本發(fā)明涉及用作蛋白質(zhì)酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑的新化合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及作為c-met的抑制劑的新化合物。本發(fā)明
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及作為酪氨酸激酶、包括c-met抑制劑的三唑并噠嗪。已經(jīng)報(bào)道了具有有用治療特性的三唑并噠嗪，其包括在wo2007/075567中。蛋白質(zhì)激酶是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的酶組分，其催化末端磷酸從atp轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)的酪氨酸，絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的羥基。因此，抑制蛋白質(zhì)激酶功能的化合物是評(píng)估蛋白質(zhì)激酶激活的生理后果的有價(jià)值的工具。正?；蛲蛔兊鞍踪|(zhì)激酶在哺乳動(dòng)物中的過(guò)度表達(dá)或不適當(dāng)?shù)谋磉_(dá)已成為廣泛研究的課題，已被證明在許多疾病的發(fā)展中發(fā)揮重要作用，所述疾病包括糖尿病，血管生成，銀屑病，再狹窄，眼部疾病，精神分裂癥，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，動(dòng)脈粥樣硬化，心血管疾病和癌癥。還研究了激酶抑制的強(qiáng)心益處?？傊鞍踪|(zhì)激酶的抑制劑在人和動(dòng)物疾病的治療中具有特別的用途。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hgf)(也稱為散射因子(sf))受體、c-met是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、形態(tài)發(fā)生和運(yùn)動(dòng)的受體酪氨酸激酶。將c-met基因翻譯成170kd蛋白，其被加工成由140kdβ跨膜亞單位和50kd糖基化的細(xì)胞外α亞單位組成的細(xì)胞表面受體。c-met中的突變，c-met和/或hgf/sf的過(guò)表達(dá)，相同細(xì)胞的c-met和hgf/sf的表達(dá)，以及過(guò)表達(dá)和/或異常c-met信號(hào)傳導(dǎo)存在于多種人類(lèi)實(shí)體瘤中，并且被認(rèn)為參與血管生成，腫瘤發(fā)生，侵襲和轉(zhuǎn)移。例如，具有不受控制的c-met激活的細(xì)胞系都是高侵襲性和轉(zhuǎn)移性的。表達(dá)c-met受體的正常細(xì)胞和轉(zhuǎn)化細(xì)胞之間的顯著差異是腫瘤細(xì)胞中酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的磷酸化通常與配體的存在無(wú)關(guān)。已經(jīng)在多種人類(lèi)疾病中識(shí)別出c-met突變/改變，所述疾病包括腫瘤和癌癥-例如遺傳性和散發(fā)性人乳頭狀腎癌，乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，胃癌，膠質(zhì)瘤，卵巢癌，肝細(xì)胞癌，頭部和頸部鱗狀細(xì)胞癌，睪丸癌，基底細(xì)胞癌，肝癌，肉瘤，惡性胸膜間皮瘤，黑素瘤，多發(fā)性骨髓瘤，骨肉瘤，胰腺癌，前列腺癌，滑膜肉瘤，甲狀腺癌，非小細(xì)胞肺癌(nsclc)和小細(xì)胞肺癌，膀胱移行細(xì)胞癌，睪丸癌，基底細(xì)胞癌，肝癌和白血病，淋巴瘤和骨髓瘤例如急性淋巴細(xì)胞白血病(all)，急性髓樣白血病(aml)，急性早幼粒細(xì)胞白血病(apl)，慢性淋巴細(xì)胞白血病(cll)，慢性髓樣白血病(cml)，慢性嗜中性粒細(xì)胞白血病(cnl)，急性未分化白血病(aul)，間變性大細(xì)胞淋巴瘤(alcl)，幼淋巴細(xì)胞白血病(pml)，青少年骨髓單核細(xì)胞白血病(jmml)，成人t細(xì)胞all，具有三系骨髓發(fā)育不良(trilineagemyelodysplasia)的aml(aml/tmds)，混合譜系白血病(mll)，骨髓發(fā)育不良綜合征(mds)，骨髓增生性疾病(mpd)，多發(fā)性骨髓瘤，(mm)，髓樣肉瘤，非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病(也稱為霍奇金淋巴瘤)。由于異常hgf/sf-met信號(hào)傳導(dǎo)在各種人類(lèi)癌癥發(fā)病機(jī)制中的作用，c-met受體酪氨酸激酶的抑制劑在治療癌癥中具有廣泛的應(yīng)用，在所述癌癥中met活性有助于侵襲/轉(zhuǎn)移表型，包括那些c-met不被過(guò)度表達(dá)或以其他方式改變的癌癥。c-met的抑制劑也抑制血管生成，因此被認(rèn)為可用于治療與新血管系統(tǒng)形成相關(guān)的疾病，例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，視網(wǎng)膜病變。c-met的過(guò)表達(dá)也被認(rèn)為是某些疾病預(yù)后的潛在有用的預(yù)測(cè)因子，所述疾病例如乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌，胰腺內(nèi)分泌腫瘤，前列腺癌，食管腺癌，結(jié)腸直腸癌，唾液腺癌，彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤和子宮內(nèi)膜癌。已經(jīng)設(shè)計(jì)出許多策略來(lái)減弱人類(lèi)腫瘤中的異常met信號(hào)傳導(dǎo)。這些策略中的一些包括使用hgf拮抗劑和小分子抑制劑。對(duì)具有以下結(jié)構(gòu)的有效和選擇性c-met抑制劑的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和初始功效(以下稱為化合物a)在i期、首次在人體中的試驗(yàn)中進(jìn)行了探索。這導(dǎo)致了意外腎毒性的檢測(cè)。這些數(shù)據(jù)與臨床前試驗(yàn)相矛盾，臨床前試驗(yàn)相顯示了在大鼠和狗中的無(wú)毒性特征。進(jìn)行了大量額外的臨床前實(shí)驗(yàn)來(lái)了解腎臟效應(yīng)的性質(zhì)。代謝數(shù)據(jù)指向的方向是，兔子成為合適的毒理學(xué)物種。兔的毒理學(xué)研究表明，化合物a確實(shí)影響腎功能，并且組織學(xué)分析顯示晶體形成，隨之而來(lái)的是腎臟的退行性和炎性變化。進(jìn)一步的研究表明醛氧化酶依賴性物種特異性的不溶性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，所述不溶性代謝產(chǎn)物通過(guò)腎小管中的晶體形成引起腎損傷。發(fā)現(xiàn)以下代謝產(chǎn)物形成晶體：代謝產(chǎn)物1：6-{二氟[6-(1h-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基]甲基}喹啉-2(1h)-酮。代謝產(chǎn)物2:6-{二氟[6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基]甲基}喹啉-2(1h)-酮。代謝產(chǎn)物2的溶解度:在ph4.84，0.001mg/ml的溶解度在ph7.33，0.002mg/ml的溶解度。因?yàn)闆](méi)有確定可行的策略來(lái)規(guī)避腎毒性，所以放棄了化合物a的進(jìn)一步臨床開(kāi)發(fā)。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種新的三唑并噠嗪作為蛋白質(zhì)酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑，特別是c-met的抑制劑，以及這種化合物在細(xì)胞或受試者(對(duì)象)中減少或抑制c-met的激酶活性并調(diào)節(jié)c-met在細(xì)胞或受試者(對(duì)象)中的表達(dá)的用途，以及這種化合物在受試者(對(duì)象)中預(yù)防或治療細(xì)胞增殖性障礙和/或與c-met相關(guān)的障礙的用途。特別地，本發(fā)明涉及所述化合物用作藥物，其用于治療細(xì)胞增殖性障礙和/或與c-met相關(guān)的障礙。本發(fā)明涉及所述化合物用于預(yù)防或治療，特別是治療癌癥，細(xì)胞增殖性障礙和/或與c-met相關(guān)的病癥，或涉及所述化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療，特別是治療癌癥，細(xì)胞增殖性障礙和/或與c-met相關(guān)的障礙。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明的另一方面是通過(guò)將本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合而制備的藥物組合物。本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將從以下對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明和權(quán)利要求書(shū)中顯而易見(jiàn)。附圖圖1：a)ebc-1的蛋白質(zhì)印跡；b)在ebc-1細(xì)胞中歸一化至肌動(dòng)蛋白的pmet蛋白水平；c)snu-5b的蛋白質(zhì)印跡：d)歸一化至snu-5細(xì)胞中的肌動(dòng)蛋白的pmet蛋白水平。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及下列式(i)化合物：和其n氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，其中d表示氘。在一方面，本發(fā)明涉及下列式(i)化合物：以及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，其中d表示氘。在一方面，本發(fā)明涉及下列式(i)化合物：和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中d表示氘。在一方面，本發(fā)明涉及下列式(i)化合物：其中d表示氘。將認(rèn)識(shí)到，根據(jù)合成中使用的化學(xué)材料的來(lái)源，天然同位素豐度的某些變化發(fā)生在合成化合物中。因此，化合物a的制備將固有地含有少量的氘。與本發(fā)明化合物的氘含量相比，這種天然存在的氘的濃度小(天然豐度為0.015％)并且是非重要的。本發(fā)明的化合物與這種天然存在的次要形式不同，因?yàn)楸景l(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“化合物”是指其中氘的豐度遠(yuǎn)高于天然豐度(0.015％)(例如，至少高1000倍(15％))的物質(zhì)組合物。在本發(fā)明的一個(gè)方面，式(i)化合物在喹啉的2-位具有的氘含量(d)為至少50％(d/h比率至少1:1)，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％。優(yōu)選地，喹啉的2位中的氘含量(d)是至少93％，更優(yōu)選喹啉的2-位的氘含量(d)是至少97％或98％。當(dāng)一個(gè)位置被特別指定為“h”或“氫”，或其化學(xué)表現(xiàn)意味著氫時(shí)，它應(yīng)被理解為具有天然豐度同位素組成的氫。被發(fā)現(xiàn)的是，通過(guò)本發(fā)明式(i)化合物，不溶性/較不溶性的醛氧化酶介導(dǎo)的代謝產(chǎn)物的形成被下調(diào)。這可能降低腎毒性。此外，發(fā)現(xiàn)的是，與化合物a的代謝(cyp450介導(dǎo)的代謝產(chǎn)物形成的上調(diào))相比，本發(fā)明式(i)化合物具有代謝轉(zhuǎn)換。在本發(fā)明式(i)化合物的情況下，在施用化合物a時(shí)，與具有以下結(jié)構(gòu)的n-去甲基代謝產(chǎn)物的形成相比更多具有以下結(jié)構(gòu)的n-去甲基代謝產(chǎn)物形成(活性代謝產(chǎn)物)。這可能降低與化合物a相比的式(i)化合物的治療有效劑量。此外，發(fā)現(xiàn)的是，式(i)化合物也顯示對(duì)oct2細(xì)胞中14c-二甲雙胍攝取的抑制。如下文所用，術(shù)語(yǔ)“式(i)的化合物”和“式(i)的化合物”也包括其n-氧化物，藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明的化合物還可以藥學(xué)上可接受的鹽，特別是藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式存在。對(duì)于在藥物中的用途，本發(fā)明化合物的鹽是指無(wú)毒的“藥學(xué)上可接受的鹽”。fda批準(zhǔn)藥學(xué)上可接受的鹽形式(參考internationalj.pharm.1986，33，201-217；j.pharm.sci.，1977，jan，66(1)，p1)包括藥學(xué)上可接受的酸性/陰離子或堿性/陽(yáng)離子鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，碳酸氫鹽，酒石酸氫鹽，溴化物，依地酸鈣，樟腦磺酸鹽，碳酸鹽，氯化物，檸檬酸鹽，二鹽酸鹽，依地酸鹽，乙二磺酸鹽，依托酸鹽(estolate)，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，glyceptate，葡糖酸鹽，谷氨酸鹽，乙醇酰對(duì)氨基苯基砷酸鹽(glycollylarsanilate)，己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)，海巴明，氫溴酸鹽，氫氯酸鹽，羥基萘甲酸鹽，碘化物，羥乙基磺酸鹽，乳酸鹽，乳糖酸鹽，蘋(píng)果酸鹽，馬來(lái)酸鹽，扁桃酸鹽，甲磺酸鹽，甲基溴，甲基硝酸鹽，甲基硫酸鹽，粘酸鹽，萘磺酸鹽，硝酸鹽，雙羥萘酸鹽，泛酸鹽，磷酸鹽/二磷酸鹽(磷酸氫鹽)，聚半乳糖醛酸鹽，水楊酸鹽，硬脂酸鹽，次乙酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，鞣酸鹽，酒石酸鹽，8-氯茶堿鹽，甲苯磺酸鹽和三乙基碘化物。