溶劑合物"包括溶液相和可分離的溶劑合物。示例性的溶劑合物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和異丙醇化物。溶劑化的方法是本領(lǐng)域公知的。如本文所用的"多晶型物"指具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)/組成、但是形成結(jié)晶的分子和/或離子的空間排列不同的結(jié)晶形式。本公開內(nèi)容的化合物可以作為無定型固體或結(jié)晶固體來提供。冷凍干燥法可用于提供固體的本公開內(nèi)容的化合物?！癳ed”指基因胚胎外胚層發(fā)育的蛋白質(zhì)產(chǎn)物?！皃rc2”指多梳抑制復(fù)合物2。術(shù)語"prc2-介導(dǎo)的疾病或障礙”指直接或間接通過prc2調(diào)控的任意疾病或障礙。這包括但不限于直接或間接通過eed調(diào)控的任意疾病或障礙。術(shù)語“eed和/或prc2介導(dǎo)的疾病或障礙”指直接或間接通過eed和/或prc2調(diào)控的疾病或障礙。如本文所用的術(shù)語"患者"包括所有哺乳動物種屬。如本文所用的術(shù)語“對象”指動物。典型的動物是哺乳動物。"對象"還指可潛在地受益于用eed抑制劑進(jìn)行的治療的任意人或非人有機體。對象還指例如靈長類(例如人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在一些實施方案中，對象是靈長類。在其它實施方案中，對象是人。示例性對象包括具有癌癥疾病的危險因素的任何年齡的人類。如本文所用的對象是“需要”治療的，如果該對象將在生物學(xué)上、醫(yī)學(xué)上或生活質(zhì)量上受益于該治療(優(yōu)選人)。如本文所用的術(shù)語“抑制”指給定病癥、癥狀或障礙或疾病的減少或抑制或者生物活性或過程的基線活性顯著降低。如本文所用的術(shù)語“治療”任意疾病/障礙指治療哺乳動物、優(yōu)選人的疾病/障礙，包括：(a)緩解疾病/障礙(即減慢或阻止或降低疾病/障礙或至少一種臨床癥狀的發(fā)展)；(b)減輕或調(diào)節(jié)疾病/障礙(即在身體上(例如可辨別癥狀的穩(wěn)定化)、生理學(xué)上(例如物理參數(shù)的穩(wěn)定化)或兩者上引起疾病/障礙倒退)；(c)緩和或改善至少一種物理參數(shù)、包括不可被對象辨別的那些；和/或(d)阻止或延遲疾病或障礙的發(fā)作或發(fā)展或進(jìn)程免于在哺乳動物中發(fā)生，特別是當(dāng)這類哺乳動物易于罹患所述疾病或障礙，但是還沒有診斷出患有所述疾病或障礙。如本文所用的"預(yù)防"或"阻止"包括在哺乳動物、特別是人中阻止性處置(即預(yù)防和/或風(fēng)險降低)亞臨床疾病狀態(tài)，目的在于降低臨床疾病狀態(tài)的發(fā)生的可能性。根據(jù)與普通群體相比已知增加罹患臨床疾病狀態(tài)的風(fēng)險的因素選擇患者用于阻止性治療。"預(yù)防"治療可以分為(a)一級干預(yù)和(b)二級干預(yù)。一級干預(yù)定義為在還沒有呈現(xiàn)出臨床疾病狀態(tài)的對象中的治療，而二級干預(yù)定義為阻止相同或相似臨床疾病狀態(tài)的第二次發(fā)生。如本文所用的"風(fēng)險降低"或"降低風(fēng)險"包括降低臨床疾病狀態(tài)發(fā)展的發(fā)生率的治療。照此，一級干預(yù)治療和二級干預(yù)治療是風(fēng)險降低的實例。"治療有效量"用于包括引起對象生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的本公開內(nèi)容的化合物的量，所述響應(yīng)例如有eed和/或prc2的降低或抑制或者改善癥狀、緩解病癥、減慢或延遲疾病進(jìn)展或預(yù)防prc2介導(dǎo)的疾病或障礙。當(dāng)用于組合時，該術(shù)語表示產(chǎn)生預(yù)防或治療作用的活性成分的聯(lián)合量，不論是組合、連續(xù)或同時施用。如本文所用的縮略語如下定義："1x"表示一次，"2x"表示兩次，"3x"表示三次，"℃"表示攝氏度，"aq"表示水性，"col"表示柱，"eq"表示當(dāng)量，"g"表示克，"mg"表示毫克，"l"表示升，"ml"表示毫升，"μl"表示微升，"n"表示當(dāng)量，"m"表示摩爾，"nm"表示納摩爾，"mol"表示摩爾，"mmol"表示微摩爾，"min"表示分鐘，"h"表示小時，"rt"表示室溫，"rt"表示保留時間，"on"表示過夜，"atm"表示氣氛，"psi"表示磅/平方英寸，"conc."表示濃，"aq"表示水性，"sat"或"sat'd"表示飽和，"mw"表示分子量，"mw"或"μwave"表示微波，"mp"表示熔點，"wt"表示重量，"ms"或"massspec"表示質(zhì)譜法，"esi"表示電噴射離子化質(zhì)譜法，"hr"表示高分辨率，"hrms"表示高分辨率質(zhì)譜法，"lc-ms"表示液相色譜法質(zhì)譜法聯(lián)用，"hplc"表示高壓液相色譜法，"rphplc"表示反相hplc，"tlc"或"tlc"表示薄層色譜法，"nmr"表示核磁共振色譜法，"noe"表示核歐豪斯效應(yīng)分光光度法，"1h"表示質(zhì)子，"δ"表示delta，"s"表示單峰，"d"表示雙峰，"t"表示三重峰，"q"表示四重峰，"m"表示多重峰，"br"表示寬峰，"hz"表示赫茲，"ee"表示“對映異構(gòu)過量”，且"α"、"β"、"r"、"s"、"e"和"z"是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的立體化學(xué)符號。本文使用的如下縮略語具有相應(yīng)的含義：bn芐基boc叔丁氧羰基boc2o二碳酸二叔丁基酯bu丁基cs2co3無水碳酸銫chcl3氯仿dast二乙氨基三氟化硫dbu2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜卓dcm二氯甲烷dmap4-二甲基氨基吡啶dmf二甲基甲酰胺dmso二甲基亞砜dppa二苯基磷?；B氮化物ea乙酸乙酯et乙基etoh乙醇etoac乙酸乙酯hatu2-(7-氮雜-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽hcl鹽酸i-bu異丁基i-pr異丙基koac乙酸鉀lialh4氫化鋁鋰licl氯化鋰lihmds雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰mcpba3-氯過苯甲酸me甲基me4-t-buxphos二異叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1'-聯(lián)苯基]-2-基)膦mecn乙腈mno2二氧化錳n2氮nabh4硼氫化鈉nahco3碳酸氫鈉na2so4硫酸鈉ph苯基pph3三苯膦pd(dppf)cl2[1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)pd(pph3)4鈀(0)四(三苯膦)ph3p＝o三苯基氧化磷t-bu或but叔丁基tea三乙胺tfa三氟乙酸t(yī)hf四氫呋喃zn(cn)2氰化鋅iv.合成本公開內(nèi)容的化合物可以以有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的多種方法根據(jù)本文提供的方法、反應(yīng)流程和實施例進(jìn)行制備。本公開內(nèi)容的化合物可以采用下文所述的方法聯(lián)合合成有機化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的變通方法來合成。優(yōu)選的方法包括但不限于下文所述的那些。反應(yīng)在適合于所用試劑和材料并且適于所進(jìn)行的轉(zhuǎn)化的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，分子上存在的官能團(tuán)應(yīng)當(dāng)與計劃的轉(zhuǎn)化相一致。這有時要求判斷改變合成步驟的順序或相對于其它選擇一種具體的操作流程以獲得預(yù)期的本公開內(nèi)容的化合物。原料通?？梢詮纳虡I(yè)來源如aldrichchemicals(密爾沃基,wis.)獲得或采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法容易地制備(例如通過louisf.fieser和maryfieser,reagentsfororganicsynthesis,第1-19卷,wiley,紐約(1967-1999版),larock,r.c.,comprehensiveorganictransformations,第2版,wiley-vchweinheim,德國(1999)或beilsteinshandbuchderorganischenchemie,4,aufl.ed.springer-verlag,柏林，包括增刊(還可經(jīng)由beilstein在線數(shù)據(jù)庫獲得)中通常描述的方法制得)。為了解釋說明的目的，下文描繪的反應(yīng)流程提供了用于合成本公開內(nèi)容的化合物的潛在途徑以及關(guān)鍵中間體。對于更詳細(xì)的單個反應(yīng)步驟的描述，參見以下實施例部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，其它合成途徑可用于合成本發(fā)明的化合物。雖然在流程中描繪了并在下文討論了具體的原料和試劑，但是其它原料和試劑可以容易地被替換以提供各種衍生物和/或反應(yīng)條件。另外，通過下述方法制備的化合物的大多數(shù)可以根據(jù)本公開內(nèi)容采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)化學(xué)進(jìn)一步被修飾。在本公開內(nèi)容的化合物的制備中，中間體的遠(yuǎn)端官能團(tuán)的保護(hù)可能是必要的。對這類保護(hù)的需求將根據(jù)遠(yuǎn)端官能團(tuán)的性質(zhì)、制備方法的條件而改變。對這類保護(hù)的需求容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。對于保護(hù)基及其用途的通用描述，參見greene,t.w.等人,protectinggroupsinorganicsynthesis,第4版,wiley(2007)。在本公開內(nèi)容的化合物的制備中引入的保護(hù)基如三苯甲基保護(hù)基可以顯示為一種區(qū)域異構(gòu)體，但是也可以作為區(qū)域異構(gòu)體的混合物存在。流程1(下文)描述了用于產(chǎn)生本公開內(nèi)容的化合物、包括式(ia)化合物的可能途徑。式(ia)化合物可以通過采用基本上旋光純的原料或通過分離色譜法、重結(jié)晶或本領(lǐng)域熟知的其它分離技術(shù)來制備成基本上旋光純的。對于更詳細(xì)的描述，參見下文實施例部分。流程1在流程1下，5-氯-或5-溴-取代的4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶1用肼處理，形成5-氯-或5-溴-取代的4-肼基-2-(甲基硫基)嘧啶2，其通過用原甲酸三甲基酯或原甲酸三乙基酯處理轉(zhuǎn)化為環(huán)化產(chǎn)物3。隨后，將3用適當(dāng)?shù)陌诽幚?，產(chǎn)生4，然后進(jìn)行與適當(dāng)?shù)膔3試劑(例如具有適當(dāng)r3基團(tuán)的各種硼酸或等同物)的交聯(lián)偶聯(lián)反應(yīng)，得到產(chǎn)物5?；蛘?，在一些情況中，按照流程2的反應(yīng)序列制備本發(fā)明的化合物?；衔?首先被保護(hù)為4’，然后進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)以加上r3基團(tuán)，得到化合物5’。在將化合物5’進(jìn)行適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)后，獲得最終的化合物。對于保護(hù)基及其使用的通用描述，參見greene,t.w.等人,protectinggroupsinorganicsynthesis,第4版,wiley(2007)。流程2通用方法在示例性的實施例中使用了如下方法，另有指示除外。中間體和終產(chǎn)物的純化經(jīng)由正相或反相色譜法進(jìn)行。正相色譜法采用預(yù)裝填sio2柱、用己烷和乙酸乙酯或dcm和meoh的梯度進(jìn)行洗脫，另有指示除外。對于高極性胺，使用dcm和1nnh3的meoh溶液的梯度。反相制備型hplc采用c18柱用uv214nm和254nm或制備型lc-ms檢測、用溶劑a(含0.1％tfa的水)和溶劑b(含0.1％tfa的乙腈)的梯度或用溶劑a(含0.05％tfa的水)和溶劑b(含0.05％tfa的乙腈)的梯度或用溶劑a(含0.05％氨的水)和溶劑b(含0.05％氨的乙腈)的梯度進(jìn)行洗脫。實施例的表征中所用的lc/ms方法反相分析型hplc/ms在偶聯(lián)有6110(方法a-d)或6120(方法e和f)或6130(方法g)質(zhì)譜儀的agilentlc1200系統(tǒng)上進(jìn)行。方法a:歷經(jīng)1.2min5％至95％b的線性梯度，于95％b保持1分鐘；于214nm和254nmuv顯影柱：c184.6x50mm3.5μm流速：2ml/min溶劑a：0.1％三氟乙酸,99.9％水溶劑b：0.1％三氟乙酸,99.9％乙腈。方法b:歷經(jīng)1.5min5％至95％b的線性梯度，于95％b保持1分鐘；于214nm和254nmuv顯影柱：c184.6x50mm3.5μm流速：2ml/min溶劑a：含10mm碳酸氨銨的水溶劑b：乙腈。方法c:歷經(jīng)1.2min5％至95％b的線性梯度，于95％b保持1.3分鐘，歷經(jīng)0.01min95％至5％b；于214nm和254nmuv顯影柱：c184.6x50mm3.5μm流速：2ml/min溶劑a：0.1％三氟乙酸,99.9％水溶劑b：0.1％三氟乙酸,99.9％乙腈。方法d:歷經(jīng)1.4min5％至95％b的線性梯度，于95％b保持1.6min,歷經(jīng)0.01min95％至5％b；于214nm和254nmuv顯影柱：c184.6x50mm3.5μm流速：1.8ml/min溶劑a：含10mm碳酸氨銨的水溶劑b:乙腈。方法e:歷經(jīng)1.5min5％至95％b的線性梯度，于95％b保持1分鐘；于214nm和254nmuv顯影柱：c184.6x50mm3.5μm流速：2ml/min溶劑a：含10mm碳酸氨銨的水溶劑b:乙腈。方法f:歷經(jīng)1.5min5％至95％b的線性梯度，于95％b保持1分鐘；于214nm和254nm和300nmuv顯影柱：c184.6x30mm2.5μm流速：1.8ml/min溶劑a：含0.1％氨的水溶劑b:乙腈。方法g:歷經(jīng)2min10％至95％b的線性梯度，于95％b保持1分鐘；于214nm、254nm和300nmuv顯影柱：c184.6x30mm2.5μm流速：1.8ml/min溶劑a：水溶劑b：含0.1％甲酸的meoh實施例的表征中采用的nmr采用在如下頻率操作的bruker傅里葉變換光譜儀獲得1hnmr譜：1hnmr：400mhz(bruker)。13cnmr:100mhz(bruker)。光譜數(shù)據(jù)以模式報告：化學(xué)位移(峰裂數(shù),氫數(shù)目)?；瘜W(xué)位移以四甲基甲硅烷內(nèi)標(biāo)的ppm低磁場(δ單位,四甲基甲硅烷＝0ppm)說明和/或參比溶劑峰，所述溶劑峰在1hnmr譜中對于cd2hsocd3出現(xiàn)在2.49ppm，對于cd2hod出現(xiàn)在3.30ppm，對于cd3cn出現(xiàn)在1.94和對于cdcl3出現(xiàn)在7.24ppm，在13cnmr譜中對于cd3socd3出現(xiàn)在39.7ppm，對于cd3od出現(xiàn)在49.0ppm，和對于cdcl3出現(xiàn)在77.0ppm。所有13cnmr譜是質(zhì)子脫偶聯(lián)的。v.實施例采用本文公開的方法已經(jīng)制備、分離和表征了以下實施例。以下實施例證明了本公開內(nèi)容的部分范圍，并且不意欲限制本公開內(nèi)容的范圍。除非另有說明，否則原料通?？蓮姆桥潘缘纳虡I(yè)來源獲得，例如tcifinechemicals(日本)、上海chemhere有限公司(中國上海)、aurorafinechemicalsllc(圣地亞哥,ca)、fchgroup(烏克蘭)、aldrichchemicalsco.(密爾沃基,wis.)、lancastersynthesis,inc.(windham,n.h.)、acrosorganics(fairlawn,n.j.)、maybridgechemicalcompany,ltd.(康沃爾,英國)、tygerscientific(普林斯頓,n.j.)、astrazenecapharmaceuticals(英國倫敦)、chembridgecorporation(usa)、matrixscientific(usa)、conierchem&pharmco.,ltd(中國)、enamineltd(烏克蘭)、combi-blocks,inc.(圣地亞哥,usa)、oakwoodproducts,inc.(usa)、apolloscientificltd.(uk)、allichemllc.(usa)和ukrorgsyntezltd(拉脫維亞).pharmablockr&dco.ltd(中國南京)、accelachembioco.ltd(中國上海)、alputoninc.(中國上海)、j&kscientificltd.(中國北京)。中間體中間體3:8-溴-5-(甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶5-溴-4-肼基-2-(甲基硫基)嘧啶(2)：向5-溴-4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶(1,49.0g,0.205mol)在乙醇(1000ml)中的溶液中加入肼(21.5g,0.430mol)。反應(yīng)物于室溫攪拌4小時。所得混懸液過濾，用己烷洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(44.1g,92％)，為白色固體。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.42(s,3h),8.08(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝234.9；236.9。中間體3：將5-溴-4-肼基-2-(甲基硫基)嘧啶(2)(40.0g,0.17mol)溶于200ml三乙氧基甲烷中。混合物于回流加熱并攪拌3小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)快速色譜法純化(ea:pe＝1:15～1:1)，得到標(biāo)題化合物(38.3g,92％)，為白色固體。1h-nmr(400mhz,甲醇-d4)δppm2.82(s,3h),8.03(s,1h),8.87(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝245.0；247.0。中間體a1:8-溴-n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺2-溴-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-氟苯(a1.1)：向3-溴-4-氟苯酚(500g,2.62mol)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(670g,3.4mol)在2.0ldmf中的溶液中一次性加入k2co3(1085g,7.86mol)?；鞈乙涸趎2下于110℃加熱并攪拌過夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物用10.0lh2o稀釋，用etoac萃取(2.0l×3)。合并的有機相用鹽水洗滌兩次，經(jīng)無水na2so4干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物在硅膠上純化(etoac/己烷＝0:100至5:100)，得到標(biāo)題化合物(810g,80％)，為黃色油。1h-nmr(400mhz,甲醇-d4)δppm1.27(t,6h),3.65(q,2h),3.78(q,2h),3.97(d,2h),4.82(t,1h),3.97(d,2h),6.84(dd,1h),7.04(dd,1h),7.13(d,1h)。4-溴-5-氟苯并呋喃(a1.2a連同區(qū)域異構(gòu)體a1.2b)：歷經(jīng)30分鐘于95℃向ppa(1324g,3.93mol)在甲苯(2.0l)中的溶液中加入a1.1(810g,2.62mol)。反應(yīng)混合物于95℃攪拌2小時。冷卻至室溫后，緩慢加入4.0l冰水。將混合物用pe(2.0l×2)萃取，合并的有機相用鹽水(2.0l×2)洗滌，經(jīng)無水na2so4干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物在硅膠上純化(etoac/pe＝0:100至5:100)，得到a1.2a和a1.2b的混合物(a1-2a:a1-2b＝1:0.7,310g,55％產(chǎn)率)，為黃色油。5-氟苯并呋喃-4-甲腈(a1.3)：在n2下向a1.2a和a1.2b(310g,1.44mol)和zn(cn)2(253g,2.16mol)在1.0ldmf中的混合物中加入pd(pph3)4(162g,0.14mol)。反應(yīng)混合物于100℃加熱并攪拌18小時。冷卻至室溫后，混合物用5.0l水稀釋，用etoac萃取(1.0l×2)。合并的有機相用鹽水(1l)洗滌，經(jīng)na2so4(無水)干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)快速柱純化(流動相:etoac/pe＝1:70,30min,保留時間＝11min,流速:120ml/min)，得到標(biāo)題化合物(92g,40％)，為白色固體。1h-nmr(400mhz,甲醇-d4)δppm7.07(d,1h),7.30(dd,1h),7.89(dd,1h),8.10(dd,1h)。((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)氨甲酸叔丁基酯(a1.4)：向a1.3(44.5g,276.4mmol)和boc2o(90.0g,414.6mmol)在1.0lmeoh中的溶液中加入pd/c(5g,10％wt)。