相關(guān)申請本申請要求2014年11月17日提交的較早申請的美國臨時申請?zhí)?2/080,667的權(quán)益。此臨時申請的內(nèi)容以引用的方式整體并入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(2s,5r)-2-氨基甲?；?3-甲基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-烯-6-基硫酸氫鹽(化合物1)與舒巴坦的一種新型組合、藥物組合物及使用方法。本發(fā)明還涉及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(2s,5r)-2-氨基甲?；?3-甲基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-烯-6-基硫酸氫鹽(化合物1)、舒巴坦、與亞胺培南/西司他丁的一種新型組合、藥物組合物及使用方法。另外，本發(fā)明涉及用于治療抗性細(xì)菌感染(包括抗性和多重耐藥性感染)的治療方法。發(fā)明背景國際微生物和感染性疾病學(xué)會一直以來對抗生素抗性的持續(xù)發(fā)展表示密切關(guān)注，其導(dǎo)致菌株對目前有效的抗菌藥產(chǎn)生抗性，使得抗菌藥無效。這種現(xiàn)象的后果可導(dǎo)致相當(dāng)高的發(fā)病率和死亡率。目前可用療法的有效性受到以下菌株的限制：高度抗性的感染性菌株如甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌(mrsa)；和以下多重耐藥性(mdr)菌株，綠膿假單胞菌、鮑氏不動桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌及其他腸桿菌屬。這種抗性細(xì)菌是患者發(fā)病和死亡的主要原因。helfand,β-lactamsagainstemerging‘superbugs’:progressandpitfalls,expertrev.clin.pharmacol.1(4):559-571(2008)。鮑氏不動桿菌在全球出現(xiàn)作為許多嚴(yán)重感染的原因，如尿路感染、傷口和手術(shù)部位感染、菌血癥、腦膜炎、及醫(yī)院感染，包括呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(vap)。lee等人,impactofappropriateantimicorbialtherapyonmortalityassociatedwithacinetobacterbaumanniibacteremia,clinicalinfectiousdiseases,55(2):209-215(2012)；yang等人,nosocomialmeningitiscausedbyacinetobacterbaumannii:riskfactorsandtheirimpactonpatientoutcomesandtreatments,futuremicrobiology,7(6):787-793(2012)。vap是重病監(jiān)護(hù)(icu)患者中最常見的鮑氏不動桿菌感染，其死亡率是25-75％。chaari等人,acinetobacterbaumanniiventilator-associatedpneumonia:epidemiology,clinicalcharacteristics,andprognosisfactors,int.j.infectiousdiseases,17(12):e1225-e1228(2013)。約63％的鮑氏不動桿菌分離株被認(rèn)為是多重耐藥性(mdr)的，其嚴(yán)重限制了治療選擇，且其導(dǎo)致了高死亡率。karageorgopoulos等人,currentcontrolandtreatmentofmulti-drugresistantacinetobacterinfections,lancet,8(12):751-762(2008)。見于臨床的mdr抗性的主要推動因素是超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(esbl)的日益流行。β-內(nèi)酰胺酶是由一些細(xì)菌分泌并且可打開β-內(nèi)酰胺抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)且由此使其失活的酶。目前在ambler分類中有四種類別的β-內(nèi)酰胺酶，表示a類、b類、c類和d類。a類、c類和d類β-內(nèi)酰胺酶為絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，而b類β-內(nèi)酰胺酶為金屬-β-內(nèi)酰胺酶(mbl)。bush&jacoby,updatedfunctionalclassificationofβ-lactamases,antimicrobialagentsandchemotherapy,54(3):969-976(mar.2010)；ambler,r.p.,thestructureofbeta-lactamases,philos.trans.r.soc.londonb；289:321-331(may1980)。為了有助于提高β-內(nèi)酰胺抗生素的有效性，已經(jīng)開發(fā)了一些β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。然而，典型的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑在許多情況下不足以對抗β-內(nèi)酰胺酶多樣性的不斷增加。大多數(shù)目前可用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑具有針對某些a類酶的活性，這嚴(yán)重限制了它們的效用。另外，新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑如阿維巴坦(2015年在美國經(jīng)批準(zhǔn))和relebactam(mk-7655，仍在臨床試驗中)主要作用于a類和c類酶，對d類β-內(nèi)酰胺酶有極低有效性。