有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸還包括但不限于氫碘酸，高氯酸，硫酸，磷酸，丙酸，乙醇酸，甲磺酸，羥基乙磺酸，草酸，2-萘磺酸，對(duì)甲苯磺酸，環(huán)己烷氨基磺酸，已糖酸(saccharinic)或三氟乙酸。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽還包括其立體化學(xué)異構(gòu)形式。立體異構(gòu)形式本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，式(i)化合物，特別是在鹽的情況下，其結(jié)構(gòu)中可具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。意圖是，本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括化合物的單一對(duì)映異構(gòu)體形式，外消旋混合物，和存在對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量的對(duì)映異構(gòu)體的混合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“單一對(duì)映異構(gòu)體”定義了式(i)化合物可能具有的所有可能的純手性形式。立體化學(xué)純的異構(gòu)形式可以通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域已知的原理獲得。非對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)物理分離方法如分級(jí)結(jié)晶和色譜技術(shù)分離，并且對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)非對(duì)映異構(gòu)體鹽與光學(xué)活性酸或堿的選擇性結(jié)晶或通過(guò)手性色譜法彼此分離。純立體異構(gòu)體也可以由適當(dāng)?shù)牧Ⅲw化學(xué)純的原料合成制備，或通過(guò)使用立體選擇性反應(yīng)制備。術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)體”是指具有相同組成和分子量但物理和/或化學(xué)性質(zhì)不同的化合物。這些物質(zhì)具有相同數(shù)量和種類(lèi)的原子，但結(jié)構(gòu)不同。結(jié)構(gòu)差異可以是構(gòu)型(幾何異構(gòu)體)或旋轉(zhuǎn)偏振光平面(對(duì)映異構(gòu)體)的能力。術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”是指在空間中原子排列不同的相同構(gòu)成的異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體是其中不對(duì)稱取代的碳原子充當(dāng)手性中心的立體異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)“手性”是指不能將其疊加在其鏡像上的分子的結(jié)構(gòu)特征。術(shù)語(yǔ)“對(duì)映異構(gòu)體”是指一對(duì)分子物質(zhì)之一，它們是彼此的鏡像并且不是重疊的。術(shù)語(yǔ)“非對(duì)映體”是指不是鏡像的立體異構(gòu)體。符號(hào)“r”和“s”表示手性碳原子周?chē)娜〈臉?gòu)型。術(shù)語(yǔ)“外消旋體”或“外消旋混合物”是指由等摩爾量的兩種對(duì)映異構(gòu)體組成的組合物，其中組合物沒(méi)有光學(xué)活性。術(shù)語(yǔ)“純手性”是指對(duì)映體純度的狀態(tài)。術(shù)語(yǔ)“光學(xué)活性”是指純手性分子或手性分子的非外消旋旋光混合物旋轉(zhuǎn)偏振光平面的程度。術(shù)語(yǔ)“幾何異構(gòu)體”是指與碳碳雙鍵，環(huán)烷基環(huán)或橋連雙環(huán)體系有關(guān)的取代基原子取向不同的異構(gòu)體。在碳碳雙鍵的每一側(cè)上的取代基原子(不是h)可以是e或z構(gòu)型。在“e”(相對(duì)側(cè)面)構(gòu)型中，取代基在相對(duì)于碳碳雙鍵的對(duì)側(cè)；在“z”(相同側(cè)面)構(gòu)型中，取代基定向在相對(duì)于碳碳雙鍵的同側(cè)。連接到碳環(huán)上的取代基原子(不是h)可以是順式或反式構(gòu)型。在“順式”構(gòu)型中，取代基處于相對(duì)于環(huán)的平面的同側(cè)；在“反式”構(gòu)型中，取代基處于相對(duì)于環(huán)的平面的相對(duì)側(cè)。具有“順式”和“反式”物質(zhì)混合物的化合物被稱為“順式/反式”。應(yīng)當(dāng)理解，用于制備本發(fā)明化合物的各種可被取代的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體和其混合物是可商購(gòu)的，可以從市售的原料合成制備，或者可以制備為異構(gòu)體混合物，然后使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)作為拆分的異構(gòu)體的形式而獲得。如本文所述，使用異構(gòu)體描述符“r”，“s”，“e”，“z”，“順式”和“反式”表示相對(duì)于核心分子的原子構(gòu)型，并且旨在使用如文獻(xiàn)(iupacrecommendationforfundamentalstereochemistry(e節(jié))，pureappl.chem.，1976，45：13-30)中所定義的。本發(fā)明的化合物可以通過(guò)異構(gòu)體特異性合成或從異構(gòu)體混合物中拆分來(lái)制備為單個(gè)異構(gòu)體。常規(guī)拆分技術(shù)包括使用光學(xué)活性鹽形成異構(gòu)體對(duì)的每個(gè)異構(gòu)體的游離堿(隨后是分級(jí)結(jié)晶和游離堿的再生)，形成異構(gòu)體對(duì)的各異構(gòu)體的酯或酰胺(隨后是色譜分離和去除手性助劑)或使用制備型tlc(薄層色譜法)或手性hplc(高性能/高壓液相色譜)柱拆分原料或最終產(chǎn)物的異構(gòu)體混合物。同質(zhì)多象變體和溶劑合物此外，本發(fā)明的化合物可以具有一種或多種多晶型晶型或者可以是無(wú)定形的。因此，這些形式旨在被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，化合物可以形成溶劑合物，例如與水(即水合物)或普通的有機(jī)溶劑(例如醇)形成溶劑合物。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”是指本發(fā)明的化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理締合。這種物理締合涉及不同程度的離子和共價(jià)鍵，包括氫鍵。在某些情況下，溶劑合物將能夠分離，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子摻入結(jié)晶固體的晶格中時(shí)。術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”旨在包括溶液相和可分離的溶劑合物。合適的溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇化物，甲醇化物等。意圖是本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的溶劑合物。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和n-氧化物也可以形成溶劑合物。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和n-氧化物的溶劑合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，在本發(fā)明的治療或預(yù)防方法中，術(shù)語(yǔ)“施用”應(yīng)包括用本發(fā)明化合物或其溶劑合物治療、改善或預(yù)防本文所述的綜合征、障礙或疾病的手段，其顯然將被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，盡管沒(méi)有具體公開(kāi)。本發(fā)明化合物的制備式(i)化合物可以通過(guò)以下來(lái)制備：還原氘化式(ii)的中間體(其中w1表示氯，溴或碘，碘是優(yōu)選的)，在氘氣存在下，并在合適的催化劑(例如鈀催化劑，例如鈀炭10％(10％pd/c)或pt催化劑，鈀催化劑，特別是鈀炭是優(yōu)選的)存在下，在合適的溶劑或溶劑混合物(例如甲醇，氘化甲醇(d1-meod，d4-meod)，四氫呋喃，n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)或其混合物，例如四氫呋喃和甲醇的混合物，或四氫呋喃和氘化甲醇的混合物，后者是優(yōu)選的)存在下，在合適的堿(例如三乙胺或碳酸鈉(na2co3)，后者是優(yōu)選的)存在下。優(yōu)選將催化劑干燥，因?yàn)楹哿康乃梢宰鳛闅湓?。此外，催化劑?yōu)選用氘氣預(yù)氘化以除去催化劑界定的氫。此外，優(yōu)選洗滌催化劑以除去催化劑界定的氫。溶劑混合物中氘化甲醇與四氫呋喃的v:v比率優(yōu)選為1:9至1:2，優(yōu)選為1:4。式(i)化合物也可以通過(guò)以下制備：使式(iii)的中間體(其中w2表示合適的離去基團(tuán)，例如鹵代，例如氯代等)與式(iv)的中間體在合適的溶劑(如醇，例如正丁醇)的存在下反應(yīng)。對(duì)于式(iii)的中間體的合成，參考wo2007/075567，其通過(guò)引用并入本文。式(i)化合物還可以通過(guò)以下來(lái)制備：使式(ⅴ)的中間體(其中w3表示合適的離去基團(tuán)，例如鹵代，例如鹵代)與(vi)的中間體反應(yīng)，在合適的催化劑(例如pd2dba3)存在下，在合適的配體(例如p(tbu3)bf4)存在下，在合適的堿(例如na2co3)存在下，和在合適的溶劑(例如二氧六環(huán))存在下。對(duì)于式(vi)的中間體的合成，參考wo2007/075567，其通過(guò)引用并入本文。式(ⅴ)的中間體可以通過(guò)以下制備：使式(iv)的中間體與式(vii)的中間體(其中w3如上定義)反應(yīng)，在合適的溶劑例如醇如正丁醇存在下。對(duì)于式(vii)的中間體的合成，參考wo2007/075567，其通過(guò)引用并入本文。本發(fā)明的實(shí)施方案涉及制備式(i)化合物的方法，其特征在于：a)在氘氣存在下和在合適的催化劑、合適的溶劑或溶劑混合物、和合適的堿的存在下，還原氘化式(ii)的中間體，其中w1表示氯，溴或碘，其中d表示氘；b)使式(iii)的中間體(其中w2代表合適的離去基團(tuán))與式(iv)中間體(其中d表示氘)在合適的溶劑存在下反應(yīng)，c)在合適的催化劑、合適的堿和合適的溶劑的存在下，使式(ⅴ)的中間體(其中w3代表合適的離去基團(tuán)，并且其中d代表氘)與式(vi)的中間體反應(yīng)，或者如果需要，通過(guò)用酸處理將式(i)化合物轉(zhuǎn)化成治療活性的無(wú)毒酸加成鹽，或者相反地，通過(guò)用堿處理將酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿，或者，如果需要，制備其溶劑合物或n-氧化物形式。單個(gè)化合物合成的實(shí)例如下所示。實(shí)施例1a)干燥催化劑：將催化劑10％pd/c(escat1931，basf)在使用前進(jìn)行干燥。應(yīng)用以下條件·柜式干燥器，應(yīng)用85℃/<100mbar/24小時(shí)，然后施加85℃/<1mbar/24小時(shí)·濕催化劑在燒杯玻璃中擴(kuò)散(填充高<5mm，用薄紙(組織)(tissue)覆蓋的容器)b)催化劑的預(yù)氘化：將含有19.3g干催化劑(10％pd/c，escat1931，basf)、40.6g碳酸鈉(2當(dāng)量，0.384mol，aldrich71347)，1.6l四氫呋喃(thf)(aldrich87371)和200mld1-甲醇(aldrich151939)的搖瓶(6l，玻璃)用氮?dú)鉀_洗。將搖瓶密封，用三次循環(huán)氘/真空吹掃，最后置于氘氣氛(1.05巴，絕對(duì))下。起動(dòng)搖床，催化劑在25℃預(yù)氘化1小時(shí)。用氮?dú)獯骐畾?，停止預(yù)氘化。最后，通過(guò)傾析除去溶劑。c)還原性氘化方法：將96.5g原料1(0.192mol)在1.6lthf(aldrich87371)和390mld1-甲醇(aldrich151939)中的漿料加入預(yù)氘化的催化劑/添加劑混合物中。將搖瓶密封，用三次循環(huán)氘/真空吹掃，最后置于氘氣氛(1.05巴)下。啟動(dòng)搖床并監(jiān)測(cè)氘吸收。(在第一個(gè)小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)，氘的攝取處于非常低的水平)24小時(shí)反應(yīng)時(shí)間后，用氮?dú)庵脫Q氘氣，中斷氘化。取分析樣品并通過(guò)hplc分析。根據(jù)hplc分析，原料完全轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)混合物用1l二氯甲烷(dcm)稀釋?zhuān)瑸V出催化劑，濾餅用500mldcm洗滌。為了分離所需產(chǎn)物2，通過(guò)在45℃/真空下蒸發(fā)除去溶劑。分離出約100g粗制產(chǎn)物，為黃色固體(仍含有無(wú)機(jī)鹽)。液-液提?。簩⒋种飘a(chǎn)物溶于1.6ldcm/1l1mnaoh中并轉(zhuǎn)移到分液漏斗中?；旌虾?，分離兩層，有機(jī)層用1l升去離子水洗滌。所有含水層用1ldcm提取第二次。將兩個(gè)dcm層合并，用na2so4干燥，最后通過(guò)蒸發(fā)(45℃/真空)除去溶劑。分離65.4g產(chǎn)物2(式(i)化合物)，為灰白色固體。根據(jù)hplc分析，材料的純度為97％?；?h-nmr分析，喹啉部分2-位的氘含量為98.6％原料1按照以下反應(yīng)方案制備：步驟1：在合適的氧化試劑(例如mcpba(間氯過(guò)苯甲酸))和合適的溶劑(例如二氯甲烷)存在下。反應(yīng)在室溫進(jìn)行。