反應(yīng)混合物用h2脫氣，在h2下攪拌過夜。混合物經(jīng)硅藻土過濾，用meoh(300ml×2)洗滌，濾液在減壓下濃縮。殘余物從pe中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(61.0g,93％)，為白色固體。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.38(s,9h),3.21(t,2h),4.12(d,2h),4.53(t,2h),6.63(dd,1h),6.86(dd,1h),7.25(brs,1h)。lc-ms:[m-tbu+h]+＝212.1。(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲胺(a1.5)：將a1.4(18.3g,68.5mmol)在50mlhci/二噁烷(4mol/l)中的溶液于室溫攪拌4小時?；旌衔镌跍p壓下濃縮。殘余物用混合物溶劑(meoh:mecn＝1:10,500ml)稀釋，然后加入k2co3(18.0g,342.5mmol)。混合物于60℃加熱并攪拌3小時，冷卻至室溫，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上純化(meoh:etoac＝0:100至1:4)，得到標(biāo)題化合物(9.2g,80％)，為黃色油。1h-nmr(400mhz,甲醇-d4)δppm3.27(t,2h),3.77(s,2h),4.56(t,2h),6.59(dd,1h),6.81(dd,1h)。lc-ms:[m+h]+＝168.1。中間體a1：將a1.5(1.41g,8.2mmol)和8-溴-5-(甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(3)(1.0g,4.1mmol)的混合物于40℃加熱并攪拌16小時。冷卻至室溫后，混合物用etoac(35ml)稀釋。沉淀物過濾，用etoac(3ml×3)洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(1.0g,67％)，為白色固體。1hnmr(500mhz,dmso)δppm3.27(t,2h),4.53(t,2h),4.66(d,2h),6.71(dd,1h),6.95(t,1h),7.85(s,1h),8.75(t,1h),9.48(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝363.7；365.7。中間體a2:8-溴-n-((2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲胺a2.3:(e)-苯并呋喃-4-甲醛肟(a2.1)：將苯并呋喃-4-甲醛(5g,34.2mmol)、nh2oh.hcl(4.72g,68.4mmol)和naoh(5.47g,136.8mmol)在ch3oh(75ml)和水(75ml)中的混合物加熱至25℃并攪拌3小時?；旌衔餄饪s，殘余物用ea(150ml)稀釋，有機層依次用1nhcl(100ml×2)、飽和nahco3(100ml×2)和鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾和濃縮，得到標(biāo)題化合物(5g,90％)，為白色固體。lc-ms:[m+h]+＝162.0。苯并呋喃-4-基甲胺(a2.2):將a2.1(5g,31mmol)、nh4.oh(43ml)和阮內(nèi)鎳(2.66g,31mmol)在ch3oh(585ml)中的混合物在h2氣氛下于20℃攪拌16小時?；旌衔镞^濾，濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(4.2g,92％)，為油。lc-ms:[m+h]+＝148.1.(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲胺(a2.3)：將a2.2(2.2g,15mmol)、pd/c(2g,wt％:10％)和ch3oh(40ml)的混合物加熱至48℃并在n2氣氛下攪拌16小時?；旌衔锢鋮s至室溫，過濾，濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(2g,90％).1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm3.20(t,2h),3.84(s,2h),4.60(t,2h),6.72(d,1h),6.85(d,1h),7.13(t,1h)。中間體a2：通過類似于a1的方法，通過用a2.3替換(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲胺(a1.5)，制得標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmso)δppm3.19(t,2h),4.50(t,2h),4.64(s,2h),6.68(d,1h),6.84(d,1h),7.05(t,1h),7.81(s,1h),9.48(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝346.0。中間體a3:8-溴-n-((2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲基酯(a3.1)：向2-羥基苯甲酸甲基酯(3.0g,19.72mmol)在dmf(20ml)中的溶液中加入3-溴丙-1-炔(6ml,19.72mmol)和k2co3(8.18g,59.2mmol)?；旌衔镉?0℃靜置過夜，用dcm稀釋，用水洗滌(80ml×3)。有機層經(jīng)na2so4干燥，濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用ea/己烷＝10％研制，得到標(biāo)題化合物(3.0g,90％).1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm2.53(s,1h),3.90(s,3h),4.10(s,2h),7.06(t,1h),7.15(d,1h),7.48(t,1h),7.82(d,1h)。lc-ms:[m+h]+＝190.9。2-甲基苯并呋喃-7-甲酸甲基酯(a3.2)：將a3.1(1.0g,5.26mmol)和氟化銫(1.038g,6.84mmol)在n,n-二乙基苯胺(5ml,5.26mmol)中的混合物于200℃微波照射30分鐘。用醚稀釋后，通過傾析除去不溶性物質(zhì)。經(jīng)柱色譜法通過采用己烷和乙酸乙酯(10:1,v/v)的混合溶劑分離粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(500mg,50％).1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm2.55(s,3h),4.01(s,3h),6.44(s,1h),7.22-7.27(m,1h),7.66(d,1h),7.86(d,1h).lc-ms:[m+h]+＝191.0。(2-甲基苯并呋喃-7-基)甲醇(a3.3)：將a3.2(1.0g,5.26mmol)在thf(3ml)中的溶液加入lialh4(10.52ml,10.52mmol)中?；旌衔镉?℃攪拌1小時，溫?zé)嶂潦覝剡_(dá)2小時，用1mhcl溶液淬滅，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為粗產(chǎn)物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。4-(疊氮基甲基)-2-甲基苯并呋喃(a3.4)：向a3.3(350mg,2.158mmol)在甲苯(10ml)中的攪拌溶液中加入dppa(683mg,2.482mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，滴加dbu(0.390ml,2.59mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，在n2下攪拌過夜。通過1nhcl調(diào)節(jié)混合物至ph＝5～6，然后用etoac萃取。水相用飽和nahco3中和，然后用etoac萃取。合并的有機相依次用nahco3和鹽水洗滌，干燥，濃縮，殘余物經(jīng)柱色譜法純化(etoac在己烷中的5％溶液作為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物(200mg,50％)，為無色液體。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm2.49(s,3h),4.64(s,2h),7.15-7.17(m,2h),7.45-7.48(m,1h)。(2-甲基苯并呋喃-4-基)甲胺(a3.5)：向a3.4(50mg,0.267mmol)在thf(5ml)和水(0.2ml)中的溶液中加入pph3(140mg,0.534mmol)。混合物于25℃攪拌達(dá)2小時，在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(30mg,70％)，為無色油。(ph3p＝o和pph3在50％pe/ea中跑出，和胺在20％dcm/meoh中跑出)。lc-ms:[m+h]+＝162.1。(2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲胺(a3.6)：向a3.5(100mg,0.372mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入鹽酸(0.1ml,3.29mmol)和pd/c(10％)(39.6mg)。反應(yīng)物在氫氣氣氛下于50℃攪拌12小時，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法純化(dcm:meoh＝10:1)，得到標(biāo)題化合物(60mg,50％).1hnmr(400mhz,meod)δppm1.41-1.47(m,3h),2.76-2.91(m,1h),4.05(s,2h),4.93-5.00(m,2h),6.74-6.79(m,1h),6.88(d,2h),7.16-7.18(m,1h)。lc-ms:[m+h]+＝164.1。中間體a3:類似于中間體a1，通過用a3.6替換(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲胺(a1.5)，制得標(biāo)題化合物。1hnmr(甲醇-d4)δ:1.40-1.47(m,3h),2.75-2.90(m,1h),3.35-3.44(m,1h),4.71(d,2h),4.93-4.98(m,1h),6.63-6.79(m,1h),6.87-6.90(m,1h),7.04-7.16(m,1h),7.86(d,1h),9.30(d,1h)。lc-ms:[m+h]+＝359.7。中間體b(硼酸或其酯，它們對于合成表2中的化合物而言不是商業(yè)上不可獲得的)2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)嘧啶(b1)5-溴-2,6-二甲基嘧啶-4-醇(b1.1)：將溴(153.4g,0.96mol,1.2eq)滴加至2,6-二甲基嘧啶-4-醇(100g,0.8mol,1.0eq)在1.0l氯仿中的溶液中。然后將混合物于50℃攪拌過夜。冷卻至室溫后，蒸發(fā)過量溶劑，加入500ml乙酸乙酯，將其在減壓下再次除去。重復(fù)該過程三次。將黃色固體在100ml乙酸乙酯中于室溫攪拌30分鐘。過濾后，將殘余物用乙酸乙酯洗滌(100ml×2)，得到標(biāo)題化合物(135g,82％)，為白色固體。lc-ms:[m+h]+＝205.2。5-溴-4-氯-2,6-二甲基嘧啶(b1.2)：將b1.1(134g,0.66mol)在500mlpocl3中的混合物于110℃攪拌18小時。真空除去過量pocl3，將殘余物倒入1000g碎冰中。然后小心加入固體nahco3以調(diào)節(jié)ph至8-9。將水相用乙酸乙酯萃取(1.5l×3)，合并的有機層用鹽水洗滌(1.0l×2)，經(jīng)na2so4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(71g,48％)，為白色固體。lc-ms:[m+h]+＝223.0。5-溴-4-肼基-2,6-二甲基嘧啶(b1.3)：于0℃向水合肼(nh2nh2·h2o,32g,0.64mol,98％)在350ml乙醇中的混合物中滴加b1.2(70g,0.32mol)在350ml甲醇中的溶液。反應(yīng)混合物于室溫攪拌16小時。減壓除去溶劑，殘余物用500ml水稀釋，用chcl3萃取(500ml×3)。合并的有機層用500ml鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(63g,91％)，為黃色固體。lc-ms:[m+h]+＝219.0。5-溴-2,4-二甲基嘧啶(b1.4)：于0℃向mno2(96g,1.1mol)在1.0lchcl3中的混懸液中滴加b1.3(47g,0.22mol)在1.0lchcl3中的溶液?；旌衔镉谑覝財嚢?小時。過濾和濃縮后，殘余物在100-200目硅膠柱上純化(pe:ea＝100:0至50:50)，得到標(biāo)題化合物(30g,73％)，為黃色固體。lc-ms:[m+h]+＝189.1。中間體b1：將b1.4(12g,64mmol)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(22.8g,89.6mmol,1.4eq)、koac(18.8g,192mmol,3.0eq)和pd(dppf)cl2(2.34g,3.2mmol)在200ml無水二噁烷中的混合物在n2下于90℃加熱并攪拌4小時。在減壓下除去溶劑，殘余物用300ml混合溶劑(pe:ea＝4:1)稀釋，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱色譜法純化(pe:ea＝2:1至1:1)，得到標(biāo)題化合物(10g,66％)，為黃色油。lc-ms:[m+h]+＝235.1。中間體b2:(1-異丙基-3-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸4-溴-1-異丙基-3-甲基-1h-吡唑(b2.1)：將4-溴-3-甲基-1h-吡唑(2g,12.5mmol)、2-碘丙烷(6.37g,37.5mmol)、cs2co3(6.25g,50mmol)和乙腈(30ml)的混合物于90℃攪拌12小時。反應(yīng)混合物用meoh(15ml)過濾，濾液濃縮。殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(uv214,pe:dmc＝100:1至50:50)，得到標(biāo)題化合物(700mg,56％)，為澄清油。lc-ms:[m+h]+＝203.1。中間體b2：在n2下于-78℃向b2.1(202mg,1.0mmol)在thf(5ml)中的溶液中加入n-buli(0.5ml,1.2mmol,在thf中的2.4m溶液)。反應(yīng)物于-78℃攪拌30分鐘，然后在攪拌下于-78℃滴加硼酸三異丙基酯(564mg,3.0mmol)在thf(2ml)中的溶液。混合物于-78℃攪拌2小時。混合物用水(3ml)淬滅，水層經(jīng)快速色譜法純化(硅膠,uv214,nh4hco3\水\meoh＝0.5\100\1)，得到標(biāo)題化合物(100mg,60％)，為白色固體。lc-ms:[m+h]+＝169.1。中間體b3:2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶5-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶(b3.1)：將鈉(4.8g,0.2mol)逐批加入80mlch3oh部分的攪拌溶液中。添加后，隨后凈加入5-溴-2-氟-4-甲基吡啶(7.6g,40mmol)。然后將澄清溶液于室溫攪拌過夜。反應(yīng)物用水(400ml)淬滅，用二氯甲烷萃取(300ml×3)。合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到標(biāo)題化合物(6.95g,86％)，為淺黃色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ2.31(s,3h),3.87(s,3h),6.61(s,1h),8.15(s,1h)。中間體b3：通過類似于中間體b1的方法，通過用b3.1替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝250.1。中間體b4:6-環(huán)丙基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶3-溴-6-環(huán)丙基-2-甲基吡啶(b4.1)：3,6-二溴-2-甲基吡啶(250mg,1mmol)、環(huán)丙基硼酸(86mg,1mmol)、cs2co3(975mg,3mmol)、pd(pph3)4(160mg,0.2mmol)和二噁烷(5ml)的混合物于120℃在n2下微波攪拌30分鐘?；旌衔镉胢eoh(15ml)過濾，濾液經(jīng)制備型tlc純化(硅膠,uv254,pe)，得到標(biāo)題化合物(100mg,47％)，為澄清油。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm0.95-0.98(m,4h),1.36-1.99(m,1h),2.56(s,3h),6.76(d,1h),7.59(d,1h)。中間體b4：通過類似于中間體b1的方法，通過用b4.1替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝260.3。中間體b5:2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶3-溴吡啶甲醛(b5.1)：將3-溴-2-甲基吡啶(5g,29mmol)、seo2(17.5mg,116mmol)在二噁烷(70ml)中的混合物加熱至120℃并攪拌18小時?；旌衔餄饪s，經(jīng)硅膠純化(pe:ea＝4:1)，得到標(biāo)題化合物(3g,55％)，為白色固體。lc-ms:[m+h]+＝188.1。(3-溴吡啶-2-基)甲醇(b5.2)：向b5.1(1g,5.4mmol)在meoh(20ml)和thf(10ml)中的冷卻至0℃的混合物中逐批加入nabh4(0.82g,21.6mmol)?；旌衔镉谑覝財嚢?小時。混合物濃縮，用水(40ml)稀釋，用dcm(40ml×3)萃取，有機層用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾和濃縮，得到標(biāo)題化合物(1g,99％)，為白色固體。lc-ms:[m+h]+＝190.0。3-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶(b5.3)：將b5.2(1g,5.4mmol)、dmap(0.33g,1.08mmol)、tbscl(0.97g,6.48mmol)和咪唑(0.48g,7mmol)在dcm(30ml)中的混合物于室溫攪拌18小時?；旌衔镉胐cm(50ml)稀釋，用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾和濃縮，殘余物在硅膠上純化(pe:ea＝100:0至50:50)，得到標(biāo)題化合物(1.1g,68％)，為無色油。lc-ms:[m+h]+＝304.0。中間體b5：通過類似于中間體b1的方法，通過用b5.3替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝350.1。中間體b6:1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑?qū)?,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑(10g,45mmol)、碘甲烷(9.6g,67.5mmol)、k2co3(15.5g,112.5mmol)在丙酮(50ml)中的混合物于60℃攪拌12小時。反應(yīng)混合物過濾，用meoh(35ml)洗滌，濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(8g,75％)，為白色固體。lc-ms:[m+h]+＝237.2。中間體b7:2-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶3-溴-2-(二氟甲基)吡啶(b7.1)：于0℃向3-溴吡啶甲醛(b5.1)(3.0g,16.1mmol)在dcm(20ml)中的溶液中加入dast(5.2g,32.2mmol)。反應(yīng)混合物于0℃在n2下攪拌2小時，然后在冰浴下加入nahco3溶液?；旌衔镉胐cm(60ml)萃取，有機層干燥和濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(2.5g,75％)，為灰色固體，未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。中間體b7：通過類似于中間體b1的方法，通過用b7.1替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。中間體b8:2-環(huán)丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)嘧啶2-環(huán)丙基-6-甲基嘧啶-4-醇(b8.1)：將環(huán)丙烷-甲脒鹽酸鹽(2.0g,16.7mmol)、3-氧代丁酸甲基酯(1.9g,16.7mmol)和ch3ona(1.8g,33.4mmol)在meoh(200ml)中的混合物于室溫攪拌18小時。然后將混合物用飽和na2so3(50ml)稀釋，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶于50ml水中，調(diào)節(jié)ph至4。冷卻至5℃后，收集固體，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(2.0g,98％)，為黃色固體。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝151.2。5-溴-2-環(huán)丙基-6-甲基嘧啶-4-醇(b8.2)：于0℃將b8.1(2.0g,13.3mmol)和koh(744mg,13.3mmol)在h2o(15ml)中的混合物加入br2(0.7ml)中。