步驟2：在toscl(甲苯磺酰氯；4-甲基苯磺酰氯)、合適的堿、例如naoac(乙酸鈉)和合適的溶劑、例如二氯甲烷存在下，然后是在lioh和合適的溶劑，例如醇，例如，甲醇存在下的反應(yīng)。步驟3：在nai、(cf3so2)2o(三氟甲磺酸酐；三氟甲磺酸酐)的存在下，在合適的溶劑例如乙腈和吡啶的存在下。合成原料3將原料4(400g)(化合物a；wo2007/075567)，mcba(間氯過(guò)苯甲酸)(1.2當(dāng)量)和二氯甲烷(10v)(1v是每公斤原料1升)在室溫混合17小時(shí)。將混合物用飽和na2co3水溶液中和直到ph>8。將混合物攪拌0.5小時(shí)。將混合物過(guò)濾，固體用水洗滌直到ph為約7。將固體在室溫真空干燥。產(chǎn)量：410g原料3。合成原料2將原料3(410g)，toscl(甲苯磺酰氯；4-甲基苯磺酰氯)(2當(dāng)量)和二氯甲烷(20v)(1v為1升/kg原料)混合。加入naoac(4當(dāng)量)，將混合物攪拌2小時(shí)。真空除去溶劑。加入甲醇(20v)。攪拌該混合物。加入lioh·h2o(5當(dāng)量)，將混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。將混合物濃縮以除去16v甲醇，并加入20v水。將混合物用濃hcl中和直到ph為約6。將混合物攪拌0.5小時(shí)并過(guò)濾。將固體在50℃真空干燥。將固體用水(10v)制漿0.5小時(shí)。將混合物過(guò)濾。將固體在50℃真空干燥。重復(fù)制漿步驟和干燥步驟一次。產(chǎn)量：375g原料2。合成原料1將原料2(190g)，吡啶(1當(dāng)量)和乙腈(10當(dāng)量)混合，將混合物冷卻至0℃以下。(cf3so2)2o(4當(dāng)量)逐滴緩慢添加，反應(yīng)溫度控制在5℃以下。加入后，將混合物加熱至20℃并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃以下。(cf3so2)2o(1當(dāng)量)逐滴緩慢添加。緩慢添加nai(7v)(1v是1升/kg原料)，將反應(yīng)溫度控制在5℃以下。加入后，將反應(yīng)混合物加熱至50℃，在50℃下攪拌17小時(shí)。加入乙酸乙酯，混合物用水、10％na2s2o3溶液、鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水na2so4干燥，用凝膠色譜純化。產(chǎn)量：98.5g原料1。實(shí)施例2：·中間體1的合成：·在室溫將3-氯過(guò)氧苯甲酸(13.5g，78.4mmol)分批加入到在chcl3(300ml)中的6-碘代喹啉(cas13327-31-6)(10g，39.2mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2天，然后倒入k2co310％的水溶液中。有機(jī)層用二氯甲烷(dcm)提取。將有機(jī)層干燥(mgso4)，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到10.5g中間體1(99％)?！ぶ虚g體2的合成：將中間體1(5.2g，19.2mmol)和naod(40％d2o)溶液(3.4ml，48.4mmol)在d2o(100ml)中的混合物加熱至100℃持續(xù)2天。將混合物冷卻至室溫。加入d2o，過(guò)濾沉淀物，用d2o洗滌，干燥，得到4.9g中間體2(96％)。中間體3的合成:將中間體2(4.8g，17.64mmol)，hcoo-nh4+(6.68g，0.106mol)和蘭尼鎳(6.2g，0.106mol)在meoh(甲醇)(130ml)中的混合物加熱至60℃，持續(xù)1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入d2o中，用k2co3堿化，用etoac(乙酸乙酯)提取。將有機(jī)層干燥(mgso4)，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將殘余物(4g)通過(guò)硅膠色譜法純化(80g不規(guī)則sioh35-40μm，流動(dòng)相：100％dcm至95％dcm5％ch3oh0.1％nh4oh的梯度)。收集純級(jí)份并蒸發(fā)至干，得到2.9g中間體3(83％)。中間體4的合成:將(+)-l-抗壞血酸鈉(2.32g，11.7mmol)在n2氣氛下，在室溫，加入cuso4·5h2o(1.95g，7.8mmol)在二甲基亞砜(dmso)(25ml)中的溶液中，將混合物攪拌2小時(shí)。加入乙基溴二氟乙酸酯(0.55ml，4.3mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)，然后加入中間體3(1g，3.9mmol)。在50℃加熱15小時(shí)后，將混合物冷卻至10℃，加入nh2-nh2.h2o(4.76ml，78.1mmol)。滴加h2o(12ml)(放熱)，將混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入etoac，將混合物通過(guò)短墊過(guò)濾。提取有機(jī)層，干燥(mgso4)，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將殘余物(1g)通過(guò)硅膠色譜法純化(40g硅膠30μm，流動(dòng)相：100％dcm至90％dcm10％ch3oh0.1％nh4oh的梯度)。收集純級(jí)份并蒸發(fā)至干，得到0.42g中間體4(45％)。中間體5的合成:將3，6-二氯噠嗪(4.57g，0.0031mol)，(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸頻哪醇酯(3.82g，0.0184mol)和na2co32m(18.3ml)的二氧六環(huán)(18.4ml)溶液攪拌1分鐘。加入pdcl2(pph3)2(1.29g，0.0018mol)，將溶液在80℃加熱15小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并倒入水中。加入k2co3，混合物通過(guò)短墊過(guò)濾。將有機(jī)層干燥(mgso4)，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將用ch2cl2洗滌，將濾液干燥(mgso4)并蒸發(fā)。殘余物從ch2cl2中結(jié)晶。將沉淀物過(guò)濾并干燥，得到1.5g第一批中間體5(42％)。濾液通過(guò)硅膠色譜法純化(30gsioh15-40μm，流動(dòng)相：ch2cl2100％梯度，ch2cl295％/ch3oh5％)。收集純級(jí)分并蒸發(fā)至干，得到1.58g第二批中間體5(44％)?？偖a(chǎn)量＝86％式(i)的化合物的合成:將中間體4(0.41g，1.7mmol)和中間體5[943541-20-6](0.335g，1.7mmol)在正丁醇(30ml)中的混合物在125℃加熱15小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜法純化(40g不規(guī)則sioh35-40μm，流動(dòng)相：100％dcm至90％dcm10％ch3oh0.1％nh4oh的梯度)。收集純級(jí)份并蒸發(fā)至干。殘余物(0.41g)通過(guò)非手性sfc(超臨界流體色譜法)(固定相：2ethylpyridine6μm150×21.2mm，流動(dòng)相：85％co2，15％meoh)純化。收集純級(jí)份并蒸發(fā)至干。將殘余物(0.387g)從二異丙醚中結(jié)晶。將沉淀物過(guò)濾并干燥，得到0.315g式(i)的化合物(48％，喹啉部分2位的氘含量＝93-94％)。熔點(diǎn)＝201.6℃(dsc)。實(shí)施例3中間體6的合成:將中間體4(0.42g，1.76mmol)和3，6-二氯噠嗪(0.788g，5.3mmol)在正丁醇(12ml)中的混合物在130℃加熱2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)至干。加入dcm，并將混合物與10％k2co3水溶液一起攪拌。提取有機(jī)層，干燥(mgso4)，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。殘余物(0.9g)通過(guò)硅膠色譜法純化(40g不規(guī)則sioh35-40μm，流動(dòng)相：100％dcm至95％dcm5％ch3oh0.1％nh4oh的梯度)。收集純級(jí)份并蒸發(fā)至干，得到0.385g中間體6(66％)。式(i)的化合物的合成在密封的管中，中間體6(183mg，0.55mmol)，(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸頻哪醇酯(343mg，1.65mmol)，p(tbu3)bf4(47.9mg，0.165mmol)和na2co32m(1.65ml，3.3mmol)在二氧六環(huán)(4ml)中的含水溶液用n2吹掃10分鐘。加入pd2dba3(101mg，0.11mmol)，并將混合物再次吹掃5分鐘。將混合物在85℃加熱15小時(shí)并冷卻至室溫。(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸頻哪醇酯(343mg，1.65mmol)，p(tbu3)bf4(47.9mg，0.165mmol)，pd2dba3(101mg，0.11mmol)和na2co32m水溶液(1.65ml，3.3mmol)被加入，將混合物加熱至85℃，持續(xù)5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，倒入h2o+k2co3中并用etoac提取。將有機(jī)層干燥(mgso4)，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜法純化(24g不規(guī)則sioh35-40μm，流動(dòng)相：100％dcm至95％dcm5％ch3oh0.1％nh4oh的梯度)。收集純級(jí)份并蒸發(fā)至干，得到58mg式(i)化合物(28％，喹啉部分的2位中的氘含量為93-94％)。實(shí)施例1中用于測(cè)定氘/氫含量的nmr方法儀器brukeravance300溶劑cdcl3樣品制備10-25mg在0.7mlcdcl3中，過(guò)濾的探頭5mmqnp1h/13脈沖程序zg30掃描次數(shù)16或254溫度29℃弛豫時(shí)間4.6sec.化學(xué)位移根據(jù)1h-nmr預(yù)測(cè)，化學(xué)位移8.84ppm被預(yù)期(chemoffice)?；诜e分和預(yù)期的化學(xué)位移，氫信號(hào)在8.9至9.0ppm的范圍內(nèi)被分配到相應(yīng)的位置。實(shí)施例2和3中用于測(cè)定氘/氫含量的nmr方法儀器brukeravanceiii500溶劑dmso或cdcl3樣品制備～4mg在0.7mlcdcl3或dmso中探頭5mmtxiz-grd(1h/13c/15n)脈沖程序zg30掃描次數(shù)16溫度22℃弛豫時(shí)間1sec.化學(xué)位移基于9.02ppm的積分和化學(xué)位移測(cè)定的氘/氫比。實(shí)施例1中測(cè)定產(chǎn)品純度的分析性hplc方法滯留時(shí)間:產(chǎn)物2(式(i)化合物):5.1分鐘。生物活性可以在確定本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物的生物活性時(shí)進(jìn)行以下代表性測(cè)定。施用它們以非限制性的方式說(shuō)明本發(fā)明。通過(guò)式(i)化合物抑制攜帶met擴(kuò)增并依賴于met信號(hào)傳導(dǎo)的癌細(xì)胞的增殖阿拉瑪(alamar)藍(lán)增殖分析將細(xì)胞接種在96孔板中在180μl生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。根據(jù)生長(zhǎng)曲線測(cè)試，每孔的細(xì)胞數(shù)量對(duì)于每個(gè)細(xì)胞系是不同的。將細(xì)胞在37℃的培養(yǎng)箱中在潮濕的5％co2氣氛中孵育過(guò)夜。第二天：制備化合物板，并將4μl化合物加入到196μl預(yù)熱的培養(yǎng)基中。將前述的20μl加入到180μl細(xì)胞中。將這在37℃、加濕5％co2氣氛中加入化合物后，孵育4天。4天后，加入40μl阿拉瑪(alamar)藍(lán)溶液。將其在37℃在潮濕的5％co2氣氛中孵育4小時(shí)(取決于細(xì)胞系，這是在生長(zhǎng)曲線試驗(yàn)期間孵育不同小時(shí)之前測(cè)試的)。4小時(shí)后，在激發(fā)530nm、發(fā)射590nm處測(cè)量熒光。將對(duì)照的熒光(dmso處理)作為100％，并且相對(duì)于對(duì)照值計(jì)算與化合物孵育的細(xì)胞的熒光，以％計(jì)。因此，可以制作劑量反應(yīng)曲線，并且可以計(jì)算ic50。生長(zhǎng)培養(yǎng)基，細(xì)胞培養(yǎng)基其被使用：用于snu-5培養(yǎng)基(medium)imdm500ml20％fcs120ml2mml-谷氨酰胺6ml50μg/ml慶大霉素6ml針對(duì)ebc-1培養(yǎng)基(medium)emem500ml10％fcs57ml2mml-谷氨酰胺5.7ml1％penstrep5.7ml結(jié)果：細(xì)胞系ic50化合物a[m]ic50式(i)化合物[m]snu-51.38e-81.32e-8ebc11.34e-081.2e-08通過(guò)式(i)化合物以劑量響應(yīng)的方式抑制met的磷酸化蛋白質(zhì)印跡細(xì)胞系：ebc-1和sun-5樣品在sds-page上運(yùn)行。之后，凝膠在i-blot機(jī)(invitrogen)上運(yùn)行。原理：通過(guò)電氣將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到pdvf膜。首先用封閉緩沖液(odysseyblockingbuffer(pbs)；licor)將pdvf膜在室溫下封閉1小時(shí)。封閉后，將膜與第一抗體在4℃孵育過(guò)夜。第二天，用tbs-tween0.1％洗滌印跡3次5分鐘，將二抗在室溫放在印跡上1小時(shí)。孵育后，用tbs-tween0.1％洗滌印跡3次5分鐘，掃描印跡以獲取信號(hào)。使用的抗體：一抗：信號(hào)傳導(dǎo)技術(shù)(cellsignalingtechnology)#3077，抗-(anti-)pmet(tyr1234/1235)兔mab，1/2,000信號(hào)傳導(dǎo)技術(shù)(cellsignalingtechnology)#3127，抗-(anti-)met(25h2)小鼠mab，1/1,000sigmaa1978，抗-(anti-)b-act小鼠mab，1/30,000二抗：invitrogen#a21076，alexa680goatanti-rabbitigg(h+l)，1/4,000rockland#610-732-124，小鼠(mouse)igg(h&l)抗體(antibody)綴合的預(yù)吸附的(conjugatedpre-adsorbed)，1/4,000結(jié)果如圖1所示新西蘭白兔中化合物(i)、化合物a及其代謝產(chǎn)物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定。使用雄性新西蘭兔(crl：kbl(nzw)，charlesriver，法國(guó))和新西蘭雌性兔(nzwinraa1077，centerlago)。每化合物(化合物(i)和化合物a)使用一只雄性和兩只雌性兔子，平均重量為2.6±0.2kg。從每只動(dòng)物獲得完整的血漿濃度時(shí)間曲線。標(biāo)準(zhǔn)飲食和自來(lái)水隨意可用。式(i)化合物和化合物a都以1mg/ml的終濃度溶解在10％(w/v)sbe-b-cd(磺丁基醚-β-環(huán)糊精)研究級(jí)(captisol)溶液中。加入hcl和pvpk30以促進(jìn)化合物的溶解?？?cè)芙夂螅瑢h用naoh升至2.6/2.7。制劑在室溫下保存，免于光照，并在制備當(dāng)天用lc-ms/ms定量分析。在施用當(dāng)天檢查制劑的穩(wěn)定性。通過(guò)管飼法以10ml/kg口服施用動(dòng)物以獲得10mg/kg的最終劑量。從每個(gè)個(gè)體被施用的動(dòng)物，在口服施用后30分鐘，1，2，4，7和24小時(shí)取血樣。通過(guò)從外耳靜脈多次取樣將血液收集到600k3e管(sarstedt)中。將樣品立即置于熔融的冰上，并以約1900×g在4℃離心10分鐘后獲得血漿。所有樣品被屏蔽以避免日光，并在分析前保存在≤-18℃。血漿被分析以針對(duì)化合物(i)，化合物a，代謝產(chǎn)物1，代謝產(chǎn)物2，n-去甲基代謝產(chǎn)物3(其在n-去甲基代謝產(chǎn)物4的曲線上計(jì)算)和n-去甲基代謝產(chǎn)物4，使用合格的研究lc-ms/ms方法。報(bào)告了該方法的關(guān)鍵分析性能(線性，定量上限和下限，準(zhǔn)確度和精度)以及血漿濃度。對(duì)于所有化合物，血漿的定量下限(lloq)為1.00ng/ml。使用phoenixtmprofessional(6.2.1版)進(jìn)行有限的藥代動(dòng)力學(xué)分析。對(duì)于所有數(shù)據(jù)，使用了使用lin/log內(nèi)插的lin/log梯形規(guī)則的非分區(qū)分析。結(jié)果在雄性和雌性兔子中單次口服10mg/kg化合物(i)后，式(i)化合物及其代謝產(chǎn)物的基本藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。還檢測(cè)到化合物a(雜質(zhì))*nd:未測(cè)定的**mrt:平均停留時(shí)間(小時(shí))在雄性和雌性兔中單次口服10mg/kg化合物a后，化合物a及其代謝產(chǎn)物的基本藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。*nd:未測(cè)定的**mrt:平均停留時(shí)間(小時(shí))代謝產(chǎn)物1:6-{二氟[6-(1h-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基]甲基}喹啉-2(1h)-酮代謝產(chǎn)物2:6-{二氟[6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基]甲基}喹啉-2(1h)-酮n-去甲基代謝產(chǎn)物3；n-去甲基代謝產(chǎn)物4；6-{二氟[6-(1h-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-基]甲基}喹啉通過(guò)式(i)化合物對(duì)oct2(slc22a2)運(yùn)輸?shù)囊种频捏w外研究這是使用中國(guó)倉(cāng)鼠(chinesehamster)卵巢(cho)細(xì)胞進(jìn)行測(cè)試，所述細(xì)胞是親本或用oct2穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的。14c-二甲雙胍用作oct2底物。親本和用oct2穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的cho細(xì)胞系獲自solvobiotechnology(匈牙利)。將cho細(xì)胞培養(yǎng)于dmem-f12(達(dá)爾伯克改良伊格爾培養(yǎng)基(dulbecco'smodifiedeaglemedium)，其補(bǔ)充有0.03mg/mll-脯氨酸，1％l-谷氨酰胺，青霉素(50-100u/ml)，鏈霉素(50-100μg/ml)的)和10％(v/v)胎牛血清或牛血清(fcs)，進(jìn)一步稱為“cho培養(yǎng)基”。1.oct2抑制試驗(yàn)復(fù)方制劑如果需要，將非放射性標(biāo)記和放射性標(biāo)記的化合物混合以獲得適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)和放射性濃度。使用下表所示的溶劑制備儲(chǔ)備溶液(200x)。包括適當(dāng)?shù)娜軇?duì)照。所需試驗(yàn)項(xiàng)目及所有參考和抑制性化合物如下表所示。對(duì)于親本和oct2轉(zhuǎn)染的cho細(xì)胞系：孵育程序t＝-24小時(shí)在cho培養(yǎng)基中，將cho親本和oct2細(xì)胞兩者接種到24孔板(1ml/孔，400000個(gè)細(xì)胞/孔)中。實(shí)驗(yàn)日運(yùn)輸實(shí)驗(yàn)在補(bǔ)充有ph7.4的10mmhepes的hank平衡鹽溶液+ca，+mg(hbss+/+)中進(jìn)行。將所有添加到細(xì)胞和板中的培養(yǎng)基保持在37℃。孵育前，每孔中的細(xì)胞在37℃用1mlhbss+/++10mmhepesph7.4洗滌兩次。接下來(lái)，加入含有參考底物和抑制劑(或抑制劑溶劑)的培養(yǎng)基(250μl/孔)。在施用時(shí)間(0分鐘)時(shí)，將150μl施用溶液一式三份取樣，以通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)(lsc)測(cè)定初始濃度。在孵育期間，將板保持在37℃。為了停止反應(yīng)，向每個(gè)孔中加入1.5ml冰冷的hbss+/+并抽吸液體。再次，向每個(gè)孔中將2ml冰冷的hbss+/+加入并抽吸，同時(shí)保持板的角度。在最后一孔的抽吸之后，再次抽吸所有的孔，注意不接觸細(xì)胞。為了裂解細(xì)胞，將250μl的哺乳動(dòng)物蛋白質(zhì)提取試劑(m-per)裂解緩沖液加入每個(gè)孔中，并且將板搖動(dòng)至少10分鐘(400rpm)。對(duì)于lsc，取150μl樣品/孔，對(duì)于蛋白質(zhì)，取25μl樣品/孔。蛋白質(zhì)分析根據(jù)雙金雞寧酸(bicinchoninicacid)(bca)法進(jìn)行。數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)表示為每毫升蛋白質(zhì)皮摩爾數(shù)，和對(duì)照的百分比(溶劑對(duì)照＝dmso)。sigmaplot用于計(jì)算ic50值。結(jié)果和討論與親代細(xì)胞相比，在oct2轉(zhuǎn)染的cho細(xì)胞中14c-二甲雙胍(oct2底物)的攝取高得多(7.39和17.2倍)。這種攝取被陽(yáng)性對(duì)照抑制劑，300μm奎尼丁(85.5％，100％)抑制。這些數(shù)據(jù)表明使用的測(cè)定條件有效地用于研究測(cè)試化合物對(duì)oct2依賴性運(yùn)輸?shù)囊种谱饔?。?i)化合物在oct2細(xì)胞中顯示14c-二甲雙胍攝取的抑制，ic50為0.67±0.02μm。細(xì)胞毒性試驗(yàn)式(i)化合物的細(xì)胞毒性在100μm測(cè)定，并且在cho親本和oct2細(xì)胞中測(cè)定。還包括1％triton-x100條件作為陽(yáng)性對(duì)照細(xì)胞毒性試劑。孵育1分鐘后，抽吸上清液，干細(xì)胞用1mlhbss+/++10mmhepesph7.4(37℃)洗滌兩次。抽吸緩沖液后，加入hbss+/++10mmhepesph7.4中prestobluetm活力試劑(lifetechnologies)的1/10稀釋液，將板在37℃下孵育60分鐘，避光保存。將每個(gè)孔在黑色96孔板中取樣(150μl)，并測(cè)量熒光(激發(fā)：560nm/12nm帶寬，發(fā)射：590nm/12nm帶寬)。結(jié)果與討論對(duì)于100μm的式(i)化合物，沒(méi)有觀察到細(xì)胞毒性作用。使用陽(yáng)性對(duì)照細(xì)胞毒性試劑，tritonx-100的1％溶液，活力急劇下降(見(jiàn)下表)。這表明可能的抑制作用與細(xì)胞活力的喪失無(wú)關(guān)。治療/預(yù)防方法；化合物的使用在本發(fā)明的另在一方面，本發(fā)明的化合物可用于抑制酪氨酸激酶活性或表達(dá)，包括c-met活性，降低激酶活性或表達(dá)，包括c-met活性，以及調(diào)節(jié)細(xì)胞或受試者(對(duì)象)中c-met的表達(dá)，或治療受試者(對(duì)象)中與c-met激酶活性或表達(dá)相關(guān)的障礙。c-met活性的抑制被認(rèn)為間接調(diào)節(jié)c-met表達(dá)。在這方面的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在細(xì)胞中減少或抑制c-met的激酶活性并調(diào)節(jié)c-met表達(dá)的方法，包括使細(xì)胞與式(i)化合物接觸的步驟。本發(fā)明還提供在受試者(對(duì)象)中減少或抑制c-met的激酶活性并調(diào)節(jié)c-met表達(dá)的方法，所述方法包括向受試者(對(duì)象)施用式(i)化合物的步驟。本發(fā)明還提供一種抑制細(xì)胞中細(xì)胞增殖的方法，包括使細(xì)胞與式(i)化合物接觸的步驟。本發(fā)明還提供了用于減少或抑制c-met的激酶活性并調(diào)節(jié)c-met表達(dá)的式(i)化合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“受試者(對(duì)象)”是指作為治療，觀察或?qū)嶒?yàn)對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。本文所用的術(shù)語(yǔ)“接觸”是指向細(xì)胞中加入化合物使得化合物被細(xì)胞攝取。在這方面的其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療處于發(fā)展細(xì)胞增殖性障礙或與c-met相關(guān)的障礙的風(fēng)險(xiǎn)(或易于發(fā)展細(xì)胞增殖性障礙或與c-met相關(guān)的障礙)的受試者(對(duì)象)的預(yù)防和治療方法。這些障礙包括與c-met表達(dá)(或過(guò)表達(dá))和/或c-met突變相關(guān)的預(yù)先存在的狀況。在一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明提供了在受試者(對(duì)象)中預(yù)防細(xì)胞增殖性障礙或與c-met相關(guān)的障礙的方法，其包括向受試者(對(duì)象)施用預(yù)防有效量的包含式(i)化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。所述預(yù)防劑的施用可以在表現(xiàn)出細(xì)胞增殖性障礙或與c-met相關(guān)的障礙特征癥狀之前發(fā)生，使得疾病或障礙被預(yù)防或者延遲其進(jìn)展。本發(fā)明提供了用于預(yù)防細(xì)胞增殖性障礙或與c-met相關(guān)的障礙的式(i)化合物。本發(fā)明提供了式(i)化合物在制備用于預(yù)防細(xì)胞增殖性障礙或與c-met相關(guān)的障礙的藥物中的用途。在另一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明涉及在受試者(對(duì)象)中治療細(xì)胞增殖性障礙或與c-met相關(guān)的障礙的方法，包括向受試者(對(duì)象)施用治療有效量的包含式(i)化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。所述治療劑的施用可以與障礙特征性癥狀的表現(xiàn)同時(shí)發(fā)生，使得所述治療劑用作補(bǔ)償細(xì)胞增殖性障礙或與c-met相關(guān)的障礙的治療劑。本發(fā)明提供了，式(i)化合物用于治療細(xì)胞增殖性障礙或與c-met相關(guān)的障礙。本發(fā)明提供了式(i)化合物用于制備用于治療細(xì)胞增殖性障礙或與c-met相關(guān)的障礙的藥物的用途。在另一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明涉及在受試者(對(duì)象)中調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖性障礙或與c-met相關(guān)的障礙的方法，使得c-met表達(dá)或c-met活性水平的調(diào)節(jié)可以用于改善細(xì)胞增殖性障礙或與c-met相關(guān)的障礙，包括向受試者(對(duì)象)施用治療有效量的包含式(i)化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明提供了，式(i)化合物用于調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖性障礙或與c-met相關(guān)的障礙，使得c-met表達(dá)或c-met活性水平的調(diào)節(jié)可以用于改善細(xì)胞增殖性障礙或與c-met相關(guān)的障礙。