反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時。固體過濾，得到標(biāo)題化合物(1.5g,57％)，為白色固體。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝231.0。5-溴-4-氯-2-環(huán)丙基-6-甲基嘧啶(b8.3)：于0℃將b8.2(1.5g,6.55mmol)和dmf(1.26ml,16.38mmol)在甲苯(20ml)中的混合物滴加在pocl3(0.72ml)在甲苯(5ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物于室溫攪拌3小時，然后倒入na2co3(1m,30ml)中，用ea(20ml×3)萃取。合并的有機相濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.0g,62％)，為黃色油。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝248.9。n'-(5-溴-2-環(huán)丙基-6-甲基嘧啶-4-基)-4-甲基苯磺酰肼(b8.4)：將b8.3(1.0g,4.06mmol)、4-甲基苯磺酰肼(2.6g,13.8mmol)在chcl3(50ml)中的混合物于90℃攪拌16小時。固體過濾，用dcm(5ml)洗滌，得到標(biāo)題化合物(0.60g,37.5％)，為白色固體。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝397.0。5-溴-2-環(huán)丙基-4-甲基嘧啶(b8.5)：將b8.4(600mg,1.51mmol)在na2co3(8ml,4.53mmol)中的混合物于90℃攪拌1小時?；旌衔镉胑a(20ml)稀釋。分離有機相和濃縮，得到標(biāo)題化合物(200mg,62％)，為棕色油。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝213.0。中間體b8：通過類似于中間體b1的方法，通過用b8.5替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝261.2。中間體b9:(3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸4-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑(b9.1)：通過類似于b7.1的方法，通過用4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-甲醛替換3-溴吡啶甲醛(b5.1)，制得標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm3.91(s,3h),6.66(t,1h),7.43(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝213.1。中間體b9：通過類似于中間體b2的方法，通過用b9.1替換4-溴-1-異丙基-3-甲基-1h-吡唑(b2.1)，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝177.2。中間體b10:2-異丙氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)嘧啶5-溴-2-異丙氧基-4-甲基嘧啶(b10.1)：向5-溴-2-氯-4-甲基嘧啶(3.0g,14.5mmol)在thf(30ml)中的溶液中加入nah(1.74g,44mmol)，于室溫攪拌0.5小時。然后加入丙烷-2-醇(2.6g,44mmol)，混合物于室溫攪拌3小時。混合物濃縮，殘余物用水(20ml)稀釋，用ea(20×3ml)萃取。有機層干燥和濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化(硅膠；ea:pe＝1:4)，得到標(biāo)題化合物(2.8g,83％))，為灰色固體。lc-ms:[m+h]+＝231.0；232.9。中間體b10：通過類似于中間體b1的方法，通過用b10.1替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝279.3。中間體b11:2-(二氟甲氧基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶5-溴-2-(二氟甲氧基)-4-甲基吡啶(b11.1)：向5-溴-4-甲基吡啶-2-醇(8g,42.55mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(9.1g,51.06mmol)在40mlch3cn中的溶液中一次性加入na2so4(606mg,4.255mmol)。混懸液于室溫攪拌過夜，然后在真空下濃縮，殘余物在硅膠上純化(pe/etoac＝0-9％)，得到標(biāo)題化合物(500mg,37％)，為黃色油。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.39(s,3h),7.19(s,1h),7.51-7.80(m,1h),8.39(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝239.9。中間體b11：通過類似于中間體b1的方法，通過用b11.1替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝286.2。中間體b12:1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮1-(5-溴吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(b12.1)：將3,5-二溴吡啶(500mg,2.1mmol)、吡咯烷-2-酮(170mg,2.0mmol)、k2co3(1.04g,7.56mmol)、cui(4mg,0.021mmol)、n1,n1,n2,n2-四甲基乙烷-1,2-二胺(3mg,0.021mmol)和二噁烷(10ml)的混合物于110℃攪拌12小時。將30mlh2o加入混合物中，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。合并的有機層用水(25ml×3)和鹽水(20ml×3)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮，經(jīng)快速色譜法純化(硅膠,40g,uv254,pe\ea＝100\1至2\1)，得到標(biāo)題化合物(240mg,47％)，為灰色固體。lc-ms:[m+h]+＝243.1。中間體b12：通過類似于中間體b1的方法，通過用b12.1替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝206.2。中間體b13:3-(3-(甲基磺?；?丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶3-溴-5-(3-溴丙氧基)吡啶(b13.1)：將5-溴吡啶-3-醇(500mg,2.87mmol)、1,3-二溴丙烷(870mg,4.31mmol)、nah(230mg,5.74mmol)和dmf(10ml)的混合物于0℃攪拌12小時。將混合物加入水(10ml)中，用ea(10ml×3)萃取，萃取物用水(25ml×3)和鹽水(20ml×3)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮，經(jīng)快速色譜法純化(硅膠,40g,pe/ea＝100/1至2/1)，得到標(biāo)題化合物(300mg,36％)，為灰色固體。lc-ms:[m+h]+＝296.0。3-溴-5-(3-(甲基磺?；?丙氧基)吡啶(b13.2)：將b13.1(300mg,1.02mmol)、naosoch3(156mg,1.53mmol)和dmso(2ml)的混合物于室溫攪拌過夜。將10ml水加入混合物中，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，有機層用水(25ml×3)和鹽水(20ml×3)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮，經(jīng)快速色譜法純化(硅膠,40g,uv254,pe\ea＝100\1至2\1)，得到標(biāo)題化合物(120mg,40％)，為灰色固體。lc-ms:[m+h]+＝294.0。中間體b13：通過類似于中間體b1的方法，通過用b13.2替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝260.1。中間體b14:3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮3-(5-溴吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮(b14.1)：將2,5-二溴吡啶(1.0g,4.21mmol)、吡咯烷-2-酮(1.1g,12.7mmol)、k2co3(1.16g,8.42mmol)、cui(40mg,0.21mmol)、n1,n1,n2,n2-四甲基乙烷-1,2-二胺(50mg,0.42mmol)和二噁烷(10ml)的混合物于110℃攪拌12小時。混合物加入水(30ml)中，用ea(20ml×3)萃取，萃取物用水(25ml×3)和鹽水(20ml×3)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮，經(jīng)快速色譜法純化(硅膠,40g,uv254,pe\ea＝100\1至2\1)，得到標(biāo)題化合物(380mg,37％)，為灰色固體。lc-ms:[m+h]+＝244.9。中間體b14：通過類似于中間體b1的方法，通過用b14.1替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝291.0。中間體b15:3-(2-(甲基磺?；?乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶3-溴-5-(2-溴乙氧基)吡啶(b15.1)：將5-溴吡啶-3-醇(500mg,2.87mmol)、1,2-二溴乙烷(810mg,4.31mmol)、k2co3(792mg,5.74mmol)和dmf(10ml)的混合物于室溫攪拌12小時?；旌衔镉?0ml水稀釋，用ea(10ml×3)萃取，有機層用水(25ml×3)和鹽水(20ml×3)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮，經(jīng)快速色譜法純化(硅膠,40g,pe/ea＝100/1至2/1)，得到標(biāo)題化合物(200mg,20％)，為灰色固體。lc-ms:[m+h]+＝279.9。3-溴-5-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)吡啶(b15.2)：將b15.1(200mg,0.71mmol)、naosoch3(126mg,1.07mmol)和dmso(2ml)的混合物于室溫攪拌過夜?；旌衔锛尤胨?10ml)中，用ea(10ml×3)萃取，萃取物用水(25ml×3)和鹽水(20ml×3)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮，經(jīng)快速色譜法純化(硅膠,40g,pe/ea＝100/1至2/1)，得到標(biāo)題化合物(150mg,61％)，為灰色固體。lc-ms:[m+h]+＝280.0。中間體b15：通過類似于中間體b1的方法，通過用b15.2替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝328.2。中間體b16:6-(2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-基硼酸4-(5-溴吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(b16.1)：將2,5-二溴吡啶(1.0g,4.21mmol)、吡咯烷-2-酮(2.54g,12.7mmol)、k2co3(1.16g,8.42mmol)、cui(40mg,0.21mmol)、n1,n1,n2,n2-四甲基乙烷-1,2-二胺(92mg,0.63mmol)和二噁烷(10ml)的混合物于110℃攪拌12小時?；旌衔锛尤胨?30ml)中，用ea(20ml×3)萃取，有機層用水(25ml×3)和鹽水(20ml×3)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮，經(jīng)快速色譜法純化(硅膠,40g,pe/ea＝100/1至2/1)，得到標(biāo)題化合物(750mg,50％)，為灰色固體。lc-ms:[m+h]+＝356.1。3-氧代-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(b16.2)：通過類似于中間體b1的方法，通過用b16.1替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝404.0。中間體b16：將b16.2(100mg,0.31mmol)在hcl/二噁烷(0.6ml)中的混合物于室溫攪拌2小時?；旌衔锛尤胨?30ml)中，用ea(20ml×3)萃取，萃取物用水(25ml×3)和鹽水(20ml×3)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮，經(jīng)制備型hplc純化，得到標(biāo)題化合物(50mg,40％)，為灰色固體。lc-ms:[m+h]+＝222.2。中間體b17:n-(2-羥基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯磺酰胺4-溴-n-(2-羥基乙基)苯磺酰胺(b17.1)：于0℃向4-溴苯-1-磺酰氯(2.0g,7.9mmol)在dcm(30ml)中的溶液中加入2-氨基乙醇(4.8g,79mmol)和dipea(2.0g,15.8mmol)，然后反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。過濾收集沉淀物，用etoh(10ml×2)洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(1.8g,產(chǎn)率90％)，為白色固體。lc-ms:[m+h]+＝281.9。中間體b17：通過類似于中間體b1的方法，通過用b17.1替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝328.0。中間體b18:6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基硼酸5-溴-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶(b18.1)：向5-溴-2-氟吡啶(5.71mmol,1g)在h2o(3ml)中的溶液中加入2-甲基吡咯烷鹽酸鹽(8.57mmol,0.73g)和k2co3(11.43mmol,1.58g)，混合物于115℃攪拌3小時?；旌衔餄饪s，經(jīng)快速色譜法純化(反相,c-18,10mmolnh4hco3:ch3oh＝0-80％,uv254&uv214)，得到標(biāo)題化合物(900mg,65％)，為黃色油。lc-ms:[m+h]+＝241.1。中間體b18：向b18.1(0.622mmol,150mg)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(158mg,0.622mmol)和koac(1.24mmol,121mg)在二噁烷(6ml)中的溶液中加入pd(dppf)cl2(0.062mmol,45.5mg)。反應(yīng)混合物于90℃在n2下加熱2小時。冷卻至室溫后，混合物過濾，濾液未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝207.2。中間體b19:(4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮5-溴-4-甲基吡啶甲酰氯(b19.1)：將5-溴-4-甲基吡啶甲酸(5.6mmol,1.2g)和10ml亞硫酰氯的混合物于90℃攪拌2小時。冷卻至室溫后，混合物濃縮，得到標(biāo)題化合物(1g,77％)，為黃色固體。lc-ms:[m+h]+＝236.1。(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(b19.2)：于0℃向吡咯烷(3.21mmol,228mg)在10mldcm中的溶液中加入dipea(6.42mmol,829mg)。于0℃攪拌10分鐘后，向混合物中分批加入b19.1(2.14mmol,500mg)，于0℃攪拌20分鐘，然后使其溫?zé)嶂潦覝?，攪拌另?小時，濃縮，經(jīng)快速色譜法純化(硅膠,pe:ea＝0-40％,uv254&uv280nm)，得到標(biāo)題化合物(560mg,97％)，為黃色固體。lc-ms:[m+h]+＝269.1。中間體b19：通過類似于中間體b1的方法，通過用b19.2替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝317.3。中間體b20:n,n,4-三甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶甲酰胺5-溴-n,n,4-三甲基吡啶甲酰胺(b20.1)：于0℃向二甲胺鹽酸鹽(3.21mmol,262mg)在10mldcm中的溶液中加入dipea(6.424mmol,829mg)。混合物于0℃攪拌10分鐘，分批加入b19.1(2.141mmol,500mg)?；旌衔镉?℃攪拌20分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?小時，濃縮，經(jīng)快速色譜法純化(硅膠,pe:ea＝0-50％,uv254&uv280nm)，得到標(biāo)題化合物(560mg,97％)，為黃色固體。lc-ms:[m+h]+＝243.1。中間體b20：通過類似于中間體b1的方法，通過用b20.1替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝291.2。中間體b21:2-(3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑(b21.1)：向3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑(300mg,1.35mmol)在ch3cn(5ml)中的溶液中加入cs2co3(800mg,2.702mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(50mg,1.892mmol)。混合物于90℃攪拌過夜，濃縮，經(jīng)快速色譜法純化(硅膠,pe:ea＝0-15％,uv254&uv280)，得到標(biāo)題化合物(300mg,77％)，為黃色油。lc-ms:[m+h]+＝381.7。中間體b21：向b21.1(300mg,0.79mmol)在thf(6ml)中的溶液中加入tbaf(412mg,1.58mmol)?；旌衔镉?0℃攪拌3小時，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(100mg,48％)，為黃色油。lc-ms:[m+h]+＝267。中間體b22:1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑向3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.68mmol,150mg)在ch3cn(5ml)中的溶液加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.95mmol,130.5mg)?；旌衔镉?0℃攪拌6小時，在減壓下濃縮，經(jīng)快速色譜法純化(硅膠,pe:ea＝0-20％,uv254&uv280nm)，得到標(biāo)題化合物(100mg,52％)，為黃色固體。lc-ms:[m+h]+＝281.5。中間體b23:3-甲基-2-(甲基磺?；?-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶5-溴-3-甲基-2-(甲基硫基)吡啶(b23.1)：將5-溴-2-氟-3-甲基吡啶(1g,5.26mmol)、ch3sna(479mg,6.84mmol)在dmf(10ml)中的混合物于0℃在n2下攪拌3.5小時。混合物用50ml水稀釋，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并的有機層依次用50ml水和50ml鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.1g,95％)，為白色固體。lc-ms:[m+h]+＝218。5-溴-3-甲基-2-(甲基磺?；?吡啶(b23.2)：于0℃向b23.1(1.1g,5mmol)在dcm(11ml)中的混合物中加入m-cpba(2.58g,15mmol)?；旌衔镉谑覝財嚢柽^夜，然后用2mol/lnaoh水溶液(50ml)淬滅，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。合并的有機層依次用50mlh2o和50ml鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.2g,96％)，為白色固體。lc-ms:[m+h]+＝249.9。中間體b23：通過類似于中間體b1的方法，通過用b23.2替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝216.1(相應(yīng)硼酸的ms+)。中間體b24:(5-甲基-6-嗎啉代基吡啶-3-基)硼酸4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)嗎啉(b24.1)：將5-溴-2-氟-3-甲基吡啶(2.5g,13.2mmol)、嗎啉(3.4g,39.6mmol)、k2co3(5.5g,39.6mmol)在40mldmso中的混合物加熱至120℃并攪拌16小時?；旌衔锢鋮s至室溫。加入200ml水，用乙酸乙酯(150ml×3)萃取。合并的有機層用150ml水和150ml鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.8g,53％)，為白色固體。