本發(fā)明提供了式(i)化合物在制備用于調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖性障礙或與c-met相關(guān)的障礙的藥物中的用途，使得c-met表達(dá)或c-met活性水平的調(diào)節(jié)可以用于改善細(xì)胞增殖性障礙或與c-met相關(guān)的障礙。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防有效量”是指由研究人員，獸醫(yī)，醫(yī)生(醫(yī)學(xué)博士)或其他臨床醫(yī)生尋求的抑制或延遲受試者(對(duì)象)發(fā)作障礙的活性化合物或藥劑的量。本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指在研究人員，獸醫(yī)，醫(yī)生(醫(yī)學(xué)博士)或其他臨床醫(yī)生尋求的引發(fā)受試者(對(duì)象)中生物或藥物應(yīng)答的活性化合物或藥劑的量，所述應(yīng)答包括減輕所治療的疾病或障礙的癥狀。本領(lǐng)域已知用于確定本發(fā)明藥物組合物的治療和預(yù)防有效劑量的方法。本領(lǐng)域已知用于確定本發(fā)明化合物的治療和預(yù)防有效量的方法。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“組合物”旨在包括包含指定量的特定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接由指定量的指定成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“與c-met相關(guān)的障礙”或“與c-met受體酪氨酸激酶相關(guān)的障礙”應(yīng)包括與c-met活性、例如c-met的過(guò)度活性相關(guān)或牽連的疾病以及伴隨這些狀況。術(shù)語(yǔ)“c-met的過(guò)度活性”是指1)通常不表達(dá)c-met的細(xì)胞中的c-met表達(dá)；2)通常不具有活性c-met的細(xì)胞的c-met活性；3)增加的c-met表達(dá)，其導(dǎo)致不希望的細(xì)胞增殖；或4)導(dǎo)致c-met的組成型激活的突變?！芭cc-met相關(guān)的障礙”的實(shí)例包括由于c-met異常高量或c-met中的突變引起的c-met過(guò)度刺激而導(dǎo)致的障礙，或由于c-met異常高量或c-met中的突變引起的c-met活性異常高量而導(dǎo)致的障礙。已知c-met的過(guò)度活性已經(jīng)涉及許多疾病如細(xì)胞增殖性障礙，腫瘤性疾病和癌癥的發(fā)病機(jī)制。術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞增殖性障礙”是指多細(xì)胞生物體中細(xì)胞一個(gè)或多個(gè)亞群的不需要的細(xì)胞增殖，其導(dǎo)致對(duì)多細(xì)胞生物體的危害(即，不適或降低的預(yù)期壽命)。細(xì)胞增殖性障礙可發(fā)生在不同類(lèi)型的動(dòng)物和人類(lèi)中。細(xì)胞增殖性障礙包括腫瘤性疾病(如本文所用，“腫瘤性疾病”是指由異常或不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)引起的腫瘤)和其它細(xì)胞增殖性障礙。與c-met相關(guān)的細(xì)胞增殖性障礙的實(shí)例包括腫瘤和癌癥-例如遺傳性和散發(fā)性人乳頭狀腎癌，乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，胃癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，卵巢癌，肝細(xì)胞癌，頭頸鱗狀細(xì)胞癌，睪丸癌，基底細(xì)胞癌，肝癌，肉瘤，惡性胸膜間皮瘤，黑素瘤，多發(fā)性骨髓瘤，骨肉瘤，胰腺癌，前列腺癌，滑膜肉瘤，甲狀腺癌，非小細(xì)胞肺癌(nsclc)和小細(xì)胞肺癌，膀胱移行細(xì)胞癌，睪丸癌，基底細(xì)胞癌，肝癌-包括白血病，淋巴瘤和骨髓瘤--例如，急性淋巴細(xì)胞性白血病(all)，急性髓樣白血病(aml)，急性早幼粒細(xì)胞白血病(apl)，慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)，慢性髓樣白血病(cml)，慢性嗜中性粒細(xì)胞白血病(cnl)，急性未分化白血病(aul)，間變性大細(xì)胞淋巴瘤(alcl)，前淋巴細(xì)胞性白血病(pml)，青少年骨髓單核細(xì)胞白血病(jmml)，成人t細(xì)胞all，具有三系骨髓發(fā)育不良的aml(aml/tmds)，混合譜系(mixedlineage)白血病(mll)，骨髓發(fā)育不良綜合征(mdss)，骨髓增生性疾病(mpd)，多發(fā)性骨髓瘤，(mm)，髓樣肉瘤，非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病(也稱為霍奇金淋巴瘤)以及與形成新脈管系統(tǒng)相關(guān)的疾病，如類(lèi)風(fēng)濕，關(guān)節(jié)炎，和視網(wǎng)膜病變。其中c-met的過(guò)度活性涉及其發(fā)病機(jī)制的其他細(xì)胞增殖性障礙包括其中c-met活性有助于侵襲/轉(zhuǎn)移表型的癌癥，包括c-met不被過(guò)表達(dá)或以其他方式改變的癌癥。在該方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括用于治療或抑制受試者(對(duì)象)中與細(xì)胞增殖性障礙或與c-met相關(guān)的障礙的發(fā)作的組合療法(聯(lián)合療法)。組合療法(聯(lián)合療法)包括向受試者(對(duì)象)施用治療或預(yù)防有效量的式(i)化合物和一種或多種其他抗-細(xì)胞增殖療法，包括化學(xué)療法，放射治療，基因治療和免疫治療。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以與化學(xué)療法組合施用。如本文所用，化學(xué)療法是指涉及化學(xué)治療劑的治療。因此，本發(fā)明涉及式(i)化合物與其他化學(xué)治療劑的組合。在本文公開(kāi)的組合治療方法中可以使用各種化學(xué)治療劑?？紤]作為示例性的化學(xué)治療劑包括但不限于：鉑化合物(含鉑的抗-癌藥)(例如順鉑，卡鉑，奧沙利鉑)；紫杉烷化合物(例如紫杉醇，多西他賽)；喜樹(shù)堿類(lèi)化合物(campotothecincompound)(伊立替康，托泊替康)；長(zhǎng)春花生物堿(例如長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春瑞濱)；抗-腫瘤核苷衍生物(例如5-氟尿嘧啶，甲酰四氫葉酸，吉西他濱，卡培他濱)；烷化劑(例如環(huán)磷酰胺，卡莫司汀，洛莫司汀，噻替派)；表鬼臼毒素/鬼臼毒素(例如依托泊苷，替尼泊苷)；芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑，來(lái)曲唑，依西美坦)；抗-雌激素化合物(例如，他莫昔芬，氟維司群)，抗葉酸劑(例如，培美曲塞二鈉(premetrexeddisodium))；低甲基化劑(如阿扎胞苷)；生物制劑(例如，吉妥珠單抗，西妥昔單抗，利妥昔單抗，培妥珠單抗，曲妥珠單抗，貝伐珠單抗，厄洛替尼)；抗生素/蒽環(huán)類(lèi)(anthracylines)(例如伊達(dá)比星，放線菌素d，博來(lái)霉素，柔紅霉素，多柔比星，絲裂霉素c，更生霉素，洋紅霉素，道諾霉素)；抗代謝藥(例如氯法拉濱，氨基蝶呤，胞嘧啶阿糖核苷，甲氨蝶呤)；微管蛋白結(jié)合劑(例如考布他汀，秋水仙堿，諾考達(dá)唑)；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如喜樹(shù)堿)；分化劑(例如類(lèi)視黃醇(retinoids)，維生素d和視黃酸)；視黃酸代謝阻斷劑(ramba)(例如，異維生素a酸(異維甲酸)(accutane))；激酶抑制劑(例如，黃氟哌啶醇(flavoperidol)，甲磺酸伊馬替尼，吉非替尼)；法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(例如替匹法尼(tipifarnib))；組蛋白脫乙酰酶抑制劑；泛素-蛋白酶體途徑的抑制劑(例如，硼替佐米，yondelis)；fgfr(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體)抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以特別地在本文所述組合(聯(lián)合)中使用的化學(xué)治療劑是鉑化合物(含鉑的抗-癌藥)(例如順鉑，卡鉑，奧沙利鉑)，特別是在考慮到(i)化合物的oct2抑制活性。這種組合可以降低鉑化合物的副作用，因此可以提供比鉑化合物更長(zhǎng)的處理(治療)時(shí)間。因此，本發(fā)明涉及式(i)化合物和含有鉑的抗癌藥物的組合，所述含有鉑的抗癌藥物例如順鉑，卡鉑，奧沙利鉑。在一方面，本發(fā)明涉及產(chǎn)品，其含有作為第一活性成分的含鉑的抗-癌藥物(例如順鉑，卡鉑，奧沙利鉑)和作為第二活性成分的式(i)化合物，作為組合制劑，用于同時(shí)、分開(kāi)或順序用于治療患有癌癥的患者。在本發(fā)明的組合中，含鉑的抗-癌藥物，例如順鉑，卡鉑，奧沙利鉑和式(i)化合物可以配制成分開(kāi)的藥物劑型，其可以彼此獨(dú)立出售，但具有組合使用它們的指示或說(shuō)明(書(shū))。所述指示或說(shuō)明(書(shū))可以是患者傳單等的形式，或以任何通信的形式，例如書(shū)面或口頭形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，特別可以在本文所述組合(聯(lián)合)中使用的化學(xué)治療劑是fgfr抑制劑。這些組合可能是被特別關(guān)注的，因?yàn)槭?i)的cmet抑制劑可用于預(yù)防抗性，延遲抗性，阻止抗性出現(xiàn)或延緩腫瘤或癌癥對(duì)fgfr抑制劑的抗性的出現(xiàn)，所述fgfr抑制劑特別是如本文所述的fgfr抑制劑。在一方面，本發(fā)明涉及產(chǎn)品，其含有作為第一活性成分的fgfr抑制劑，以及作為第二活性成分的式(i)化合物，作為組合制劑用于同時(shí)、分開(kāi)或順序用于治療患有癌癥的患者。fgfr抑制劑和式(i)化合物可以同時(shí)施用(例如以分開(kāi)或單一組合物(組分))或以任意順序依次順序施用。在后一種情況下，兩種化合物將以足以確保實(shí)現(xiàn)有利或協(xié)同效應(yīng)的時(shí)間和量和方式施用。應(yīng)當(dāng)理解，組合的每種組分的優(yōu)選方法和施用順序以及各自的劑量和方案將取決于特定的其它藥物(藥劑)和施用的本發(fā)明組合的化合物，其施用途徑，正在治療的特定腫瘤和正在治療的特定宿主。本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)方法和鑒于本文所述的信息可容易地確定施用的最佳方法和順序以及劑量和制劑。組合的化合物的重量比率可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)確定。所述比率和施用的確切劑量和頻率取決于組合的具體化合物，所治療的具體病癥，待治療狀況的嚴(yán)重程度，特定患者的年齡，體重，性別，飲食，施用時(shí)間和一般身體狀況，施用方式以及個(gè)體可能服用的其它藥物，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。此外，顯然根據(jù)治療的受試者(對(duì)象)的反應(yīng)和/或取決于開(kāi)具本發(fā)明組合的處方的醫(yī)師的評(píng)估，有效的每日量可以降低或增加。fgfr抑制劑和式(i)化合物的重量比率可以為1/10至10/1，更特別是1/5至5/1，甚至更特別為1/3至3/1。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合的fgfr抑制劑和式(i)化合物以分開(kāi)的施用方案以任意順序依次順序施用。在這種情況下，兩種化合物將以足以確保實(shí)現(xiàn)有利或協(xié)同效應(yīng)的時(shí)間和量和方式施用。在本發(fā)明的組合中，fgfr抑制劑和式(i)化合物可以配制成分開(kāi)的藥物劑型，其可以彼此獨(dú)立地出售，但具有組合使用它們的指示或說(shuō)明(書(shū))。所述指示或說(shuō)明(書(shū))可以是患者傳單等的形式，或以任何通信的形式，例如書(shū)面或口頭形式。在本發(fā)明的組合中，fgfr抑制劑和式(i)化合物可以通過(guò)相同的施用途徑或經(jīng)由不同的施用途徑來(lái)施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合的fgfr抑制劑和式(i)化合物通過(guò)相同的施用途徑，特別是通過(guò)口服途徑施用。本發(fā)明還涉及包含根據(jù)本發(fā)明的組合的藥物產(chǎn)品或商業(yè)包裝，特別是連同用于治療fgfr酪氨酸激酶活性介導(dǎo)的疾病、特別是癌癥的同時(shí)、分開(kāi)或順序使用的說(shuō)明(書(shū))。在一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明的組合中，同時(shí)施用fgfr抑制劑和式(i)化合物。在包含化合物x或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物作為fgfr抑制劑的本發(fā)明的組合的情況下，施用所述化合物比式(i)化合物更不頻繁是有利的，其原因在于化合物x顯示向溶酶體性質(zhì)和長(zhǎng)時(shí)間的目標(biāo)關(guān)閉(targetshutdown)。本發(fā)明組合的fgfr抑制劑和式(i)化合物也可以共同配制在單一制劑中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為第一活性成分的fgfr抑制劑，特別是選自n-(3,5-二甲氧基苯基)-n'-(1-甲基乙基)-n-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物、和n-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-n-(1h-咪唑-2-基甲基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的化合物；并包含作為第二活性成分的式(i)化合物。fgfr抑制劑的實(shí)例*)n-(3,5-二甲氧基苯基)-n'-(1-甲基乙基)-n-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物x)由下式表示*)n-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-n-(1h-咪唑-2-基甲基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-胺(化合物y)由下式表示化合物n-(3,5-二甲氧基苯基)-n'-(1-甲基乙基)-n-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]乙烷-1,2-二胺(化合物x)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，和n-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-n-(1h-咪唑-2-基甲基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-胺(化合物y)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，和它們的化學(xué)合成描述在wo2011/135376和wo2013/061080中，其通過(guò)引用并入本文。它們被描述為某些蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，特別是fgfr的活性的抑制劑或調(diào)節(jié)劑，因此所述化合物可用于治療或預(yù)防、特別是治療由這些酪氨酸激酶、特別是fgfr介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或狀況。所述化合物可用于治療或預(yù)防癌癥，特別是治療癌癥。在wo2011/135376中，還列舉了化合物x作為鹽酸鹽。在wo2013/061080中，本化合物y也作為硫酸鹽，鹽酸鹽，磷酸鹽，乳酸鹽，富馬酸鹽被列舉。本文所述的fgfr激酶抑制劑化合物x和y具有差異化的選擇性特性，其提供了在患有由fgfr脫調(diào)節(jié)驅(qū)動(dòng)的疾病的患者亞組中使用這些靶向藥劑的新機(jī)會(huì)。本文所述的fgfr激酶抑制劑化合物x和y表現(xiàn)出對(duì)另外的激酶，特別是vegfr，更特別是vegfr2和pdgfr，特別是pdgfr-β的減少的抑制作用，并提供具有分化(區(qū)別)的副作用或毒性特征的機(jī)會(huì)，因此允許更有效地治療這些適應(yīng)癥。vegfr2和pdgfr-β的抑制劑分別與高血壓或水腫等毒性相關(guān)。在vegfr2抑制劑的情況下，這種高血壓效應(yīng)通常是劑量限制的，可能在某些患者群體中是禁忌的，需要臨床管理。本文所述的fgfr激酶抑制劑化合物x和y是fgfr1，2，3和4抑制劑。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vegfr)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vegf)，一種多肽，對(duì)體內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞有促有絲分裂，并在體內(nèi)刺激血管生成應(yīng)答。vegf也與不適當(dāng)?shù)难苌捎嘘P(guān)。vegfr是蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(ptks)。ptks催化涉及細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)中特異性酪氨酸殘基的磷酸化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，存活和分化。已經(jīng)鑒定了三種針對(duì)vegf的ptk受體：vegfr-1(flt-1)；vegfr-2(flk-1或kdr)和vegfr-3(flt-4)。這些受體參與血管生成并參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。特別感興趣的是vegfr-2，其是主要在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的跨膜受體ptk。通過(guò)vegf激活vegfr-2是啟動(dòng)腫瘤血管生成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵步驟。vegf表達(dá)可能對(duì)于腫瘤細(xì)胞而言是構(gòu)成性的，并且也可以響應(yīng)某些刺激而被上調(diào)。一種這樣的刺激是缺氧，其中vegf表達(dá)在腫瘤和相關(guān)宿主組織中上調(diào)。vegf配體通過(guò)與其細(xì)胞外vegf結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合而激活vegfr-2。這導(dǎo)致vegfr的受體二聚化和在vegfr-2的細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域處的酪氨酸殘基的自磷酸化。激酶結(jié)構(gòu)域用于將磷酸從atp轉(zhuǎn)移到酪氨酸殘基，從而提供vegfr-2下游的信號(hào)傳導(dǎo)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，最終開(kāi)始血管生成。pdgfr惡性腫瘤是不受控制的細(xì)胞增殖的產(chǎn)物。細(xì)胞生長(zhǎng)由生長(zhǎng)促進(jìn)和生長(zhǎng)抑制因子之間的微妙平衡控制。在正常組織中，這些因子的產(chǎn)生和活性導(dǎo)致以受控和調(diào)節(jié)的方式分化的細(xì)胞生長(zhǎng)，其維持器官的正常完整性和功能。惡性細(xì)胞逃避了這種控制；自然平衡受到干擾(通過(guò)各種機(jī)制)，發(fā)生不規(guī)律的異常細(xì)胞生長(zhǎng)。在腫瘤發(fā)展中重要的生長(zhǎng)因子是血小板衍生生長(zhǎng)因子(pdgf)，其包括肽生長(zhǎng)因子家族，所述肽生長(zhǎng)因子家族通過(guò)細(xì)胞表面酪氨酸激酶受體(pdgfr)發(fā)信號(hào)，并刺激包括生長(zhǎng)、增殖和分化在內(nèi)的各種細(xì)胞功能。*)bgj398(3-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-[6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基脲)具有下式*)azd-4547(n-(5-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1h-吡唑基-3-基)-4-((3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺)具有下式*)pd173074(n-[2-[[4-(二乙基氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-n'-(1,1-二甲基乙基)脲)具有下式*)ly-2874455((r,e)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1h-吲唑-3-基)乙烯基)-1h-吡唑基-1-基)乙醇)具有下式*)布立尼布(brivanib)(丙氨酸酯)(s)-(r)-1-((4-((4-氟-2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)氧基)丙烷-2-基2-氨基丙酸酯。*)因特達(dá)尼布(intedanib)*)度維替尼(dovitinib)*)西地尼布(cediranib)*)馬賽替尼(masitinib)*)奧蘭替尼(orantinib)*)普納替尼(ponatinib)(ap24534)*)e-7080(樂(lè)伐替尼(lenvatinib))*)e-3810(lucitanib)*)bay1163877，tas-120，arq087，asp5878，ff284，*)抗體或相關(guān)化合物，例如hgs1036/fp-1039；mfgr1877s；av-370；gp369/av-396b；hugal-fr21；單克隆抗體(bay1179470，rg-7444)用于本文所述組合的其它有用藥劑包括維拉帕米，鈣拮抗劑，其被發(fā)現(xiàn)可以與抗腫瘤劑組合以用于在對(duì)接受的化學(xué)治療劑具有抗性的腫瘤細(xì)胞中建立化學(xué)敏感性，并且增強(qiáng)這些化合物在藥物敏感性惡性腫瘤中的功效。參見(jiàn)simpsonwg,thecalciumchannelblockerverapamilandcancerchemotherapy.cellcalcium.1985dec；6(6):449-67。另外，尚未出現(xiàn)被認(rèn)為可與本發(fā)明的化合物組合使用的化學(xué)治療劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以與放射治療組合施用。如本文所用，“放射治療”是指包括將有需要的受試者(對(duì)象)暴露于輻射的治療。這種治療是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。放射治療的適當(dāng)方案將類(lèi)似于臨床治療中已經(jīng)使用的放射治療，其中放射治療單獨(dú)使用或與其他化學(xué)治療劑組合使用。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以與基因治療組合施用。如本文所用，“基因治療”是指靶向涉及腫瘤發(fā)展的特定基因的治療。可能的基因治療策略包括恢復(fù)缺陷性癌癥抑制基因，用對(duì)應(yīng)于編碼生長(zhǎng)因子及其受體的基因的反義dna進(jìn)行細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)染，基于rna的策略如核酶，rna誘餌，反義信使rna和小干擾rna(sirna)分子和所謂的“自殺基因”。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以與免疫治療組合施用。如本文所用，“免疫治療”是指通過(guò)特異于這種蛋白質(zhì)的抗體靶向參與腫瘤發(fā)展的特定蛋白質(zhì)的治療。例如，針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體已被用于治療癌癥。當(dāng)除了本發(fā)明的化合物之外還使用第二種藥物時(shí)，兩種藥物可以如下施用：同時(shí)(例如在分開(kāi)或單一組合物中)以任意順序依次順序，以大致相同的時(shí)間或采用分開(kāi)的施用方案。在后一種情況下，兩種化合物將以足以確保實(shí)現(xiàn)有利或協(xié)同效應(yīng)的時(shí)間和量和方式施用。應(yīng)當(dāng)理解，組合的每個(gè)組分的優(yōu)選的施用方法和施用順序以及各自的劑量和方案將取決于與本發(fā)明的化合物結(jié)合施用的特定化學(xué)治療劑，它們的施用途徑，正在治療的特定腫瘤和正在治療的特定宿主。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解的，化學(xué)治療劑的適當(dāng)劑量通常與臨床療法中已經(jīng)使用的那些相當(dāng)或比那些更小，其中化學(xué)治療劑單獨(dú)施用或與其它化學(xué)治療劑組合施用。本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)方法和鑒于本文所述的信息可容易地確定最佳方法和施用順序以及劑量和方案。僅作為示例，鉑化合物有利地以1至500mg/平方米(mg/m2)、例如50至400mg/m2的體表面積的劑量施用，特別是對(duì)于順鉑劑量為約75mg/m2和對(duì)于卡鉑劑量為約300mg/m2每療程。順鉑不能口服吸收，因此必須通過(guò)靜脈內(nèi)、皮下、腫瘤內(nèi)或腹膜內(nèi)注射進(jìn)行輸送。僅作為示例，紫杉烷化合物有利地以50至400mg/平方米(mg/m2)(例如75至250mg/m2)的體表面積的劑量施用，特別是對(duì)于紫杉醇劑量為約175至250mg/m2和對(duì)于多西他賽為每療程。僅作為示例，喜樹(shù)堿化合物有利地以0.1至400mg/平方米(mg/m2)、例如1至300mg/m2的體表面積的劑量施用，特別是對(duì)于伊立替康劑量為約100至350mg/m2和對(duì)于托泊替康劑量為約1至2mg/m2每療程。僅以舉例的方式，長(zhǎng)春花生物堿可有利地以2至30mg每平方米(mg/m2)的體表面積的劑量施用，特別是對(duì)于長(zhǎng)春堿劑量為約3至12mg/m2，對(duì)于長(zhǎng)春新堿劑量為約1-2mg/m2，和對(duì)于長(zhǎng)春瑞濱劑量為約10-30mg/m2每療程。僅作為舉例，抗-腫瘤核苷衍生物可有利地以200至2500mg每平方米(mg/m2)體積表面積、例如700至1500mg/m2的劑量施用。5-氟尿嘧啶(5fu)通常通過(guò)靜脈內(nèi)施用，劑量范圍為200至500mg/m2(優(yōu)選3至15mg/kg/天)。吉西他濱有利地以約800至1200mg/m2的劑量施用，并且卡培他濱有利地以每療程約1000-2500mg/m2施用。僅作為示例，烷化劑可有利地以100至500mg/平方米(mg/m2)的體表面積，例如120至200mg/m2的劑量施用，特別是對(duì)于環(huán)磷酰胺劑量為約100至500mg/m2，對(duì)于苯丁酸氮芥劑量為約0.1至0.2mg/kg體重，對(duì)于卡莫司汀劑量為約150至200mg/m2，和對(duì)于洛莫司汀為約100至150mg/m2每療程。僅作為實(shí)例，鬼臼毒素衍生物可有利地以30至300mg/平方米(mg/m2)的體表面積(例如50至250mg/m2)的劑量施用，特別是對(duì)于依托泊苷劑量為約35至100mg/m2，并且對(duì)于替尼泊苷劑量為約50至250mg/m2每療程。