lc-ms:[m+h]+＝257.0。中間體b24：通過類似于中間體b1的方法，通過用b24.1替換b18.1，制得標(biāo)題化合物8。lc-ms:[m+h]+＝223.3。中間體b25:2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇2-(5-溴吡啶-2-基)丙烷-2-醇(b25.1)：于-15℃在n2氣氛下向1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮(400mg,2mmol)在8mlthf中的混合物中加入6mlch3mgbr(1mol/l)?；旌衔镉?5℃攪拌5小時，用飽和nh4cl(30ml)淬滅，攪拌1小時，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)。合并的有機層用50ml水和50ml鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮。殘余物在硅膠上純化(pe/ea＝10:1)，得到標(biāo)題化合物(180mg,42％)，為無色油。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δppm1.54(s,6h),7.31(dd,1h),7.82(dd,1h),8.58(d,1h)。中間體b25：通過類似于中間體b1的方法，通過用b25.1替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝264.2。中間體b26:4-甲基-2-(甲基磺?；?-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶通過類似于中間體b23的方法，通過用5-溴-2-氟-4-甲基吡啶替換5-溴-2-氟-3-甲基吡啶，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝298.1。中間體b27:2-甲基-6-(甲基磺?；?-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶通過類似于中間體b23的方法，通過用3-溴-6-氟-2-甲基吡啶替換5-溴-2-氟-3-甲基吡啶，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝298.1。中間體b28:4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(b28.1)：將5-溴-2-氟吡啶(1g,5.68mmol)、哌嗪-2-酮(1.7g,17mmol)、k2co3(2.35g,17mmol)在20mldmso中的混合物于120℃加熱并攪拌16小時?；旌衔锢鋮s至室溫，加入80ml水，用乙酸乙酯萃取(60ml×3)，合并的有機層用100ml水和100ml鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮，殘余物在硅膠上純化(dcm/meoh＝10:1)，得到標(biāo)題化合物(250mg,17％)，為白色固體。lc-ms:[m+h]+＝255.9。中間體b28：通過類似于中間體b1的方法，通過用b28.1替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝304.3。中間體b29:4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-(甲基磺?；?苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷甲基(間甲苯基)硫烷(b29.1)：于0℃向3-甲基苯硫醇(2g,16mmol)在20mldmf中的混合物中加入nah(0.96g,24mmol)。混合物于25℃攪拌30分鐘。冷卻至0℃后，滴加ch3i(22.7g,160mmol)。混合物于室溫攪拌2小時，用100ml水稀釋，用乙酸乙酯萃取(60ml×3)。合并的有機層用鹽水洗滌(50ml×1)，經(jīng)na2so4干燥，濃縮。殘余物經(jīng)硅膠純化(用pe/ea＝100:0洗脫)，得到標(biāo)題化合物(1.3g,59％)，為無色油。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。(4-溴-3-甲基苯基)(甲基)硫烷(b29.2)：將b29.1(1.3g,9.4mmol)在30mlacoh中的混合物冷卻至0℃，滴加br2(1.5g,9.42mmol)，混合物于25℃攪拌3小時?；旌衔餄饪s，經(jīng)硅膠純化(用pe洗脫)，得到標(biāo)題化合物(1.7g,85％)，為無色油。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。1-溴-2-甲基-4-(甲基磺?；?苯(b29.3)：于0℃向b29.2(1.7g,7.83mmol)在20mldcm中的混合物中加入m-cpba(4.04g,23.5mmol)?；旌衔镉?5℃攪拌16小時，通過40ml水淬滅，然后用dcm(50ml×2)萃取，合并的有機層用鹽水洗滌(50ml)，經(jīng)na2so4干燥，濃縮。殘余物在硅膠上純化(洗脫用pe/ea＝7:3)，得到標(biāo)題化合物(1.3g,66％)，為白色固體。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm2.50(s,3h),3.05(s,3h),7.62(dd,2.3hz,1h),7.74(d,1h),7.80(d,1h)。lc-ms:[m+h]+＝249.1。中間體b29：通過類似于中間體b1的方法，通過用b29.3替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝314.0。中間體b30:(6-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)吡啶-3-基)硼酸(e)-3-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酸乙基酯(b30.1)：將5-溴吡啶甲醛(0.93g,5mmol)、2-溴乙酸乙酯(1.25g,7.5mmol)、nahco3(1.26g,15mmol)、pph3(1.83g,7mmol)、水(10ml)在5ml乙酸乙酯中的混合物于25℃在n2氣氛下攪拌16小時。混合物用水(30ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取(40ml×2)，合并的有機層用水(40ml)和鹽水(40ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮。殘余物在硅膠上純化(pe/ea＝6:1)，得到標(biāo)題化合物(1.1g,85％)，為白色固體。lc-ms:[m+h]+＝256.0。3-(5-溴吡啶-2-基)丙酸乙基酯(b30.2)：將b30.1(1g,3.9mmol)、cucl(406mg,4.1mmol)在20mlmeoh中的混合物冷卻至0℃，分批加入nabh4(1.18g,31.2mmol)，混合物于0℃在n2氣氛下攪拌5小時?；旌衔镞^濾，濃縮至干。殘余物在硅膠上純化(pe/ea＝0至20％)，得到標(biāo)題化合物(600mg,60％)，為無色油。lc-ms:[m+h]+＝260.0。3-(5-溴吡啶-2-基)丙酸(b30.3)：將乙基b30.2(600mg,2.32mmol)、naoh(928mg,23.2mmol)在thf(14ml)、水(7ml)和meoh(7ml)的混合溶液中的混合物于40℃攪拌2小時?；旌衔锿ㄟ^1nhcl調(diào)節(jié)至ph＝2-3，然后濃縮。殘余物用水(30ml)稀釋，用dcm/meoh(10/1)(40ml×4)萃取，經(jīng)na2so4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(375mg,70％)，為白色固體。lc-ms:[m+h]+＝232.0。3-(5-溴吡啶-2-基)-n,n-二甲基丙酰胺(b30.4)：將b30.3(400mg,1.74mmol)、二甲胺鹽酸鹽(570mg,6.96mmol)、hatu(992mg,2.61mmol)、diea(1.79g,13.92mmol)和dcm(20ml)的混合物于25℃在n2氣氛下攪拌5小時。混合物用水(30ml)稀釋，用ea(30ml×3)萃取，合并的有機物用水(40ml)和鹽水(40ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮。殘余物經(jīng)制備型hplc純化，得到標(biāo)題化合物(260mg,58％)，為白色固體。lc-ms:[m+h]+＝259.0。中間體b30：通過類似于中間體b1的方法，通過用b30.4替換b18.1，制得標(biāo)題化合物8。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝305.3，對硼酸頻哪醇酯而言；223.1，對硼酸而言。中間體b31:2,6-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-基)嗎啉4-(5-溴吡啶-2-基)-2,6-二甲基嗎啉(b31.1)：將5-溴-2-氟吡啶(3.0g,20mmol)加入2,6-二甲基嗎啉(6.9g,60mmol)和k2co3(8.3g,60mmol)在10mldmso中的溶液中。反應(yīng)混合物于130℃加熱16小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入100mlh2o，然后用etoac(2×100ml)萃取。有機層依次用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(4.38g,81％)，為黃色固體。lc-ms:[m+h]+＝273.0。中間體b31：通過類似于中間體b1的方法，通過用b31.1替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝319.0。中間體b32:4,4,5,5-四甲基-2-(4-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯(b32.1)：將4-溴苯酚(4.3g,25mmol)、4-溴苯酚(12.7g,67.5mmol)、naoh(1.6g,40mmol)在h2o(20ml)中的混合物加熱至回流11小時。加入dcm(50ml)。分離有機相和濃縮，得到標(biāo)題化合物(4.2g,60％)。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。(2-(4-溴苯氧基)乙基)(甲基)硫烷(b32.2)：將b32.1(4.3g,25mmol)、ch3sna(6.12g,45mmol)在dmf(50ml)中的混合物于90℃加熱18小時。加入dcm(50ml)和水(100ml)。分離有機相和濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.9g,80％)。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。1-溴-4-(2-(甲基磺?；?乙氧基)苯(b32.3)：將b32.2(2.9g,12mmol)、m-cpba(7.28g,36mmol)在dcm(50ml)中的混合物于室溫攪拌18小時。加入dcm(50ml)和水(100ml)。分離有機相和濃縮。殘余物用硅膠色譜法用pe/etoac＝1/1洗脫純化，得到標(biāo)題化合物(2.7g,80％)，為淺黃色固體。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。中間體b32：通過類似于中間體b1的方法，通過用b32.3替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝327.2。中間體b33:2-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶5-溴-2-乙烯基吡啶(b33.1)：將pd(pph3)4(500mg,0.4mmol)加入2,5-二溴吡啶(5g,21mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(3.6g,23mmol)在1,4-二噁烷(40ml)和碳酸鈉飽和溶液(12ml)的混合物中的攪拌混懸液中?；旌衔镉?00℃在密閉試管中在氮氣下攪拌16小時?；旌衔镉枚燃淄橄♂?200ml)，用水(100ml)洗滌。分離有機層，經(jīng)na2so4干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)純化快速柱色譜法(硅膠柱,二氯甲烷在庚烷中,20/80至80/20)，得到標(biāo)題化合物(2.9g,77％)。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝186.0。5-溴-2-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)吡啶(b33.2)：將b33.1(500mg,2.72mmol)加入3,3-二氟吡咯烷(930mg,8.16mmol)在乙酸(3ml)中的溶液中，混合物于100℃攪拌18小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取(50ml)。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮，然后殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化(己烷:乙酸乙酯＝10:1,氯仿:甲醇＝10:1)，得到標(biāo)題化合物(500mg,68％)。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝293.0。中間體b33：通過類似于中間體b1的方法，通過用b33.2替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[mh]+＝257.2(硼酸的mh+)。中間體b34:(6-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-3-基)硼酸2-(5-溴吡啶-2-基)-n,n-二甲基乙胺(b34.1)：將2.0m二甲胺(27ml,54mmol)在thf中的溶液加入5-溴-2-乙烯基吡啶(1.0g,5.4mmol)在乙酸(7ml)中的溶液中?；旌衔镉?0℃攪拌過夜，于90℃攪拌2天，然后通過飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濃縮，然后殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化(己烷:乙酸乙酯＝10:1,氯仿:甲醇＝10:1)，得到標(biāo)題化合物(900mg,60％)。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝231.1。中間體b34：通過類似于中間體b18的方法，通過用b34.1替換b18.1，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝195.2。中間體b35:2-(甲氧基甲基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶5-溴-3-甲基吡啶甲酸甲基酯(b35.1)：于室溫向5-溴-3-甲基吡啶甲酸(500mg,2.31mmol)在meoh(10ml)中的溶液中加入socl2(275mg,23.1mmol)。然后反應(yīng)混合物于90℃攪拌4小時。除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(500mg,94％)，為灰白色固體。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝232.0。(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(b35.2)：于室溫向b35.1(500mg,2.17mmol)在meoh(15ml)中的溶液中加入nabh4(826mg,21.7mmol)。然后反應(yīng)混合物于90℃攪拌2小時。除去溶劑。殘余物溶于etoac(20ml)中，用水(15ml)洗滌。有機相濃縮，得到標(biāo)題化合物(300mg,68％)，為淺黃色油。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝204.2。5-溴-2-(甲氧基甲基)-3-甲基吡啶(b35.3)：將甲基碘(254mg,1.79mmol)加入b35.2(300mg,1.49mmol)和nah(89mg,2.23mmol)在thf(8ml)中的攪拌混懸液中。反應(yīng)混合物于室溫攪拌1小時。加入dcm(20ml)和水(15ml)。分離有機相和濃縮。殘余物經(jīng)制備型tlc純化(pe/etoac＝2/1)，得到標(biāo)題化合物(310mg,96％)，為固體。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝218.1。中間體b35：通過類似于中間體b1的方法，通過用b35.3替換b1.4，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝264.0。中間體b36:4-(2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)哌嗪-2-酮通過類似于中間體b33的方法，通過用哌嗪-2-酮替換3,3-二氟吡咯烷，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝332.0。中間體b37:4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲醛通過類似于中間體b31的方法，通過用1-甲?；?1,4-二氮雜環(huán)庚烷-6-鎓替換2,6-二甲基嗎啉，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝332.3。中間體b38:4-(2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-甲醛通過類似于中間體b33的方法，通過用哌嗪-1-甲醛替換3,3-二氟吡咯烷，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝346.3。中間體b39:2-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙醇通過類似于中間體b31的方法，通過用2-(哌嗪-1-基)乙醇替換2,6-二甲基嗎啉，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝334.2。中間體b40:(6-(二甲基氨甲?；?吡啶-3-基)硼酸5-溴-n,n-二甲基吡啶甲酰胺(b40.1)：于0℃向5-溴吡啶甲酸(1.5g,7.42mmol)在dcm(15ml)中的溶液中加入草酰氯(5ml)。反應(yīng)混合物于40℃攪拌1小時，在減壓下濃縮。殘余物用dcm稀釋(20ml)，依次加入dipea(1.5g)和二甲胺(600mg)?；旌衔飻嚢?小時，濃縮，殘余物經(jīng)快速色譜法采用pe/ea5:1純化，得到標(biāo)題化合物(700mg,49％)。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝231.1。中間體b40：通過類似于中間體b18的方法，通過用b40.1替換b18.1，制得標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝195.4。中間體b41:吡咯烷-1-基(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲酮(5-溴吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(b41.1)：通過類似于中間體b40.1的方法，通過用吡咯烷替換二甲胺，制得標(biāo)題化合物。中間體b41：向b41.1(70mg)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(77mg,0.305mmol)和koac(59mg,0.604mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液中加入pd(dppf)cl2(20mg)。反應(yīng)混合物于110℃在n2下加熱2小時。冷卻至室溫后，混合物過濾，濾液未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝303.2(for硼酸,lc-ms:[m+h]+＝221.2.)中間體b42:n-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶甲酰胺通過類似于中間體b41的方法，通過用甲胺替換二甲胺，制得標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝181.1。中間體b43:n-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶甲酰胺通過類似于中間體b41的方法，通過用乙胺替換二甲胺，制得標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。中間體b44:n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶甲酰胺通過類似于中間體b41的方法，通過用n1,n1,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺替換二甲胺，制得標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝252.2。中間體b45:(5-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)吡啶-3-基)硼酸2-(5-溴吡啶-3-基)-4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑(b45.1)：將氯化鋅(73.7mg,0.55mmol)放入100ml圓底燒瓶中，在高壓下熔化三次，使其在n2下溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，然后加入5-溴煙腈(1g,5.5mmol)和2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇(513mg,5.8mmol)在無水氯苯(15ml)中的溶液。所得混合物在n2下回流48小時。真空除去揮發(fā)物，加入水(20ml)。水層用dcm(3×10ml)萃取，合并的有機萃取物用水、鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(pe\ea:100\1至3\1)，得到標(biāo)題化合物(1g,71％)，為白色固體。lc-ms:[m+h]+＝257.1。中間體b45：通過類似于中間體b18的方法，通過用b45.1替換b18.1，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝221.2。中間體b46:(6-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)吡啶-3-基)硼酸5-溴-n-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)吡啶甲酰胺(b46.1)：于環(huán)境溫度在n2下將亞硫酰氯(10ml,150mmol)加入固體5-溴吡啶甲酸(1.2g,6mmol)中。所得混合物回流2小時，真空除去揮發(fā)物。將粗酰氯溶于無水dcm(20ml)中，將溶液于0℃緩慢加入2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇(1.6g,18mmol)在dcm(5ml)中的溶液中。于環(huán)境溫度攪拌48小時后，真空除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(pe/ea＝100/1至5/1)，得到標(biāo)題化合物(1.5g,93％)，為白色固體。lc-ms:[m+h]+＝273.1。2-(5-溴吡啶-2-基)-4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑(b46.2)：將b46.1(1g,3.7mmol)在亞硫酰氯(967mmol,5ml)中的溶液于環(huán)境溫度攪拌12小時。真空除去溶劑，加入無水dcm(20ml)。分離的有機層用2nnaoh水溶液(2×25ml)洗滌，經(jīng)干燥mgso4，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(pe/ea＝100/1至1/1)，得到標(biāo)題化合物(850mg,91％)，為白色固體。lc-ms:[m+h]+＝257.0。中間體b46：通過類似于中間體b18的方法，通過用b46.2)替換b18.1，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝221.1。中間體b47:(5-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-基)硼酸(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(b47.1)：于0℃向5-溴-2-甲基煙酸乙基酯(1.0g,4.1mmol)在meoh(15ml)中的溶液中逐批加入硼氫化鈉(500mg,12.5mmol)。1小時后，將反應(yīng)物通過添加水(10ml)進(jìn)行淬滅。然后反應(yīng)物用dcm(3×10ml)萃取。合并萃取物，經(jīng)na2so4干燥，濃縮，經(jīng)硅膠柱色譜法純化(pe/ea＝100/1至5/1)，得到標(biāo)題化合物(650mg,79％)，為白色固體。lc-ms:[m+h]+＝201.9。5-溴-3-(甲氧基甲基)-2-甲基吡啶(b47.2)：于0℃向b47.1(200mg,1.0mmol)在thf(10ml)中的混合物中緩慢加入nah(60％wt,48mg,1.2mmol)?；旌衔镉?℃攪拌30分鐘，然后滴加ch3i(213mg,1.5mmol)。反應(yīng)混合物于0℃攪拌另外2小時，通過水(5ml)淬滅，用ea(10ml×3)萃取，合并的萃取物用鹽水洗滌(10ml×3)，經(jīng)na2so4干燥，濃縮，經(jīng)制備型tlc純化(硅膠,uv254,pe/ea＝5/1)，得到標(biāo)題化合物(100mg,70％)，為澄清油。lc-ms:[m+h]+＝217.9。中間體b47：通過類似于中間體b18的方法，通過用b47.2替換b18.1，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝182.2。中間體c1:8-溴-n-((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(5-氟苯并呋喃-4-基)甲胺(c1.1)：在n2下向5-氟苯并呋喃-4-甲腈(a1.3)(1g,6.2mmol)在meoh(15ml)和nh4oh(2ml)中的溶液中加入阮內(nèi)鎳(500mg)。所得混懸液在真空下脫氣，經(jīng)氣囊用h2回填。然后反應(yīng)物于室溫在h2氣囊下攪拌過夜，經(jīng)硅藻土墊過濾。濾液濃縮，經(jīng)快速色譜法純化(dcm-dcm\meoh＝10\1)，得到標(biāo)題化合物(900mg,88％)，為黃色油。lc-ms:[m+h]+＝166。8-溴-n-((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(c1)：將(5-氟苯并呋喃-4-基)甲胺(c1.1)(203mg,1.23mmol)和8-溴-5-(甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(3)(200mg,0.82mmol)的混合物于40℃攪拌12小時。反應(yīng)完成后，加入ea(15ml)。固體過濾，用ea(3ml×3)洗滌。收集固體，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(50mg,17％)。lc-ms:[m+h]+＝362。中間體c2:(4-((8-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-f]嘧啶-5-基氨基)甲基)-5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-3-醇2-溴-3,6-二氟苯甲醛(c2.1)：在n2氣氛下于-78℃向2-溴-1,4-二氟苯(16g,83mol)在200mlthf中的溶液中滴加lda(54ml,108mmol)。于-78℃攪拌45分鐘后，加入dmf(18.2g,249mmol)?；旌衔镉?78℃攪拌另外2小時。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，加入另外200ml飽和nh4cl溶液。所得混合物用etoac萃取(200ml×2)。合并的有機層用鹽水洗滌(400ml×1)，經(jīng)無水na2so4干燥，過濾，在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法純化(二氧化硅,etoac/pe＝1/30)，得到標(biāo)題化合物(11g,60％)，為黃色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3)δppm7.57-7.34(m,2h),10.20(dd,1h)。2-溴-3-氟-6-甲氧基苯甲醛(c2.2)：于60℃在30分鐘期間向2-溴-3,6-二氟苯甲醛(c2.1)(8.4g,38.0mmol)在無水thf(40ml)和meoh(80ml)中的溶液中加入meona(2.26g,41.8mmol)在meoh(40ml)中的溶液，所得混合物于60℃攪拌16小時。除去溶劑，加入水(100ml)，所得混合物于室溫攪拌30分鐘。過濾收集固體，然后用pe/ea10:1研制，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(7.04g,80％).1hnmr(500mhz,cdcl3)δppm3.92(s,3h),6.94(dd,1h),7.31-7.24(m,1h),10.38(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝233.1。2-溴-3-氟-6-羥基苯甲醛(c2.3)：在n2下于-78℃向2-溴-3-氟-6-甲氧基苯甲醛(c2.2)(5g,21.4mol)在100mldcm中的溶液中滴加bbr3(26ml,26mmol,1.0mol/l,在dcm中)。溶液于-78℃攪拌30分鐘，于室溫過夜。于0℃加入100ml飽和nh4cl，攪拌20分鐘。所得混合物用dcm(150ml×2)萃取。合并的有機層用400ml鹽水洗滌，干燥(na2so4)，過濾，真空濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法純化(用ea在pe中的0-50％溶液梯度洗脫)，得到標(biāo)題化合物(4g,85％)，為黃色固體:1hnmr(500mhz,cdcl3)δppm6.94(dd,1h),7.29(dt,1h),10.33(s,1h),11.78(s,1h)。5-氟-3-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈(c2.5)：在n2下于120℃將2-溴-3-氟-6-羥基苯甲醛(c2.4)(2.7g,11.6mol)、zn(cn)2(2g,17.4mmol)和pd(pph3)4(1.4g,1.2mmol)在50mldmf中的溶液攪拌16小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入150ml水。混合物用etoac萃取(200ml×2)。合并的有機層用200ml鹽水洗滌，干燥(na2so4)，過濾，真空濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法純化(梯度洗脫:ea在pe中的0-50％溶液)，得到標(biāo)題化合物(1g,60％)，為白色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3)δppm2.91(d,1h),4.55(dd,1h),4.69(dd,1h),5.63(s,1h),7.17-7.01(m,2h)。4-(氨基甲基)-5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-3-醇(c2.6)：向5-氟-3-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈(c2.5)(1g,5.6mol)在20mlthf中的溶液中滴加bh3-thf(22.4ml,22.4mmol)。溶液于60℃攪拌16小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，小心加入meoh。所得混合物攪拌30分鐘。重復(fù)操作三次。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型hplc純化，得到標(biāo)題化合物(600mg,60％)，為白色固體。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm3.71(d,1h),3.89(d,1h),4.28(dd,1h),4.52(dd,1h),5.47(dd,1h),),6.70(dd,1h),7.00(dd,1h)。4-(((8-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-3-醇(c2)：向4-(氨基甲基)-5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-3-醇(3)(400mg,1.6mmol)在2ml二氯甲烷中的溶液中加入4-(氨基甲基)-5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-3-醇(c2.6)(586mg,3.2mmol)，所得混懸液于100℃攪拌3小時?；旌衔锝?jīng)柱色譜法純化(用meoh在dcm中的10％溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(105mg,17％)，為白色固體。lc-ms:[m+h]+＝382.0。中間體c3:8-溴-n-((5-氟-2-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺2-溴-1-氟-4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯(c3.1)：于0℃歷經(jīng)30分鐘向(甲氧基甲基)三苯膦鎓(57.41g,0.167mol)在無水thf(250ml)中的混懸液中加入lhmds(1mthf溶液,178.5ml,178.5mmol)。所得混合物于0℃攪拌45分鐘，然后歷經(jīng)30分鐘加入2-溴-3-氟-6-甲氧基苯甲醛(c2.2)(26.0g,0.11mol)在無水thf(100ml)中的溶液。所得混合物于25℃攪拌2.5小時，用nh4cl(200ml)淬滅，用et2o(150ml×2)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌(150ml×1)，干燥(na2so4)，過濾，真空濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜法純化(二氧化硅,洗脫劑:etoac在pe中:3％)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(25.68g,88.2％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.53(d,1h),6.92-6.82(m,1h),6.77(dd,1h),5.99(d,1h),3.84(s,3h),3.75(s,3h)。2-(2-溴-3-氟-6-甲氧基苯基)乙醛(c3.2)：向2-溴-1-氟-4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯(c3.1)(25.68g,98.4mmol)在thf(200ml)中的溶液中加入3nhcl(100ml,300mmol)。所得混合物于60℃加熱10小時，冷卻至室溫，用dcm(130ml×3)萃取。合并的有機層用nahco3溶液(150ml×1)、鹽水(150ml×1)洗滌，干燥(na2so4)，過濾，真空濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜法純化(二氧化硅,用etoac在pe中的2％～4％溶液洗脫)。粗產(chǎn)物用pe/etoac(10:1,30ml)研制1小時。過濾收集固體，用pe洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(13.5g,55.5％).1hnmr(500mhz,cdcl3)δppm3.80(s,3h),3.96(d,2h),6.82(dd,1h),7.07(dd,1h),9.67(t,1h)。4-溴-5-氟-2-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃(c3.3)：在30分鐘內(nèi)于-78℃向2-(2-溴-3-氟-6-甲氧基苯基)乙醛(c3.2)(11.5g,46.56mmol)在dcm(100ml)中的溶液中滴加bbr3(1mdcm溶液,140ml,140mmol)。所得混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時?；旌衔锢鋮s至0℃，小心用meoh(30ml)淬滅，于0℃攪拌2小時。所得混合物用dcm(100ml×3)萃取，合并的有機層用飽和nahco3(150ml×1)、鹽水(150ml×1)洗滌，干燥(na2so4)，過濾，真空濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜法純化(二氧化硅,用etoac在pe中的1.0％～4.0％溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(8.6g,75％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δppm3.06(dd,1h),3.33(dd,1h),3.52(s,3h),5.67(dd,1h),6.70(dd,1h),6.90(t,1h)。5-氟-2-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈(c3.4)：將4-溴-5-氟-2-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃(c3.3)(4.0g,16.19mmol)、zn(cn)2(3.8g,32.39mmol)、pd(pph3)4(936mg,0.81mmol)在dmf(35ml)中的混合物于120℃加熱16小時。反應(yīng)混合物用etoac萃取(50ml×4)。合并的有機層用licl(5％aq.30ml×2)、鹽水(15ml×1)洗滌，干燥(na2so4)，過濾，真空濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜法純化(二氧化硅,用etoac在pe中的2％～4％溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(2.0g,64％).1hnmr(500mhz,cdcl3)δppm3.21(dd,1h),3.48(dd,1h),3.53(s,3h),5.73(dd,1h),7.04-6.92(m,2h)。(5-氟-2-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲胺(c3.5)：將5-氟-2-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈(c3.4)(2.0g,8.1mmol)、阮內(nèi)鎳(0.2g)在7nnh3的meoh(60ml)和meoh(30ml)溶液中的混合物用h2充氣，于室溫在h2下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，用meoh(100ml)洗滌。濾液真空濃縮，殘余物經(jīng)柱色譜法純化(二氧化硅,用etoac在pe中的10％～40％溶液、然后1nnh3在meoh/dcm中的10％～15％溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為黃色油(1.85g,90％).1hnmr(500mhz,cdcl3)δppm3.07(d,1h),3.36(dd,1h),3.55-3.48(m,3h),3.81(d,2h),5.65(dd,1h),6.67(dd,1h),6.84(t,1h)。lc-ms:[m+h]+＝198.2。8-溴-n-((5-氟-2-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(c3)：將(5-氟-2-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲胺(c3.5)(500mg,2.54mmol)、8-溴-5-(甲基硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(3)(320mg,1.30mmol)在dcm(2ml)中的混合物于50℃在開放容器中加熱過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)柱色譜法純化(二氧化硅,用etoac在pe中的10％～50％溶液、然后meoh在dcm中的1％～3.5％溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(230mg,46％).1hnmr(500mhz,cdcl3)δppm3.20(d,1h),3.44(dd,1h),3.48(s,3h),4.79-4.69(m,2h),5.63(dd,1h),6.65(dd,1h),6.79(t,1h),6.97(t,1h),7.79(s,1h),9.10(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝394.0。實施例18-(1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基)-n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺向a1(70mg,0.19mmol)在二噁烷(3ml)和h2o(1ml)中的溶液中加入1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基硼酸(43.2mg,0.31mmol)、nahco3(49mg,0.58mmol)和pd(dppf)cl2(14.1mg,0.019mmol)?；旌衔镉?5℃加熱并攪拌40分鐘，然后在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型hplc純化，得到標(biāo)題化合物(11mg,15％)，為白色固體。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.19(s,3h),3.18(t,2h),3.73(s,3h),4.55(t,2h),4.72(s,2h),6.29(s,1h),6.72(dd,1h),6.95(dd,1h),7.74(s,1h),8.84(brs,1h),9.47(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝380.2。實施例2n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺向a1(40mg,0.110mmol)在1,4-二噁烷(3ml)、mecn(0.30ml)和水(0.30ml)中的混合物中加入(2-甲基吡啶-3-基)硼酸(30.1mg,0.220mmol)、碳酸鉀(45.5mg,0.330mmol)和pd(ph3p)4(12.69mg,10.98μmol)。所得混合物在n2下于110℃攪拌3小時，冷卻至室溫，真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速色譜法純化(dcm:meoh＝10:1)，得到實施例2，為白色固體(20mg,46.0％)?；蛘?，如下制備實施例2。