僅作為實(shí)例，蒽環(huán)類(lèi)衍生物可有利地以10至75mg/平方米(mg/m2)體表面積、例如15至60mg/m2的劑量施用，特別是對(duì)于多柔比星劑量為約40至75mg/m2，對(duì)于柔紅霉素劑量為約25至45mg/m2，并且對(duì)于伊達(dá)比星劑量為約10至15mg/m2每療程。僅作為舉例，抗-雌激素化合物可有利地以每天約1至100mg的劑量施用，這取決于具體藥劑和待治療的狀況。他莫昔芬有利地以5至50mg，優(yōu)選10至20mg的劑量每天兩次口服施用，繼續(xù)治療足夠的時(shí)間以達(dá)到和保持治療效果。托瑞米芬有利地以約60mg的劑量一天一次口服，繼續(xù)治療足夠的時(shí)間以實(shí)現(xiàn)和保持治療效果。阿那曲唑有利地以約1mg的劑量一天一次口服施用。屈洛昔芬有利地以約20-100mg的劑量每天一次口服施用。雷洛昔芬有利地以約60mg的劑量一天一次口服施用。依西美坦有利地以約25mg的劑量一天一次口服施用。僅作為示例，生物制劑可有利地以約1至5mg/平方米(mg/m2)體表面積的劑量施用，或如本領(lǐng)域已知的，如果不同。例如，曲妥珠單抗有利地以1至5mg/m2的劑量特別是2至4mg/m2每療程的劑量施用?？梢允┯脛┝浚缑刊煶桃淮?，兩次或更多次，其可以例如每7，14，21或28天重復(fù)。本發(fā)明的化合物可以通過(guò)全身、例如靜脈內(nèi)、口服、皮下、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)或腸胃外施用于受試者(對(duì)象)。本發(fā)明的化合物也可以局部施用于受試者(對(duì)象)。局部遞送系統(tǒng)的非限制性實(shí)例包括使用包括血管內(nèi)藥物遞送導(dǎo)管，導(dǎo)線(線)，藥理支架和腔內(nèi)涂膜(endoluminalpaving)的管腔內(nèi)醫(yī)療裝置。特別地，本發(fā)明的化合物是口服施用的。本發(fā)明的化合物可以進(jìn)一步與靶向藥劑組合施用于受試者(對(duì)象)，以在目標(biāo)部位實(shí)現(xiàn)化合物的高局部濃度。此外，本發(fā)明的化合物可以配制成用于快速釋放或緩慢釋放，目的是將藥物或試劑與靶組織的接觸持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)周的時(shí)期范圍。本發(fā)明還提供了包含與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合的式(i)化合物的藥物組合物。藥物組合物可以含有約0.1mg至1000mg，優(yōu)選約100至500mg的化合物，并且可以構(gòu)成適合所選擇的施用方式的任何形式。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指當(dāng)適當(dāng)施用至動(dòng)物或人時(shí)不產(chǎn)生不利的，過(guò)敏的或其他不利的反應(yīng)的分子實(shí)體和組合物。獸醫(yī)用途同樣包括在本發(fā)明中，“藥學(xué)上可接受的”組合物包括用于臨床和/或獸醫(yī)用途的組合物。載體包括必需和惰性的藥物賦形劑，包括但不限于粘合劑，懸浮劑，潤(rùn)滑劑，調(diào)味劑，甜味劑，防腐劑，染料和涂料。適合口服施用的組合物包括固體形式，例如丸劑，片劑，膠囊型片劑，膠囊(各自包括立即釋放，定時(shí)釋放和持續(xù)釋放制劑)，顆粒劑和粉劑，以及液體形式，例如溶液劑，糖漿劑，酏劑，乳劑，和混懸劑。用于胃腸外施用的形式包括無(wú)菌溶液，乳劑和混懸劑。本發(fā)明的藥物組合物還包括用于緩釋本發(fā)明化合物的藥物組合物。該組合物包括緩釋載體(通常為聚合物載體)和本發(fā)明的化合物。緩釋生物可降解載體是本領(lǐng)域公知的。這些是可以形成顆粒的材料，所述顆粒在其中捕獲活性化合物并在合適的環(huán)境(例如，水性，酸性，堿性等)下緩慢降解/溶解，從而降解/溶解在體液中并釋放活性化合物。顆粒優(yōu)選為納米顆粒(即，直徑范圍為約1至500nm，直徑優(yōu)選為約50-200nm，最優(yōu)選直徑為約100nm)。本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明的藥物組合物的方法。作為活性成分的式(i)化合物根據(jù)常規(guī)藥物復(fù)合技術(shù)與藥物載體緊密混合，該載體可以根據(jù)施用(例如口服或腸胃外如肌內(nèi))所需的制劑形式而采取多種形式。在制備口服劑型組合物時(shí)，可以使用任何通常的藥物介質(zhì)。因此，對(duì)于液體口服制劑，例如混懸劑，酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水，二醇，油，醇，調(diào)味劑，防腐劑，著色劑等；對(duì)于固體口服制劑，例如粉劑，膠囊，膠囊型片劑，軟膠囊和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉，糖，稀釋劑，造粒劑，潤(rùn)滑劑，粘合劑，崩解劑等。由于片劑和膠囊易于施用，片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下，明顯地使用固體藥物載體。如果需要，片劑可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)被(糖)包衣或腸溶包衣。對(duì)于腸胃外，載體通常將包含無(wú)菌水，盡管可以包括其它成分，例如用于輔助溶解性或用于保存的目的的其它成分。也可以制備可注射的混懸劑，在這種情況下可以使用合適的液體載體，懸浮劑等。在用于緩慢釋放的制劑中，例如緩釋載體(通常為聚合物載體)和本發(fā)明的化合物首先被溶解或分散在有機(jī)溶劑中。然后將得到的有機(jī)溶液加入含水溶液中，得到水包油型乳液。優(yōu)選地，含水溶液包括表面活性劑。隨后，從水包油型乳液中蒸發(fā)有機(jī)溶劑，得到含有緩釋載體和本發(fā)明化合物的顆粒的膠態(tài)懸浮液。本文的藥物組合物將每劑量單位(例如片劑，膠囊，粉末(粉劑)，注射劑，一茶匙等)包含一定量的活性成分，其是遞送如上所述有效劑量所需的。本文的藥物組合物將每單位劑量單位(例如片劑，膠囊，粉劑，注射劑，栓劑，一茶匙等)含有約0.01mg至200mg/kg體重每天。優(yōu)選地，該范圍為約0.03至約100mg/kg體重/天，最優(yōu)選約0.05至約10mg/kg體重/天?；衔锟梢悦刻?至5次的方式施用。然而，劑量可以根據(jù)患者的要求，所治療病癥的嚴(yán)重程度和所使用的化合物而變化。可以使用每日施用或后定期(postperiodic)施用。優(yōu)選地，這些組合物是單位劑型，例如片劑，丸劑，膠囊，粉劑，顆粒，無(wú)菌腸胃外溶液或混懸劑，計(jì)量氣溶膠或液體噴霧劑，滴劑，安瓿，自動(dòng)注射器裝置或栓劑；用于口服腸胃外，鼻內(nèi)，舌下或直腸施用，或用于通過(guò)吸入或吹入施用?；蛘撸M合物可以以適于每周一次或每月一次施用的形式存在；例如，活性化合物的不溶性鹽如癸酸鹽可以適于提供用于肌內(nèi)注射的貯庫(kù)制劑。為了制備固體組合物如片劑，將主要活性成分與藥物載體混合(所述藥物載體例如常規(guī)的壓片成分如玉米淀粉，乳糖，蔗糖，山梨糖醇，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂，磷酸二鈣或樹(shù)膠，以及其它藥物稀釋劑，例如，水)，以形成含有本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均勻混合物的固體處方前(preformulation)分組合物。當(dāng)將這些處方前組合物稱為均勻時(shí)，是指活性成分均勻地分散在整個(gè)組合物中，使得組合物可以容易地分成等效的劑型，例如片劑，丸劑和膠囊劑。然后將該固體處方前組合物細(xì)分為上述類(lèi)型的單位劑型，其含有0.1至約500mg本發(fā)明的活性成分。新組合物的片劑或丸劑可以被包衣或以其它方式復(fù)合以提供具有延長(zhǎng)作用的優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可以包含內(nèi)部劑量和外部劑量組分，后者在前者上為封套的形式。兩個(gè)組分可以被腸溶層分開(kāi)，腸溶層用于抵抗在胃中的崩解，并允許內(nèi)部組分完整地進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。各種材料可以用于這樣的腸溶層或涂層，這些材料包括許多聚合酸，其具有諸如蟲(chóng)膠(紫膠)，乙酰醇和乙酸纖維素的材料?？梢詫⑹?i)化合物摻入口服或注射施用的液體形式包括含水溶液，適當(dāng)調(diào)味的糖漿，水性或油性懸浮液(混懸劑)和具有食用油(如棉籽油，芝麻油，椰子油或花生油)的調(diào)味乳液，以及酏劑和類(lèi)似的制藥媒介物。用于水性懸浮液(混懸劑)的合適的分散劑或懸浮劑包括合成和天然樹(shù)膠如黃蓍膠，阿拉伯膠，藻酸鹽(海藻酸鹽)，葡聚糖，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮或明膠。合適調(diào)味的懸浮劑或分散劑中的液體形式也可以包括合成和天然樹(shù)膠，例如黃蓍膠，阿拉伯膠，甲基纖維素等。對(duì)于腸胃外施用，需要無(wú)菌懸浮液和溶液。當(dāng)需要靜脈內(nèi)施用時(shí)，使用通常含有合適防腐劑的等滲制劑。有利地，式(i)化合物可以以單一日劑量施用，或者總?cè)談┝靠梢砸悦刻靸纱?，三次或四次的分開(kāi)劑量施用。此外，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)局部使用合適的鼻內(nèi)媒介物或通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的經(jīng)皮膚貼劑以鼻內(nèi)形式施用。為了以透皮遞送系統(tǒng)的形式施用，當(dāng)然，劑量施用在整個(gè)施用方案中是連續(xù)的而不是間歇的。例如，對(duì)于片劑或膠囊形式的口服施用，活性藥物組分可與口服，無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的惰性載體如乙醇，甘油，水等組合。此外，當(dāng)期望或需要時(shí)，合適的粘合劑；潤(rùn)滑劑，崩解劑和著色劑也可以并入混合物中。合適的粘合劑包括但不限于淀粉，明膠，天然糖如葡萄糖或β乳糖，玉米甜味劑，天然和合成樹(shù)膠如阿拉伯膠，黃蓍膠或油酸鈉，硬脂酸鈉，硬脂酸鎂，苯甲酸鈉，乙酸鈉，氯化鈉等等。崩解劑包括但不限于淀粉，甲基纖維素，瓊脂，膨潤(rùn)土，黃原膠等。本發(fā)明的化合物的日劑量可以在每個(gè)成年人每天1至5000mg的寬范圍內(nèi)變化。對(duì)于口服施用，組合物優(yōu)選以片劑的形式提供，片劑含有0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0，25.0，50.0，100，150，200，250和500毫克的活性成分，其用于對(duì)待治療患者的劑量進(jìn)行有癥狀調(diào)整。通常以每天約0.01mg/kg至約200mg/kg體重的劑量水平提供有效量的藥物。特別地，該范圍為約0.03至約100mg/kg或約0.03至約15mg/kg體重/天，更特別地為約0.05至約10mg/kg體重/天。本發(fā)明的化合物可以以每天最多四次或更多次，優(yōu)選每天1至2次的方式施用。待施用的最佳劑量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定，并且將隨著所使用的具體化合物，施用方式，制劑的強(qiáng)度，施用方式和疾病狀況的進(jìn)展而變化。此外，與被治療的特定患者相關(guān)的因素，包括患者年齡，體重，飲食和施用時(shí)間將導(dǎo)致需要調(diào)整劑量。本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式施用，脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)例如小單層囊泡，大單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可以由各種脂質(zhì)形成，脂質(zhì)包括但不限于兩親性脂質(zhì)如磷脂酰膽堿，鞘磷脂，磷脂酰乙醇胺，磷酰膽堿，心磷脂，磷脂酰絲氨酸，磷脂酰甘油，磷脂酸，磷脂酰肌醇，二酰基三甲基銨丙烷，二酰基二甲基銨丙烷和硬脂酰胺，中性脂質(zhì)如甘油三酸酯，及它們的組合。它們可能含有膽固醇，也可能不含膽固醇。本發(fā)明的化合物也可以局部施用。可以使用任何遞送裝置，例如血管內(nèi)藥物輸送導(dǎo)管，導(dǎo)線(線)，藥理支架和腔內(nèi)涂膜。用于這種裝置的遞送系統(tǒng)可以包括以由施用者控制的速率遞送化合物的局部輸注導(dǎo)管。本發(fā)明提供了一種藥物遞送裝置，其包括腔內(nèi)醫(yī)療裝置，優(yōu)選支架和本發(fā)明的化學(xué)物質(zhì)的治療劑量。術(shù)語(yǔ)“支架”是指能夠由導(dǎo)管遞送的任何裝置。常規(guī)使用支架來(lái)防止血管閉塞，導(dǎo)致血管閉塞的原因在于物理異常，例如手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的血管組織的不期望的向內(nèi)生長(zhǎng)等。它通常具有適于留在管道的管腔內(nèi)的管狀的，膨脹的格子型結(jié)構(gòu)以減輕梗阻。支架具有管腔壁接觸表面和管腔暴露表面。管腔壁接觸表面是管的外表面，管腔暴露表面是管的內(nèi)表面。支架可以是聚合物，金屬或聚合物和金屬的，并且其可以可選地是可生物降解的。通常，支架以非擴(kuò)張形式插入管腔中，然后自主地或借助于第二裝置原位擴(kuò)張。典型的擴(kuò)張方法是通過(guò)使用導(dǎo)管安裝的血管成形術(shù)球囊發(fā)生的，所述球囊在狹窄的血管或體通道內(nèi)被充氣，以便剪切和破壞與血管的壁部件相關(guān)聯(lián)的障礙物并獲得增大的管腔。也可以使用如u.s6,776,796(falotico等人)中所述的自擴(kuò)張支架。支架與預(yù)防炎癥和增殖的藥物、藥劑或化合物的組合可為后血管再狹窄提供最有效的治療。式(i)化合物可以以多種方式和使用任何數(shù)量的生物相容性材料并入或固定在支架上。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，化合物直接并入聚合物基質(zhì)，例如聚合物聚吡咯，并隨后涂覆在支架的外表面上?；衔锿ㄟ^(guò)聚合物擴(kuò)散從基質(zhì)中洗脫出來(lái)。在本領(lǐng)域中詳細(xì)討論了支架和在支架上涂覆藥物的方法。