將a1(25.5g,70mmol)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶(30.6g,140mmol)和nahco3(35.3g,420mmol)在1,4-二噁烷(300ml)和h2o(100ml)的混合物溶液中的混懸液中加入pdcl2(dppf)(5.94g,612mmol)?；旌衔镉胣2脫氣，于110℃加熱1小時。所得混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜法純化(etoac:meoh＝20:1)，得到14g預(yù)期產(chǎn)物。將200ml丙酮加入產(chǎn)物中，所得混懸液于50℃加熱2小時。過濾收集白色固體，在真空下干燥，得到實施例2(13.6g,52％)1h-nmr(500mhz,dmso-d6)δppm2.40(s,3h),3.33(t,2h),4.56(t,2h),4.72(s,2h),6.72(dd,1h),6.96(dd,1h),7.31(dd,1h),7.66(s,1h),7.74(d,1h),8.51(d,1h),8.72(t,1h),9.49(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝376.9。于室溫向?qū)嵤├?(6.0g,15.94mmol)在100mlipa中的混懸液中滴加hcl在ipa中的0.5n溶液(33.0ml,16.50mmol)?；鞈乙河?0℃攪拌12小時，然后冷卻至室溫，攪拌5小時。過濾收集所得固體，于40℃在真空下干燥2天，得到實施例2的鹽酸鹽，為白色固體(6.5g,98％)1hnmr(dmso-d6)δppm2.65(s,3h),3.35(t,2h),4.57(t,2h),4.74(d,2h),6.73(dd,1h),6.97(dd,1h),7.83(s,1h),7.85-7.94(m,1h),8.46(d,1h),8.80(dd,1h),9.07(t,1h),9.58(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝376.9。實施例38-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺采用與實施例1類似的方法，通過用b1替換1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基硼酸，制得標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.39(s,3h),2.65(s,3h),3.33(t,2h),4.56(t,2h),4.73(d,2h),6.73(dd,1h),6.97(dd,1h),7.72(s,1h),8.60(s,1h),8.83(brs,1h),9.50(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝392.1。實施例4n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(1-異丙基-3-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺采用與實施例1類似的方法，通過用b2替換1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基硼酸，制得標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.43(d,6h),2.35(s,3h),3.30(t,2h),4.48-4.56(m,3h),4.69(d,2h),6.70(dd,1h),6.95(dd,1h),7.73(s,1h),8.30(s,1h),8.50(brs,1h),9.45(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝408.2。實施例5n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺采用與實施例1類似的方法，通過用b3替換1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基硼酸，制得標(biāo)題化合物。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.18(s,3h),3.35(t,2h),3.88(s,3h),4.56(t,2h),4.71(d,2h),6.73(dd,1h),6.81(s,1h),6.96(dd,1h),7.59(s,1h),8.07(s,1h),8.68(brs,1h),9.46(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝407.1。實施例68-(6-環(huán)丙基-2-甲基吡啶-3-基)-n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺采用與實施例1類似的方法，通過用b4替換1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基硼酸，制得標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.90-0.97(m,4h),2.09-2.13(m,1h),2.31(s,3h),3.30(t,2h),4.55(t,2h),4.71(s,2h),6.71(dd,1h),6.96(dd,1h),7.18(d,1h),7.56-7.60(m,2h),8.68(brs,1h),9.46(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝417.2。實施例7(3-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)吡啶-2-基)甲醇8-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)-n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(7.1):采用與實施例1類似的方法，通過用b5替換1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基硼酸，制得標(biāo)題化合物。lc-ms:[m+h]+＝507.1。實施例7：向7.1(30mg,0.08mmol)在thf(3ml)中的混合物中加入tbaf(0.6ml,0.6mmol)，攪拌4小時?；旌衔餄饪s，經(jīng)制備型hplc純化，得到標(biāo)題化合物(20mg,87％)，為白色固體。1h-nmr(500mhz,dmso-d6)δppm3.34(t,2h),4.51(d,2h),4.57(t,2h),4.73(d,2h),5.11(t,1h),6.72(dd,1h),6.74(dd,1h),7.44(dd,1h),7.76(s,1h),7.89(dd,1h),8.61(dd,1h),8.74(brs,1h),9.48(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝393.1。實施例88-(2-環(huán)丙基-4-甲基嘧啶-5-基)-n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺采用與實施例1類似的方法，通過用b8替換1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基硼酸，制得標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.04-1.08(m,4h),2.21-2.24(m,1h),2.36(s,3h),3.33(t,2h),4.56(t,2h),4.72(d,2h),6.72(dd,1h),6.96(dd,1h),7.71(s,1h),8.53(s,1h),8.80(brs,1h),9.48(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝418.1。實施例9n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-異丙氧基-4-甲基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺采用與實施例1類似的方法，通過用b10替換1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基硼酸，制得標(biāo)題化合物。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.35(d,6h),2.34(s,3h),3.36(t,2h),4.57(t,2h),4.72(s,2h),5.28(t,1h),6.72(dd,1h),6.97(dd,1h),7.68(s,1h),8.47(s,1h),8.76(brs,1h),9.48(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝436.1。實施例103-(5-(((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基)吡啶1-氧化物n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(10.1)：采用與實施例1類似的方法，通過用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶替換1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基硼酸，制得標(biāo)題化合物。實施例10：向10.1(110mg,0.3mmol)在chcl3(5ml)中的混合物中加入mcpba(163mg,0.6mmol)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌16小時?；旌衔餄饪s，經(jīng)制備型hplc純化，得到標(biāo)題化合物(7mg,6％)，為白色固體。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm3.30(s,2h),4.55(t,2h),4.74(s,2h),6.72(dd,1h),6.95(dd,1h),7.51(dd,1h),8.12(d,1h),8.19(d,1h),8.32(d,1h),8.98(s,1h),9.17(s,1h),9.52(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝379.2。實施例207n-((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺向8-溴-n-((5-氟苯并呋喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(c1)(50mg,0.14mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液中加入2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶(45mg,0.21mmol)、pd(dppf)cl2(23mg,0.028mmol)、nahco3(35mg,0.42mmol)和水(1ml)。反應(yīng)混合物用n2凈化3次，然后于90℃攪拌1小時?；旌衔镞^濾，固體用dmso(2ml)洗滌。濾液濃縮，經(jīng)制備型hplc純化(nh4hco3)，得到標(biāo)題化合物(13mg,48％)，為白色固體。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.40(s,3h),5.01(s,2h),7.21-7.25(m,2h),7.31(dd,1h),7.62(dd,1h),7.66(s,1h),7.75(d,1h),8.08(d,1h),8.50(t,1h),8.86(s,1h),9.46(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝375.1。實施例233n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基(8-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)氨甲酸叔丁基酯(c4.2)：將pd2(dba)3(18mg,0.02mmol)和me4-t-buxphos(19.2mg,0.04mmol)在1.0ml無水二噁烷中的混懸液于100℃在n2下加熱10分鐘。所得混合物轉(zhuǎn)移至c4.1(90mg,0.2mmol)、4-甲基-1h-咪唑(72mg,0.88mmol)和k3po4(110mg,0.52mmol)在2.0ml無水二噁烷中的攪拌混懸液中。反應(yīng)混合物于120℃攪拌過夜，然后冷卻至室溫，過濾，固體殘余物用etoac洗滌多次。濾液和etoac洗滌液合并，在減壓下濃縮，得到粗產(chǎn)物c4.2，將其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-ms:[m+h]+＝466.2。n-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(233)：將c4.2(93mg,0.2mmol)在6ml1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇中的溶液在biotage微波反應(yīng)器中于100℃加熱1小時。在真空下除去溶劑，得到黃色油，經(jīng)制備型hplc純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(19％產(chǎn)率8mg)。1hnmr(500mhz,dmso)δppm2.19(s,3h),.31(t,2h),4.55(t,2h),4.70(s,2h),6.71(dd,1h),6.93-6.98(m,1h),7.53(s,1h),7.99(s,1h),8.25(d,1h),8.78(s,1h),9.52(s,1h)。lc-ms:[m+h]+＝366.1。采用通用方法以及下述實施例的方法，用適當(dāng)?shù)脑虾驮噭?，制得如?所識別的如下化合物。表2vi.藥理學(xué)和功用作為prc2復(fù)合物的關(guān)鍵組分，eed不具有固有的酶活性。但是，它對于適當(dāng)?shù)膒rc2功能是關(guān)鍵的。eed直接與h3k27me3結(jié)合，這種結(jié)合事件將prc2復(fù)合物定位至染色質(zhì)底物，別構(gòu)激活甲基轉(zhuǎn)移酶活性。靶向于prc2的調(diào)控性eed亞基內(nèi)的別構(gòu)位點可以提供新的和獨特的角，以有利于或互補于直接靶向ezh2或prc2的sam競爭機制。因此，靶向eed代表了開發(fā)用于治療多種癌癥形式的新療法的高度具有吸引力的策略。特別地，存在對通過靶向eed來抑制prc2活性的小分子的需求?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本文公開的三唑并嘧啶衍生物可用于靶向eed來治療eed或prc2-介導(dǎo)的疾病或障礙、尤其是癌癥。本發(fā)明的化合物的功效可以采用下述測試方法中的任一種來證明。在生化分析中測試了本公開內(nèi)容的化合物的抑制ezh2、suz12、eed、rbap48和aebp的五聚復(fù)合物中的prc2活性的能力。通過在人細(xì)胞系中分析組蛋白h3賴氨酸27甲基化對本公開內(nèi)容的化合物抑制prc2的細(xì)胞活性的能力進(jìn)行了評價。本公開內(nèi)容的化合物抑制癌癥的能力來自它們在載有對prc2活性的特定依賴性以維持癌生長的人癌細(xì)胞系中調(diào)控活性的能力。通過alphascreen(α-篩選)進(jìn)行的eed-h3k27me3肽競爭結(jié)合分析為了評價化合物在eed-h3k27me3競爭結(jié)合分析中的效力，將化合物在dmso中3-倍系列稀釋，得到總共12個濃度。然后將各濃度的化合物(各自75nl)通過mosquito轉(zhuǎn)移至384-孔perkinelmerproxiplate384plus板中。將在緩沖液(25mmhepes,ph8,0.02％tween20,0.5％bsa)中含有30nmeed(1-441)-his蛋白質(zhì)和15nm生物素h3k27me3(19-33)肽的8ul溶液加至孔中，然后與化合物一起孵育20分鐘。在臨用前通過將鎳螯合受體珠與鏈霉抗生物素供體珠以1:1的比例(perkinelmer,產(chǎn)品號6760619c/m/r)混合入上述緩沖液中制備了alphascreen檢測珠混合料。然后向板中添加4μl檢測珠混合料，在暗處于室溫孵育1小時。供體珠和受體珠各自的終濃度為10μg/ml。在于680nm處進(jìn)行樣品激發(fā)后，在envision(perkinelmer)上采用適于用615nm濾波器進(jìn)行的優(yōu)化信號檢測的alphascreen設(shè)置對板進(jìn)行讀數(shù)。使用615nm處的發(fā)射信號來定量化合物抑制。根據(jù)陽性對照(最大信號對照)和陰性對照(最小信號對照)獲得的讀數(shù)對alphascreen信號進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，以給出剩余活性的百分比。然后采用helios程序(novartis)將數(shù)據(jù)擬合為劑量響應(yīng)方程，以得到ic50值。helios是novartis的內(nèi)部分析數(shù)據(jù)分析軟件，采用如下所述的方法進(jìn)行：normolle,d.p.,statisticsinmedicine,12:2025-2042(1993)；formenko,i.等人,computermethodsandprogramsinbiomedicine,82,31-37(2006)；sebaugh,j.l.,pharmaceuticalstatistics,10:128-134(2011)；kelly,c.等人,biometrics,46(4):1071-1085(1990)；和kahm,m.等人,journalofstatisticalsoftware,33(7):(2010)(grofit:fittingbiologicalgrowthcurveswithr,第1-21頁,可從http://www.jstatsoft.org/獲得)。各化合物進(jìn)行反篩選以確定是否與alphascreen珠相互干擾。將化合物如前述部分中所述進(jìn)行稀釋，通過將12μl10nm生物素-minipeg-his6肽加入上述緩沖液中并于室溫孵育20分鐘、然后各自加入10μg/ml的珠子進(jìn)行分析。然后將板于室溫在暗處孵育1小時，然后在envison上讀數(shù)。eedlc-ms分析將代表性的本公開內(nèi)容的化合物在dmso中分別地3-倍系列稀釋，得到總共8或12個濃度。然后將各濃度的測試化合物(各自120nl)通過mosquito轉(zhuǎn)移至384-孔perkinelmerproxiplate384plus板中。向孔中加入24nm野生型prc2(wtprc2)復(fù)合物和2μmsam在反應(yīng)緩沖液(20mmtris,ph8.0,0.1％bsa,0.01％triton,0.5mmdtt)中的溶液(6μl)，然后將其與測試化合物一起孵育20分鐘。加入3μm肽底物h3k27me0(組蛋白h3[21-44]-生物素)在反應(yīng)緩沖液中的6μl溶液以引發(fā)各反應(yīng)。反應(yīng)溶液中的最終組分包括12nmwtprc2復(fù)合物、1μmsam和1.5μmh3k27me0肽以及不同濃度的化合物。陽性對照由酶、1μmsam和1.5μm底物在沒有測試化合物的存在下組成，陰性對照僅由1μmsam和1.5μm底物組成。各反應(yīng)物于室溫孵育120分鐘，然后通過添加3μl/淬滅溶液(含320nmd4-sah的2.5％tfa)終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物于2000rpm離心(eppendorf離心機5810,rotora-4-62)2分鐘，在與prominenceuflc(shimadzu)偶聯(lián)的具有turbulonspray的api4000三倍四極質(zhì)譜儀(appliedbiosystem)上讀數(shù)。然后根據(jù)陽性對照和陰性對照獲得的值對sah產(chǎn)生的水平進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，以給出酶活性百分比。然后采用helios程序?qū)?shù)據(jù)擬合為劑量響應(yīng)方程，以得到測試化合物的ic50值。elisa(h3k27甲基化)分析將代表性的本公開內(nèi)容的化合物在dmso中分別地3-倍系列稀釋，得到總共8或12個濃度。然后將化合物以1:500稀釋加到在384-孔板中培養(yǎng)的g401細(xì)胞中，獲得20μm的最高濃度。將細(xì)胞進(jìn)一步孵育48小時，然后進(jìn)行elisa操作。組蛋白提?。涸?84-孔板中將細(xì)胞用pbs(10xpbs緩沖液(80gnacl(sigma,s3014),2gkcl(sigma,60128),14.4gna2hpo4(sigma,s5136),2.4gkh2po4(sigma,p9791)至1l水中,ph至7.4)洗滌，通過添加裂解緩沖液(0.4nhcl；每孔45μl)進(jìn)行裂解。將板于4℃溫和振搖30分鐘。將細(xì)胞裂解液用中和緩沖液(0.5m磷酸氫二鈉,ph12.5,1mmdtt；每孔36μl)進(jìn)行中和。將板振搖以確保裂解液在elisa方案之前充分混合。elisa方案：將細(xì)胞裂解液轉(zhuǎn)移至384-孔板的孔中，用pbs調(diào)節(jié)最終體積為每孔50μl。將板密封，于2,000rpm離心2分鐘，于4℃孵育約16小時。將板用tbst緩沖液(1xtbs(10xtbs:24.2gtris(sigma,t6066),80gnacl(sigma,s3014)至1l水中，用hcl調(diào)節(jié)ph至7.6)，含0.1％tween-20)洗滌。加入封閉緩沖液(tbst,5％bsa；每孔50μl)，將板于室溫孵育1小時。除去封閉緩沖液，加入一級抗體(每孔30μl)。用封閉緩沖液進(jìn)行如下稀釋：對于抗h3k27me3抗體(cellsignalingtechnology,#9733)，稀釋度為1:1000；對于抗h3k27me2抗體(cellsignalingtechnology,#9288)，稀釋度為1:100；對于抗h3抗體(abcam,cat#24834)，稀釋度為1:1000。將一級抗體在板中于室溫孵育1小時。