在另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，首先采用基層涂覆支架，所述基層包含化合物、乙基烯-共-乙基乙酸酯和聚丁基甲基丙烯酸酯的溶液。然后，支架被外層進(jìn)一步涂覆，所述外層僅包含聚丁基甲基丙烯酸酯。外層作為擴(kuò)散屏障，以防止化合物過(guò)快地洗脫并進(jìn)入周?chē)M織。外層或面層的厚度決定化學(xué)物質(zhì)從基質(zhì)中洗脫的速率。wipo公開(kāi)wo9632907，美國(guó)公開(kāi)第2002/0016625號(hào)及其中公開(kāi)的參考文獻(xiàn)詳細(xì)討論了支架和涂層的方法。本發(fā)明的化合物和生物相容性材料/聚合物的溶液可以多種方式合并入支架或到支架上。例如，溶液可以噴霧到支架上，或者可以將支架浸入溶液中。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將溶液噴霧到支架上，然后使其干燥。在另一個(gè)示例性實(shí)施例中，溶液可以被充電到一個(gè)極性，并且支架電氣地改變?yōu)橄喾吹臉O性。以這種方式，溶液和支架將彼此吸引。在使用這種類(lèi)型的噴霧工藝時(shí)，可以減少浪費(fèi)并且可以實(shí)現(xiàn)對(duì)涂層厚度的更多控制?；衔飪?yōu)選僅固定在與一個(gè)組織接觸的支架的外表面上。然而，對(duì)于一些化合物，整個(gè)支架可以被涂覆。應(yīng)用于支架的化合物的劑量與控制藥物釋放的聚合物涂層的組合在藥物的有效性中是重要的。該化合物優(yōu)選保留在支架上至少三天、至多大約六個(gè)月或更久，優(yōu)選七天至三十天。任何數(shù)量的非可侵蝕的生物相容性聚合物可以與本發(fā)明的化合物結(jié)合使用。重要的是注意不同的聚合物可以用于不同的支架。例如，上述乙基烯基-共-乙烯基乙酸酯和聚丁基甲基丙烯酸酯基體與不銹鋼支架一起良好地發(fā)揮作用。其他聚合物可以更有效地用于由其它材料形成的支架，其它材料包括顯示超彈性的材料，例如鎳和鈦的合金。冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后再狹窄導(dǎo)致顯著的發(fā)病率和死亡率。再狹窄通過(guò)四種過(guò)程的組合發(fā)生，過(guò)程包括彈性反沖(彈性回縮)(elasticrecoil)，血栓形成，內(nèi)膜增生和細(xì)胞外基質(zhì)重塑。最近已經(jīng)確定了幾種生長(zhǎng)因子在這些過(guò)程中起重要作用，導(dǎo)致再狹窄。參見(jiàn)schieletm等人,2004,“vascularrestenosis-strivingfortherapy.”expertopinpharmacother.5(11):2221-32。血管平滑肌細(xì)胞(vsmc)表達(dá)c-met受體。暴露于肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，c-met的配體，刺激這些細(xì)胞表現(xiàn)出遷移表型。參見(jiàn)taher等，hepatocytegrowthfactortriggerssignalingcascadesmediatingvascularsmoothmusclecellmigration.biochembiophysrescommun.(2002)298(1):80-6；morishitar,aokim,yoy,ogiharat.hepatocytegrowthfactorascardiovascularhormone:roleofhgfinthepathogenesisofcardiovasculardisease.endocrj.(2002)jun；49(3):273-84。由于vsmc從培養(yǎng)基向動(dòng)脈內(nèi)膜的遷移在動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄的發(fā)展中起作用，認(rèn)為c-met激酶活性的拮抗劑在這些疾病的治療中呈現(xiàn)出可行的治療策略。因此，本發(fā)明提供了一種用于治療與c-met相關(guān)的疾病(包括再狹窄，內(nèi)膜增生或炎癥，在血管壁中的)的方法，包括通過(guò)從管腔內(nèi)醫(yī)療裝置(例如支架)釋放而受控遞送治療有效量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還提供了用于治療與c-met相關(guān)的疾病(包括再狹窄，內(nèi)膜增生或炎癥，在血管壁中的)的式(i)化合物。將支架引入機(jī)體官腔內(nèi)的方法是眾所周知的，并且本發(fā)明的化合物涂覆的支架優(yōu)選使用導(dǎo)管引入。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解的，方法將基于支架植入的位置而稍微改變。對(duì)于冠狀動(dòng)脈支架植入，承載支架的氣囊導(dǎo)管插入冠狀動(dòng)脈，支架位于所需位置。氣囊充氣，擴(kuò)張支架。當(dāng)支架膨脹時(shí)，支架與管腔壁接觸。一旦定位支架，氣囊就會(huì)放氣并取出。支架保持在官腔接觸表面承載化學(xué)物質(zhì)直接接觸管腔壁表面的位置。根據(jù)需要，支架植入可伴隨抗凝治療。用于本發(fā)明的支架的用于遞送化合物的最佳條件可以隨所用的不同的局部遞送系統(tǒng)以及所用化合物的性質(zhì)和濃度而變化。可以優(yōu)化的條件包括例如化合物的濃度，輸送體積，輸送速率，血管壁的穿透深度，近端充氣壓力，穿孔的量和尺寸以及藥物輸送導(dǎo)管氣囊的配合。可以優(yōu)化條件以抑制損傷部位的平滑肌細(xì)胞增殖，從而不會(huì)發(fā)生由于再狹窄引起的顯著的動(dòng)脈阻塞，例如通過(guò)平滑肌細(xì)胞的增殖能力或通過(guò)血管阻力或管腔直徑的變化所測(cè)量的?？梢愿鶕?jù)使用常規(guī)計(jì)算方法的動(dòng)物模型研究的數(shù)據(jù)確定最佳條件。用于施用本發(fā)明化合物的另一種替代方法可以是通過(guò)將化合物與靶向劑綴合，所述靶向劑將綴合物引導(dǎo)至其預(yù)期的作用部位，即血管內(nèi)皮細(xì)胞，或腫瘤細(xì)胞。可以使用抗體和非抗體靶向劑。由于靶向劑與其相應(yīng)的結(jié)合配偶體之間的特異性相互作用，本發(fā)明的化合物可以在靶位點(diǎn)處或其附近以高局部濃度施用，從而更有效地治療靶位點(diǎn)的障礙。抗體靶向劑包括與腫瘤細(xì)胞，腫瘤血管系統(tǒng)(脈管系統(tǒng))或腫瘤基質(zhì)(間質(zhì))的可靶向或可接近的組分結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。腫瘤細(xì)胞，腫瘤血管或腫瘤基質(zhì)(間質(zhì))的“可靶向或可接近的成分”優(yōu)選是表面表達(dá)的，表面可接近的或表面定位的組分?？贵w靶向劑還包括結(jié)合從壞死腫瘤細(xì)胞釋放的細(xì)胞內(nèi)成分的抗體或其抗原結(jié)合片段。優(yōu)選地，這樣的抗體是單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，所述單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段結(jié)合至不可溶性細(xì)胞內(nèi)抗原，其存在于可能被誘導(dǎo)為可滲透的細(xì)胞中，或在基本上所有腫瘤和正常細(xì)胞的細(xì)胞宿主中，但在哺乳動(dòng)物的正?；罴?xì)胞的外部是不存在或可接近的。在本發(fā)明中，可靶向或可接近的組分可以是c-met受體，因?yàn)樗诎薪M織上或附近是可以接近和表達(dá)的。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“抗體”旨在廣義地指任何免疫學(xué)結(jié)合劑，例如igg，igm，iga，ige，f(ab')2，單價(jià)片段，例如fab'，fab，dab，以及如重組抗體，人源化抗體，雙特異性抗體等工程抗體。盡管單克隆是優(yōu)選的，但抗體可以是多克隆或單克隆抗體。本領(lǐng)域已知有非常廣泛的抗體，其具有對(duì)實(shí)質(zhì)上任何固體腫瘤類(lèi)型的細(xì)胞表面的免疫學(xué)特異性(參見(jiàn)thorpe等人的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，855，866的實(shí)體瘤單克隆抗體的總結(jié)表)。生產(chǎn)和分離抗腫瘤抗體的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(thorpe等人的美國(guó)專(zhuān)利no.5，855，866和thorpe等人的美國(guó)專(zhuān)利no.6，34，2219)。將治療性部分與抗體綴合的技術(shù)是公知的，參見(jiàn)例如amon等人,"monoclonalantibodiesforimmunotargetingofdrugsincancertherapy",inmonoclonalantibodiesandcancertherapy,reisfeld等人(eds.),pp.243-56(alanr.liss,inc.1985)；hellstrom等人,"antibodiesfordrugdelivery",incontrolleddrugdelivery(2nded.),robinson等人(eds.),pp.623-53(marceldekker,inc.1987)；thorpe,"antibodycarriersofcytotoxicagentsincancertherapy:areview",inmonoclonalantibodies'84:biologicalandclinicalapplications,pinchera等人(eds.),pp.475-506(1985)。也可以應(yīng)用類(lèi)似技術(shù)將本發(fā)明的化合物與非抗體靶向劑連接。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道或能夠確定與非抗體靶向劑如小分子，寡肽，多糖或其它聚陰離子化合物形成綴合物的方法。盡管在血液中相當(dāng)穩(wěn)定的任何連接部分可用于將本發(fā)明的化合物與靶向劑連接，但是生物可釋放的鍵和/或可選擇性切割的間隔物或接頭(連接體)是優(yōu)選的?！吧锟舍尫诺逆I”和“可選擇性切割的間隔物或接頭(連接體)”在循環(huán)中仍然具有合理的穩(wěn)定性，但是僅在或優(yōu)選地在某些條件下(即在某些環(huán)境中，或與特定試劑接觸)，是可釋放的，可切割的或可水解的。這種鍵包括例如二硫鍵和三硫鍵和酸不穩(wěn)定鍵，如在美國(guó)專(zhuān)利5，474，765和5，762，918中所述，以及酶敏感鍵，包括肽鍵，酯，酰胺，磷酸二酯和糖苷，如在美國(guó)專(zhuān)利第5，474，765和5，762，918號(hào)中所述。這種選擇性釋放設(shè)計(jì)特征有助于化合物在預(yù)期靶位點(diǎn)上從綴合物的持續(xù)釋放。本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含與靶向劑綴合的有效量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還提供了治療與c-met相關(guān)的障礙、特別是腫瘤的方法，其包括向受試者(對(duì)象)施用治療有效量的與靶向劑綴合的式(i)化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供與用于治療與c-met相關(guān)的障礙、特別是腫瘤的與靶向劑綴合的式(i)化合物。本發(fā)明還提供了與靶向劑綴合的式(i)化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療與c-met相關(guān)的障礙、特別是腫瘤。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)如抗體或生長(zhǎng)因子或多糖用作靶向劑時(shí)，優(yōu)選以可注射組合物的形式施用?？勺⑸涞目贵w溶液將在2分鐘至約45分鐘，優(yōu)選10至20分鐘的時(shí)間內(nèi)施用入靜脈、動(dòng)脈或入脊髓液中。在某些情況下，皮內(nèi)和腔內(nèi)施用對(duì)于限于靠近皮膚的特定區(qū)域和/或特定體腔的區(qū)域的腫瘤是有利的。此外，鞘內(nèi)施用可用于位于腦中的腫瘤。與靶向劑綴合的本發(fā)明化合物的治療有效劑量取決于個(gè)體，疾病類(lèi)型，疾病狀態(tài)，施用方法和其他臨床變量。使用動(dòng)物模型的數(shù)據(jù)可以容易地確定有效劑量。攜帶實(shí)體腫瘤的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物經(jīng)常用于在轉(zhuǎn)化為臨床環(huán)境之前優(yōu)化適當(dāng)?shù)闹委焺┝俊Ｒ阎@種模型在預(yù)測(cè)有效的抗-癌癥策略中非?？煽?。例如，攜帶實(shí)體腫瘤的小鼠被廣泛用于臨床前測(cè)試，以確定以最小的毒性實(shí)現(xiàn)有益抗-腫瘤效應(yīng)的治療劑的工作范圍。hgf/met途徑涉及直接通過(guò)調(diào)節(jié)t細(xì)胞活性以及間接通過(guò)誘導(dǎo)負(fù)責(zé)t細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性的酶、誘導(dǎo)更多的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。因此，式(i)化合物導(dǎo)致的met途徑抑制可能引起對(duì)檢查點(diǎn)阻斷劑的免疫應(yīng)答(檢查點(diǎn)封閉劑包括例如pd-1和ctla-4的阻斷劑)，以及減輕腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制并激活宿主免疫應(yīng)答。雖然前面的說(shuō)明書(shū)教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，為了說(shuō)明的目的提供了實(shí)例，但是，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)踐包括所有在以下權(quán)利要求及其等同物范圍內(nèi)的通常的變化，調(diào)整和/或修改。當(dāng)前第1頁(yè)12