將孔用tbst洗滌，于室溫用二級抗體孵育1小時。對于二級抗體，用封閉緩沖液進(jìn)行如下稀釋：抗兔抗體(jacksonimmunoresearch,#111-035-003)，稀釋度為1:2000；和抗小鼠抗體(cellsignalingtechnology,#7076)，稀釋度為1:1000。于室溫孵育1小時后，將孔用tbst洗滌。以30μl/孔加入ecl底物(pierce,#34080)，將板于2,000rpm離心2分鐘。采用perkinelmerenvisionreader讀取信號。采用h3信號將h3k27甲基化讀數(shù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，然后針對用dmso處理的樣品計算抑制百分?jǐn)?shù)。然后采用helios程序?qū)?shù)據(jù)擬合為劑量響應(yīng)曲線，以得到測試化合物的ic50值。western印跡分析對代表性的本公開內(nèi)容的化合物選擇性抑制prc2的能力進(jìn)行了分析。采用標(biāo)準(zhǔn)分子生物技術(shù)進(jìn)行了western印跡。將細(xì)胞在sds裂解緩沖液(millipore,cat#20-163)中裂解，通過bca蛋白質(zhì)分析(pierce,cat#pi-23221)測定了蛋白質(zhì)濃度。用于western印跡的蛋白質(zhì)：抗-ezh2(#3147)、抗-h3(#9715)、抗-h3k4me1(#9723)、抗-h3k4me2(#9725)、抗-h3k4me3(#9727)、抗-h3k9me2(#9753)、抗-h3k36me2(#9758)、抗-h3k27me2(#9755)和抗-h3k27me3(#9756)購自cellsignalingtechnology(danvers,ma,usa)?？?h3k9me1(#07-395)、抗-h3k27me1(#07-448)和抗-h3k36me1(#07-548)購自millipore(billerica,ma,usa)?？?h3k36me3(ab9050-100)購自abcam(英國劍橋)?？?h3k9me3(#39161)購自activemotif(carlsbad,ca,usa)。本公開內(nèi)容的化合物特異性地抑制prc2底物h3k27的甲基化。這可以通過它們能夠抑制多種人癌癥細(xì)胞系中的h3k27me2和h3k27me3得以證明，其實例包括棒狀細(xì)胞(g401)和淋巴瘤細(xì)胞(wsu-dlcl2,karpas422,su-dhl4)。選擇性描繪為對抗多種其它甲基化標(biāo)記如h3k4me2；h3k9me2；h3k36me3；和h3k79me3。細(xì)胞增殖分析采用標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)條件，將b細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞karpas422在補充有15％fbs(invitrogen,cat#10099-141)的rpmi-1640(invitrogen,cat#11875)中在增濕溫育器中于37℃和5％co2中進(jìn)行培養(yǎng)。為了評價prc2抑制對細(xì)胞增殖的作用，將指數(shù)生長的細(xì)胞以1×105個細(xì)胞/ml的密度接種在12-孔板(corning,cat#cls3513)中。接種細(xì)胞后，將本公開內(nèi)容的化合物加入細(xì)胞培養(yǎng)基中(濃度為0至100μm,3x稀釋系列)。采用vi-cell(beckmancoulter)沒3-4天測定存活細(xì)胞數(shù)，一直到14天。在細(xì)胞計數(shù)的日子，補充新鮮生長培養(yǎng)基和化合物，分離細(xì)胞返回至1×105個細(xì)胞/ml的密度?？偧?xì)胞計數(shù)表示為每ml的分離-調(diào)節(jié)的存活細(xì)胞。采用prism產(chǎn)生了劑量響應(yīng)曲線和ic50值。藥物動力學(xué)參數(shù)分析本文公開的化合物的藥物動力學(xué)性質(zhì)可以采用下述方案進(jìn)行確定。將代表性的本公開內(nèi)容的化合物溶于10％peg300、10％solutolhs15和80％ph4.65乙酸鹽緩沖液中以產(chǎn)生0.2mg/ml的終濃度用于靜脈內(nèi)(iv)和口服施用(po)。對于大鼠pk研究，總共三只雄性spraguedawley大鼠各自分別用于大鼠iv和popk研究。分別經(jīng)由1mg/kg的單次推注iv和2mg/kg的單次口服管飼(po)施用了制劑溶液。經(jīng)由頸靜脈套管在適當(dāng)?shù)臅r間點收集血樣(約150μl)。對于小鼠pk研究，總共12只雄性icr小鼠分別用于iv和po研究。分別經(jīng)由1mg/kg的單次推注iv和2mg/kg的單次口服管飼(po)施用了制劑溶液。在適當(dāng)?shù)臅r間點(n＝3)經(jīng)由在異氟烷麻醉后進(jìn)行眼眶穿刺(～150μl/小鼠)或經(jīng)由心臟穿刺(末次收集)收集血樣(約150μl)。在含有k3-edta的試管中收集血樣，在冰上儲存直至離心。將血樣于2-8℃以約8000rpm離心6分鐘，分離所得血漿，在約-80℃冷凍儲存。在加入內(nèi)標(biāo)后，通過lc-ms/ms采用校準(zhǔn)曲線對血漿樣品進(jìn)行了定量。采用以下方程計算了pk參數(shù)，包括濃度曲線下面積(auc)、平均停留時間(mrt)、血漿清除率(cl)、穩(wěn)態(tài)分布容積(vdss)、清除半衰期(t1/2)、最大濃度(cmax)、最大濃度時間(tmax)和口服利用度(f％)：t是時間，且c是時間(t)時的血漿濃度；doseiv是靜脈內(nèi)施用的劑量；且dose口服是口服施用的劑量。cl＝doseiv/auct1/2＝0.693xmrtvdss＝cl*mrtf％＝(doseivxaucoral)/doseoralxauciv)x100％高流通量平衡溶解度分析方案首先將本公開內(nèi)容的化合物以10mm溶于純dmso中。然后將各20μl的dmso儲備液轉(zhuǎn)移至96-孔板的6個孔中。將dmso溶劑于30℃、1mbar真空下用genevac溶劑蒸發(fā)儀干燥1小時。在加入200μl緩沖溶液(ph6.8或fassif)后，將板密封，于室溫以160rpm振搖24小時。將板以3750rpm離心20分鐘，取5μl上清液與495μlmeoh/h2o(1:1)混合。通過校正曲線的系列稀釋制備了0.01μm、0.1μm、1μm、10μm儲備液。上清液采用校正曲線通過hplc或lc/ms進(jìn)行了定量?；谏锨逡旱臐舛却_定了高流通量平衡溶解度。在小鼠異種移植模型中的效力研究在aaalac認(rèn)證設(shè)施中在雌性無胸腺裸-nu小鼠中實施了所有進(jìn)行的實驗。將動物在恒定溫度和濕度(即20-26℃；40-70％)下在單個通風(fēng)籠子中保持在spf條件下，每個籠子有5只或更少的動物。動物自由取食照射滅菌的干燥顆粒飼料和飲用無菌飲用水。所有操作和方案得到了institutionalanimalcareanduseandinteralcommittee(機構(gòu)動物護(hù)理及使用和內(nèi)部委員會)的批準(zhǔn)。將細(xì)胞karpas422人b細(xì)胞淋巴瘤在補充有15％fbs(gibco；10099-141)和1％penstrep(gibco；15140-122)的rpmi-1640培養(yǎng)基(gibco；11875-093)中于37℃、在5％co2的空氣氛圍中進(jìn)行培養(yǎng)。將細(xì)胞在混懸培養(yǎng)基中以0.5-2x106個細(xì)胞/ml的濃度維持。每2-4天將細(xì)胞以1:3進(jìn)行分離。為了建立異種移植腫瘤模型，收集細(xì)胞，混懸于pbs中，與matrigel(bdbioscience)以1:1的體積比、以1x108個細(xì)胞/ml的濃度混合，然后以每只動物5x106個細(xì)胞的濃度皮下注射入balb/c裸小鼠(vitalriver)的右側(cè)腹。將化合物配制成在50mmph6.8緩沖液(根據(jù)usp內(nèi)部制備)中的0.5％甲基纖維素(mc)和0.5％tween80的混懸液，以特定劑量通過管飼進(jìn)行口服施用。當(dāng)平均腫瘤體積達(dá)到100-300mm3時，開始治療。以有規(guī)律的間隔監(jiān)測腫瘤生長和體重。用卡鉗手工測定異種移植腫瘤的兩個最大的直徑，即寬(w)和長(l)，采用式子0.5xlxw2評估了腫瘤體積。當(dāng)可應(yīng)用時，結(jié)果表示為平均值±sem。采用graphpadprism5.00(graphpadsoftware)進(jìn)行了作圖和統(tǒng)計分析。腫瘤和體重變化數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計學(xué)分析。如果該數(shù)據(jù)的變異是正態(tài)分布(bartlett's檢驗用于相等變)，則采用單因素anova和posthocdunnet’s檢驗分析數(shù)據(jù)用于處置組和對照組的比較。使用posthoctukey檢驗用于組內(nèi)比較。否則，使用kruskal-wallisrankedtestposthocdunn’s。作為效率的度量，在實驗結(jié)束時根據(jù)下式計算％t/c值：(δ腫瘤體積經(jīng)處置/δ腫瘤體積對照)*100根據(jù)下式計算腫瘤消退：-(δ腫瘤體積經(jīng)處置/腫瘤體積在開始時進(jìn)行處置)*100其中δ腫瘤體積表示在評價日的平均腫瘤體積減去在實驗開始時的平均腫瘤體積。下文公開的示例性實施例在上述eedalphascreen結(jié)合、lc-ms和/或elisa分析中進(jìn)行了測試，發(fā)現(xiàn)它們具有eed抑制活性。觀察到≤5μm(5000nm)的ic50值范圍。下表3列出了對以下實施例測定的在eed(a)alphascreenbindingqualified、(b)lc-msqualified和/或(c)elisaqualified分析中的ic50值?！皀/a”表示“未評估”。表3下表4列出了用如下實施例處理14天后在b細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞karpas422中的抗增殖活性(ic50值)。表4ex#ic50(μm)10.000420.003030.000740.000350.000860.000270.003080.000690.0006100.01742070.0010因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本公開內(nèi)容的化合物抑制eed，因此可用于治療與eed和prc2相關(guān)的疾病或障礙，其包括但不限于彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡型淋巴瘤、其它淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、間皮瘤、胃癌、惡性桿狀腫瘤、肝細(xì)胞癌、前列腺癌、乳癌、膽管和膽囊癌、膀胱癌、腦腫瘤包括成神經(jīng)細(xì)胞瘤(neurobalstoma)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞瘤、宮頸癌、結(jié)腸癌、黑素瘤、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、頭和頸癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、腎細(xì)胞癌、直腸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺腫瘤、子宮腫瘤和選自橫紋肌肉瘤(rms)、卡波西肉瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤和尤因肉瘤的軟組織肉瘤。v.藥物組合物和組合本發(fā)明的化合物通常用作藥物組合物(例如本發(fā)明的化合物和至少一種可藥用載體)。"可藥用載體(稀釋劑或賦形劑)"指對于生物活性劑遞送至動物、特別是哺乳動物而言公認(rèn)接受的介質(zhì)，包括公認(rèn)安全(gras)溶劑、分散介質(zhì)、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、緩沖劑(例如馬來酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、碳酸氫鈉、磷酸鈉等)、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料等及其組合，如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知曉的那樣(參見例如allen,l.v.,jr.等人,remington:thescienceandpracticeofpharmacy(2卷),第22版,pharmaceuticalpress(2012)。對于本發(fā)明的目的，考慮了溶劑合物和水合物，包含本發(fā)明的化合物和溶劑(即溶劑合物)或水(即水合物)的藥物組合物。制劑可以采用常規(guī)的溶出和混合操作進(jìn)行制備。例如，將原料藥物質(zhì)(即本發(fā)明的化合物或化合物的穩(wěn)定形式(例如與環(huán)糊精衍生物或其它已知的絡(luò)合物質(zhì)絡(luò)合)在一種或多種上述賦形劑的存在下溶于適宜的溶劑中?？梢酝ㄟ^任意適宜的方式施用本公開內(nèi)容的化合物用于本文所述的任意用途，例如口服，如片劑、膠囊劑(它們各自包括緩釋或定時釋放制劑)、丸劑、粉末、顆粒劑、酏劑、酊劑、混懸劑(包括納米混懸劑、微混懸劑、噴霧干燥分散體)、糖漿劑和乳劑；舌下；頰服；胃腸道外，例如通過皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)(例如無菌注射水性或非水性溶液或混懸液)；經(jīng)鼻，包括施用至鼻粘膜，例如通過吸入噴霧；局部，例如以霜劑或軟膏的形式；或經(jīng)直腸，例如以栓劑的形式。它們可以單獨施用，但是通常與根據(jù)所選施用途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實踐選擇的藥物載體一起施用。本發(fā)明的化合物通常被配制成藥物劑量形式以提供容易控制的藥物劑量和給患者提供優(yōu)雅和易于處理的產(chǎn)品。本公開內(nèi)容的化合物的劑量方案當(dāng)然將根據(jù)已知的因素而不同，例如具體活性劑的藥效特征及其施用模式和途徑；接受者的種屬、年齡、性別、健康、醫(yī)藥狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；并行治療的類型；治療頻率；施用途徑、患者的肝腎功能、預(yù)期效果。本公開內(nèi)容的化合物可以以單個日劑量施用，或者總?cè)談┝靠梢砸悦咳諆纱?、三次或四次的分開劑量進(jìn)行施用。在某些實例中，可以有利地將本發(fā)明的化合物與至少一種另外的藥物(治療)活性劑如其它抗癌劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑、抗惡心劑(或止吐藥)、疼痛緩解劑、細(xì)胞保護(hù)劑及其組合組合施用。術(shù)語"組合療法"指施用兩種或更多種治療劑以治療本公開內(nèi)容中所述的疾病、障礙或病癥。這類施用包括這些治療劑以實質(zhì)上同時的方式進(jìn)行的共同施用，例如在具有固定比例的活性成分的單個膠囊中?；蛘撸@類施用包括對各活性成分而言在多個或單獨容器(如膠囊、粉末和液體)中共同施用。本公開內(nèi)容的化合物和額外的治療劑可以經(jīng)由相同施用途徑或經(jīng)由不同施用途徑進(jìn)行施用。粉末和/或液體可以在施用前重構(gòu)或稀釋至預(yù)期劑量。另外，這類施用還包括以順序方式在大約相同的時間或在不同時間使用各個類型的治療劑。在任一情況中，治療方案將提供藥物組合在治療本文所述的病癥或障礙中的有益作用。被考慮用于組合療法的一般的化學(xué)治療劑包括阿那曲唑比卡魯胺硫酸博來霉素白消安白消安注射劑卡培他濱n4-戊氧基羰基-5-脫氧基-5-氟胞苷、卡鉑卡莫司汀苯丁酸氮芥順鉑克拉屈濱環(huán)磷酰胺(或)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷阿糖胞苷脂質(zhì)體注射劑達(dá)卡巴嗪放線菌素d(actinomycind、cosmegan)、柔紅霉素鹽酸鹽柔紅霉素檸檬酸鹽脂質(zhì)體注射劑地塞米松、多西他賽多柔比星鹽酸鹽依托泊苷氟達(dá)拉濱磷酸鹽5-氟尿嘧啶氟他胺tezacitibine、吉西他濱(二氟脫氧胞苷)、羥基脲依達(dá)比星異環(huán)磷酰胺伊立替康l-天冬酰胺酶亞葉酸鈣、美法侖6-巰嘌呤甲氨蝶呤米托蒽醌mylotarg、紫杉醇nab-紫杉醇phoenix(yttrium90/mx-dtpa)、噴司他丁、聚苯丙生20與卡莫司汀植入劑他莫昔芬檸檬酸鹽替尼泊苷6-硫鳥嘌呤、塞替派、替拉扎明注射用托泊替康鹽酸鹽長春花堿長春花新堿和長春瑞濱用于與本公開內(nèi)容的化合物組合的特別感興趣的抗癌劑包括：細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)抑制劑：(chen,s.等人,natcellbiol.,12(11):1108-14(2010)；zeng,x.等人,cellcycle,10(4):579-83(2011))aloisinea；alvocidib(還已知為黃酮吡多或hmr-1275、2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(3s,4r)-3-羥基-1-甲基-4-哌啶基]-4-色烯酮和在美國專利號5,621,002中記載)；crizotinib(pf-02341066,cas877399-52-5)；2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(2r,3s)-2-(羥基甲基)-1-甲基-3-吡咯烷基]-4h-1-苯并吡喃-4-酮鹽酸鹽(p276-00,cas920113-03-7)；1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-n-[4-(三氟甲基)苯基]-1h-苯并咪唑-2-胺(raf265,cas927880-90-8)；吲地磺胺(e7070)；roscovitine(cyc202)；6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽(pd0332991)；dinaciclib(sch727965)；n-[5-[[(5-叔丁基噁唑-2-基)甲基]硫基]噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺(bms387032,cas345627-80-7)；4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5h-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮雜卓-2-基]氨基]-苯甲酸(mln8054,cas869363-13-3)；5-[3-(4,6-二氟-1h-苯并咪唑-2-基)-1h-吲唑-5-基]-n-乙基-4-甲基-3-吡啶甲胺(ag-024322,cas837364-57-5)；4-(2,6-二氯芐基氨基)-1h-吡唑-3-甲酸n-(哌啶-4-基)酰胺(at7519,cas844442-38-2)；4-[2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1h-咪唑-5-基]-n-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺(azd5438,cas602306-29-6)；palbociclib(pd-0332991)；和(2r,3r)-3-[[2-[[3-[[s(r)]-s-環(huán)丙基磺酰亞胺基]-苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧基]-2-丁醇(bay10000394)。限制點激酶(chk)抑制劑：(wu.z.等人,celldeathdiffer.,18(11):1771-9(2011))7-羥基星孢素(ucn-01)；6-溴-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(3r)-3-哌啶基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(sch900776,cas891494-63-6)；5-(3-氟苯基)-3-脲基噻吩-2-甲酸n-[(s)-哌啶-3-基]酰胺(azd7762,cas860352-01-8)；4-[((3s)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)氨基]-3-(1h-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1h)-酮(chir124,cas405168-58-3)；7-氨基放線菌素d(7-aad)、isogranulatimide、debromohymenialdisine；n-[5-溴-4-甲基-2-[(2s)-2-嗎啉基甲氧基]-苯基]-n'-(5-甲基-2-吡嗪基)脲(ly2603618,cas911222-45-2)；蘿卜硫烷(cas4478-93-7、異硫氰酸4-甲基亞硫?；』?；9,10,11,12-四氫-9,12-環(huán)氧基-1h-二吲哚并[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-1,3(2h)-二酮(sb-218078,cas135897-06-2)；和tat-s216a(ygrkkrrqrrrlyrspampenl)和cbp501((d-bpa)sws(d-phe-f5)(d-cha)rrrqrr)；和(αr)-α-氨基-n-[5,6-二氫-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-氧代-1h-吡咯并[4,3,2-ef][2,3]苯并二氮雜卓-8-基]-環(huán)己烷乙酰胺(pf-0477736)。蛋白激酶b(pkb)或akt抑制劑：(rojanasakul.y.,cellcycle,12(2):202-3(2013)；chenb.等人,cellcycle,12(1):112-21(2013))8-[4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基]-9-苯基-1,2,4-三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3(2h)-酮(mk-2206,cas1032349-93-1)；哌立福辛(krx0401)；4-十二烷基-n-1,3,4-噻二唑-2-基-苯磺酰胺(pht-427,cas1191951-57-1)；4-[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1-乙基-7-[(3s)-3-哌啶基甲氧基]-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基]-2-甲基-3-丁炔-2-醇(gsk690693,cas937174-76-0)；8-(1-羥基乙基)-2-甲氧基-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-6h-二苯并[b,d]吡喃-6-酮(palomid529,p529或sg-00529)；tricirbine(6-氨基-4-甲基-8-(β-d-呋喃核糖基)-4h,8h-吡咯并[4,3,2-de]嘧啶并[4,5-c]噠嗪)；(αs)-α-[[[5-(3-甲基-1h-吲唑-5-基)-3-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙胺(a674563,cas552325-73-2)；4-[(4-氯苯基)甲基]-1-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶胺(cct128930,cas885499-61-6)；4-(4-氯苯基)-4-[4-(1h吡唑-4-基)苯基]-哌啶(at7867,cas857531-00-1)；和archexin(rx-0201,cas663232-27-7).c-raf抑制劑：(chang,c.等人,cancercell,19(1):86-100(2011))索拉非尼3-(二甲基氨基)-n-[3-[(4-羥基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-苯甲酰胺(zm336372,cas208260-29-1)；和3-(1-氰基-1-甲基乙基)-n-[3-[(3,4-二氫-3-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)氨基]-4-甲基苯基]-苯甲酰胺(az628,cas1007871-84-2).磷酸肌醇3-激酶(pi3k)抑制劑:(gonzalez,m.等人,cancerres.,71(6):2360-2370(2011))4-[2-(1h-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]嗎啉(還已知為gdc0941和在pct公開號wo09/036082和wo09/055730中記載)；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(還已知為bez235或nvp-bez235和在pct公開號wo06/122806中記載)；4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉代基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(還已知為bkm120或nvp-bkm120和在pct公開號wo2007/084786中記載)；tozasertib(vx680或mk-0457,cas639089-54-6)；(5z)-5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亞甲基]-2,4-噻唑烷二酮(gsk1059615,cas958852-01-2)；(1e,4s,4ar,5r,6as,9ar)-5-(乙?；趸?-1-[(二-2-丙烯基氨基)亞甲基]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-八氫-11-羥基-4-(甲氧基甲基)-4a,6a-二甲基-環(huán)戊二烯并[5,6]萘并[1,2-c]吡喃-2,7,10(1h)-三酮(px866,cas502632-66-8)；8-苯基-2-(嗎啉-4-基)-色烯-4-酮(ly294002,cas154447-36-6)；2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1h-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(sar245409或xl765)；1,3-二氫-8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[4-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基]-2h-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮,(2z)-2-丁烯二酸酯(1:1)(bgt226)；5-氟-3-苯基-2-[(1s)-1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基]-4(3h)-喹唑啉酮(cal101)；2-氨基-n-[3-[n-[3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基]氨磺酰基]苯基]-2-甲基丙酰胺(sar245408或xl147)；和(s)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(byl719)。bcl-2抑制劑：(béguelin,w.等人,cancercell,23(5):677-92(2013))4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環(huán)己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-n-[[4-[[(1r)-3-(4-嗎啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基]氨基]-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基]磺?；鵠苯甲酰胺(還已知為abt-263和在pct公開號wo09/155386中記載)；tetrocarcina；抗霉素；棉酚((-)bl-193)；obatoclax；乙基-2-氨基-6-環(huán)戊基-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4h色酮-3-甲酸酯(ha14-1)；oblimersen(g3139,)；bakbh3肽；(-)-棉酚乙酸(at-101)；4-[4-[(4'-氯[1,1'-聯(lián)苯基]-2-基)甲基]-1-哌嗪基]-n-[[4-[[(1r)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基苯基]磺?；鵠-苯甲酰胺(abt-737,cas852808-04-9)；和navitoclax(abt-263,cas923564-51-6)。促細(xì)胞分裂蛋白激酶(mek)抑制劑：(chang,c.j.等人,cancercell,19(1):86-100(2011))xl-518(還已知為gdc-0973,casno.1029872-29-4，可從acccorp.獲得)；selumetinib(5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-n-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺，還已知為azd6244或arry142886，在pct公開號wo2003077914中記載)；benimetinib(6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3h-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基乙基氧基)-酰胺，還已知為mek162,cas1073666-70-2，在pct公開號wo2003077914中記載)；2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-n-(環(huán)丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲酰胺(還已知為ci-1040或pd184352和在pct公開號wo2000035436中記載)；n-[(2r)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺(還已知為pd0325901和在pct公開號wo2002006213中記載)；2,3-雙[氨基[(2-氨基苯基)硫基]亞甲基]-丁二腈(還已知為u0126和在美國專利號2,779,780中記載)；n-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基]-1-[(2r)-2,3-二羥基丙基]-環(huán)丙烷磺酰胺(還已知為rdea119或bay869766和在pct公開號wo2007014011中記載)；(3s,4r,5z,8s,9s,11e)-14-(乙基氨基)-8,9,16-三羥基-3,4-二甲基-3,4,9,19-四氫-1h-2-苯并氧雜環(huán)十四碳間六烯(benzoxacyclotetradecine)-1,7(8h)-二酮](還已知為e6201和在pct公開號wo2003076424中記載)；2’-氨基-3’-甲氧基黃酮(還已知為pd98059，可從德國biaffingmbh&co.,kg獲得)；vemurafenib(plx-4032,cas918504-65-1)；(r)-3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3h,8h)-二酮(tak-733,cas1035555-63-5)；pimasertib(as-703026,cas1204531-26-9)；曲美替尼二甲基亞砜(gsk-1120212,cas1204531-25-80)；2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-n-(2-羥基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酰胺(azd8330)；和3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-n-(2-羥基乙氧基)-5-[(3-氧代-[1,2]氧雜氮雜環(huán)己烷-2-基)甲基]苯甲酰胺(ch4987655或ro4987655)。芳香酶抑制劑：(pathiraja,t.等人,sci.transl.med.,6(229):229ra41(2014))依西美坦來曲唑和阿那曲唑拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑：(bai,j.等人,cellprolif.,47(3):211-8(2014))依托泊苷(vp-16和磷酸依托泊苷、和)；替尼泊苷(vm-26、)；和tafluposide。src抑制劑：(hebbard,l.,oncogene,30(3):301-12(2011))達(dá)沙替尼saracatinib(azd0530,cas379231-04-6)；波舒替尼(ski-606,cas380843-75-4)；5-[4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-n-(苯基甲基)-2-吡啶乙酰胺(kx2-391,cas897016-82-9)；和4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(azm475271,cas476159-98-5)。組蛋白脫乙酰酶(hdac)抑制劑：(yamaguchi,j.等人,cancersci.,101(2):355-62(2010))voninostat羅米地新treichostatina(tsa)；oxamflatin；伏林司他(辛二酰苯胺異羥肟酸)；pyroxamide(syberoyl-3-氨基吡啶酰胺異羥肟酸)；trapoxina(rf-1023a)；trapoxinb(rf-10238)；環(huán)[(αs,2s)-α-氨基-η-氧代-2-環(huán)氧乙烷辛酰基-o-甲基-d-酪氨?；?l-異亮氨?；?l-脯氨?；鵠(cyl-1)；環(huán)[(αs,2s)-α-氨基-η-氧代-2-環(huán)氧乙烷辛酰基-o-甲基-d-酪氨?；?l-異亮氨酰基-(2s)-2-哌啶羰基](cyl-2)；環(huán)[l-丙氨?；?d-丙氨酰-(2s)-η-氧代-l-α-氨基環(huán)氧乙烷辛?；?d-脯氨?；鵠(hc-毒素)；環(huán)[(αs,2s)-α-氨基-η-氧代-2-環(huán)氧乙烷辛?；?d-苯基丙氨?；?l-亮氨?；?(2s)-2-哌啶羰基](wf-3161)；chlamydocin((s)-環(huán)(2-甲基丙氨?；?l-苯基丙氨酰基-d-脯氨?；?η-氧代-l-α-氨基環(huán)氧乙烷辛酰基)；apicidin(環(huán)(8-氧代-l-2-氨基癸?；?1-甲氧基-l-色氨?；?l-異亮氨?；?d-2-哌啶羰基)；羅米地新(fr-901228)；4-苯基丁酸酯；spiruchostatina；mylproin(丙戊酸)；entinostat(ms-275、n-(2-氨基苯基)-4-[n-(吡啶-3-基-甲氧基羰基)-氨基-甲基]-苯甲酰胺)；和depudecin(4,5:8,9-二脫水-1,2,6,7,11-五脫氧-d-threo-d-ido-十一碳-1,6-dienitol)。抗腫瘤抗生素:(bai,j.等人,cellprolif.,47(3):211-8(2014))多柔比星(和)；博來霉素柔紅霉素(柔紅霉素鹽酸鹽、道諾霉素和紅比霉素鹽酸鹽、)；柔紅霉素脂質(zhì)體(柔紅霉素檸檬酸鹽脂質(zhì)體、)；米托蒽醌(dhad、)；表柔比星(ellencetm)；依達(dá)比星(idamycin)；絲裂霉素c格爾德霉素；除莠霉素；灰暗霉素；和脫乙酰基灰暗霉素。脫甲基化劑：(musch,t.等人,plosone,(5):e10726(2010))5-阿扎胞苷和地西他濱抗雌激素劑：(bhan,a.等人,jmolbiol.,s0022-2836(14)00373-8(2014))他莫昔芬托瑞米芬和氟維司群一些患者在施用期間或之后可以經(jīng)歷對本發(fā)明的化合物和/或其它抗癌劑的過敏反應(yīng)；因此，經(jīng)常施用抗變態(tài)反應(yīng)劑以使過敏反應(yīng)的風(fēng)險最小化。適宜的抗變態(tài)反應(yīng)劑包括皮質(zhì)類固醇(knutson,s.,等人,plosone,doi:10.1371/journal.pone.0111840(2014))如地塞米松(例如)、倍氯米松(例如)、氫化可的松(還已知為可的松、氫化可的松琥珀酸鈉、氫化可的松磷酸鈉和以商標(biāo)出售、氫化可的松磷酸鹽、hydrocort和)、潑尼松龍(以商標(biāo)和出售)、潑尼松(以商標(biāo)liquid和出售)、甲基潑尼松龍(還已知為6-甲基潑尼松龍、甲基潑尼松龍醋酸酯、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、以商標(biāo)和出售)；抗阻胺藥如苯海拉明(例如)、羥嗪和賽庚啶；和支氣管擴張劑如β-腎上腺素能藥受體激動劑沙丁胺醇(例如)和特布他林用于與本公開內(nèi)容的化合物組合的特別感興趣的免疫調(diào)節(jié)劑包括如下的一種或多種：共刺激分子的激活劑或免疫限制點分子的抑制劑(例如pd-1、pd-l1、lag-3、tim-3或ctla4的一種或多種抑制劑)或其任意組合。在一些實施方案中，免疫調(diào)節(jié)劑是共刺激分子的激活劑。在一項實施方案中，共刺激分子激動劑選自ox40、cd2、cd27、cds、icam-1、lfa-1(cd11a/cd18)、icos(cd278)、4-1bb(cd137)、gitr、cd30、cd40、baffr、hvem、cd7、light、nkg2c、slamf7、nkp80、cd160、b7-h3或cd83配體的激動劑(例如激動抗體或其抗原結(jié)合片段或可溶性融合物)。在一些實施方案中，免疫調(diào)節(jié)劑是免疫限制點分子的抑制劑。在一項實施方案中，免疫調(diào)節(jié)劑是pd-1、pd-l1、pd-l2、ctla4、tim3、lag3、vista、btla、tigit、lair1、cd160、2b4和/或tgfrbeta的抑制劑。在一項實施方案中，免疫限制點分子的抑制劑抑制pd-1、pd-l1、lag-3、tim-3或ctla4或其任意組合。術(shù)語“抑制”或“抑制劑”包括給定分子如免疫限制點分子的某些參數(shù)如活性的下降。例如，該術(shù)語包括活性、例如pd-1或pd-l1活性的至少5％、10％、20％、30％、40％或更高的抑制。因此，抑制不需要為100％。一些患者在本發(fā)明的化合物和/或其它抗癌劑的施用期間和之后可能出現(xiàn)惡心；因此，使用止吐藥來防止惡心(上胃部)和嘔吐。適宜的止吐藥包括阿瑞匹坦昂丹司瓊格拉司瓊hcl勞拉西泮(地塞米松丙氯拉嗪casopitant(和)及其組合。通常開出緩解在治療期間所經(jīng)歷的疼痛的藥劑以使患者更舒適。經(jīng)常使用常見的非處方鎮(zhèn)痛劑如但是，阿片樣鎮(zhèn)痛藥物如氫可酮/撲熱息痛或氫可酮/對乙酰氨基酚(例如)、嗎啡(例如或)、羥考酮(例如或)、羥嗎啡酮鹽酸鹽和芬太尼(例如)也可用于中度或重度疼痛。為了保護(hù)正常細(xì)胞免于治療毒性和為了限制器官毒性，可以使用細(xì)胞保護(hù)劑(如神經(jīng)保護(hù)劑、自由基清除劑、心臟保護(hù)劑、蒽環(huán)抗生素外滲中和劑、營養(yǎng)素等)作為附屬治療。適宜的細(xì)胞保護(hù)劑包括氨磷汀谷氨酰胺、地美司鈉美司鈉右雷佐生(或)、扎利羅登和亞葉酸(還已知為亞葉酸鈣、嗜橙菌因子和亞葉酸)。通過代碼、通用名或商品名識別的活性化合物的結(jié)構(gòu)可以來自標(biāo)準(zhǔn)著作《默克索引》(“themerckindex”)的現(xiàn)行版本或來自數(shù)據(jù)庫如patentsinternational(例如imsworldpublications)。在一項實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明的化合物(例如本發(fā)明的化合物)或其可藥用鹽以及適于施用于人或動物對象的可藥用載體，單獨或與其它抗癌劑一起。在一項實施方案中，本發(fā)明提供了治療患有細(xì)胞增殖疾病如癌癥的人或動物對象的方法。本發(fā)明提供了治療需要這類治療的人或動物對象的方法，該方法包括給對象施用治療有效量的本發(fā)明的化合物(例如本發(fā)明的化合物)或其可藥用鹽，單獨或與其它抗癌劑聯(lián)合。特別地，組合物將一起配制成組合治療劑或分別施用。在用于治療惡性病的組合療法，本公開內(nèi)容的化合物和其它抗癌劑可以同時、共同或沒有特定時間限制的依次施用，其中這類施用在對象體內(nèi)提供了治療有效水平的兩種化合物。在優(yōu)選的實施方案中，本公開內(nèi)容的化合物和其它抗癌劑通常以任意順序通過輸注或口服依次施用。劑量方案將根據(jù)疾病的階段、患者的身體健康、個體藥物的安全性和個體藥物的耐受以及施用所述組合的參與醫(yī)師和行醫(yī)者熟知的其它標(biāo)準(zhǔn)而改變。本發(fā)明的化合物和其它抗癌劑可以相互在以分鐘、小時、天或甚至是周為單位的時間內(nèi)進(jìn)行施用，這取決于治療所用的特定周期。另外，周期將包括在治療周期期間一種藥物的施用比其它藥物更頻繁和每次藥物施用時以不同的劑量。在本發(fā)明的另一方面，提供了包含一種或多種本發(fā)明的化合物和如本文公開的組合伴侶的藥盒。代表性的藥盒包括(a)本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽、(b)至少一種組合伴侶，例如上文所示那些，由此該藥盒可以包含包裝內(nèi)插頁或其它標(biāo)簽、包括施用指導(dǎo)。本發(fā)明的化合物還可用于與已知治療方法(例如施用激素或尤其是照射)組合的優(yōu)點。本發(fā)明的化合物可以特別用作放射增敏劑，尤其是用于治療呈現(xiàn)出對放射療法敏感性差的腫瘤。在本發(fā)明的另一方面，提供了包含一種或多種本公開內(nèi)容的化合物和如本文公開的組合伴侶的藥盒。代表性的藥盒包括(a)本公開內(nèi)容的化合物或其可藥用鹽、(b)至少一種組合伴侶，例如上文所示那些，由此該藥盒可以包含包裝內(nèi)插頁或其它標(biāo)簽、包括施用指導(dǎo)。在本發(fā)明的組合療法中，本公開內(nèi)容的化合物和其它治療劑可以通過相同或不同生產(chǎn)商進(jìn)行生產(chǎn)和/或配制。而且，本發(fā)明的化合物和其它治療劑(或藥物活性劑)可以如下一起帶入組合療法中：(i)在將組合產(chǎn)品發(fā)送給醫(yī)師之前(例如，對于包含本發(fā)明的化合物和其它治療劑的藥盒而言)；(ii)在臨施用前通過醫(yī)師自己(或在醫(yī)師的指導(dǎo)下)；(iii)由患者自己，例如在本發(fā)明的化合物和其它治療劑的依次施用期間。本公開內(nèi)容的化合物還可以在涉及eed和/或prc2的測試或分析中用作標(biāo)準(zhǔn)或參比化合物，例如用作質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或?qū)φ?。可以提供在市售試劑盒中的這類化合物，例如用于涉及髓過氧化物酶活性的藥物研究中。例如，本公開內(nèi)容的化合物可以在分析中用作參比以將其已知的活性與具有未知活性的化合物進(jìn)行比較。這將確保實驗者正確地進(jìn)行分析和提供比較基礎(chǔ)，尤其是如果測試化合物參比化合物的衍生物的話。當(dāng)研發(fā)新的分析或方案時，本公開內(nèi)容的化合物可用于測試它們的有效性。本公開內(nèi)容的化合物還可用于涉及eed和/或prc2的診斷分析。用于應(yīng)用的藥物組合物(或制劑)可以根據(jù)施用藥物所用的方法以多種方式進(jìn)行包裝。通常，用于分配的物品包括具有存放在其中的適當(dāng)形式的藥物制劑的容器。適宜的容器是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括諸如瓶(塑料和玻璃)、藥囊、安瓿、塑料袋、金屬圓筒等的材料。容器還可以包含防干擾裝置以阻止不慎地接觸到包裝的內(nèi)容物。另外，容器具有放置在其上的標(biāo)簽，所述標(biāo)簽記載了容器的內(nèi)容物。標(biāo)簽還可以包括適當(dāng)?shù)木?。?dāng)前第1頁12