bebrone等人,currentchallengesinantimicrobialchemotherapy:focusonβ-lactamaseinhibition,drugs,70(6):651-679(2010)。舒巴坦是a類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(2s,5r)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸4,4-二氧化物。除了是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑之外，其還對幾個病原體(包括鮑氏不動桿菌)具有內(nèi)在活性。目前，在美國，舒巴坦可以與氨芐西林組合形式商購獲得，其是以出售并且在美國被批準(zhǔn)用于治療皮膚、婦科及腹內(nèi)感染；其在美國還以口服劑出售。adnan等人,ampicillin/sulbactam:itspotentialuseintreatinginfectionsincriticallyillpatients,int.j.antimicrobialagents,42(5):384-389(2013)。臨床上，已用于治療vap、菌血癥及由鮑氏不動桿菌引起的其他醫(yī)院感染，即使氨芐西林對病原體沒有活性。然而，在臨床中出現(xiàn)了顯著的耐藥性。jones等人,resistancesurveillanceprogramreportforselectedeuropeannations,diagnosticmicrobiology&infectiousdisease,78(4):429-436(2011)。在世界的某些地區(qū)，舒巴坦還可以與頭孢哌酮(cefoperasone)組合形式商購獲得并且根據(jù)地理區(qū)域以或出售。雖然舒巴坦本身是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，但其除對大部分c類和d類β-內(nèi)酰胺酶沒有活性之外，對許多臨床相關(guān)的β-內(nèi)酰胺酶如tem-1和肺炎克雷伯氏桿菌碳青霉烯酶(kpc)也不具有活性。參見表1?？剐缘募眲∩仙馕吨姘吞箤加胁粍訔U菌屬感染的患者具有越來越低的臨床功效。亞胺培南/西司他丁是對包括但不限于以下的許多革蘭氏陰性和革蘭氏陽性生物體具有活性的廣譜抗生素：不動桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、大腸桿菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、克雷伯氏桿菌屬、摩氏摩根氏菌、綠膿假單胞菌、腸桿菌屬、金黃色葡萄球菌、無乳鏈球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、糞腸球菌、梭菌屬、及雙歧桿菌屬等。然而，對亞胺培南出現(xiàn)耐藥性，特別是在綠膿假單胞菌感染中。參見，例如lautenbach等人,“imipenemresistanceinpseudomonasaeruginosa:emergence,epidemiologyandimpactonclinicalandeconomicoutcomes”,infect.controlhospitalepidemiol.,(2010)31(1):47-53。綠膿假單胞菌對碳青霉烯類如亞胺培南的抗性株不斷增加，并且與更久的住院時間、增加的醫(yī)療花費(fèi)及更高的死亡率有關(guān)。參見liu等人,“influenceofcarbapenemresistanceonmortalityofpatientswithpseudomonasaeruginosainfection:ameta-analysis”,nature:scientificreports(2015),5:11715。對于由抗性(及mdr)細(xì)菌感染的治療存在明確和迫切的需要，其一直具有高死亡率，并且將只會證明由于對當(dāng)前治療的抗性的增長而更加致命。發(fā)明概要本發(fā)明涉及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合。所述組合適用于治療不動桿菌屬、綠膿假單胞菌、腸桿菌屬和/或伯克氏菌屬，包括由耐藥性菌株(包括mdr鮑氏不動桿菌)引起的感染。更具體地說，本發(fā)明涉及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1，或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦：或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合。本發(fā)明還涉及以下的組合：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其鹽、及西司他丁或其鹽。所述組合適用于治療由以下病原體所引起的細(xì)菌感染：如不動桿菌屬、綠膿假單胞菌、腸桿菌屬和/或伯克氏菌屬，包括由耐藥性菌株引起的感染。更具體地說，本發(fā)明涉及以下的組合：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1：或其藥學(xué)上可接受的鹽；舒巴坦：或其藥學(xué)上可接受的鹽；亞胺培南：或其藥學(xué)上可接受的鹽；及西司他?。夯蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽。附圖簡述圖1示出了舒巴坦與的比較。舒巴坦對一組最近的鮑氏不動桿菌臨床分離株(n＝60；列在表1中)的活性比(舒巴坦與氨芐西林以1:2比率的組合)更大。圖2示出了舒巴坦+化合物1和+化合物1針對鮑氏不動桿菌分離株的mic分布，其中所施用的舒巴坦的量對于兩個測試組合是相同的。圖3示出了β-內(nèi)酰胺抗生素+化合物1的不同組合針對196種鮑氏不動桿菌同代分離株的mic90的差異。圖4示出了在中性白細(xì)胞減少的大腿和肺模型中以4:1恒定比率施用的化合物1實現(xiàn)的舒巴坦對mdr鮑氏不動桿菌的功效的恢復(fù)。圖5示出了在用環(huán)丙沙星、多西環(huán)素和舒巴坦:化合物1連續(xù)治療6天之后，感染了致死劑量的類鼻疽伯克氏菌k96243的小鼠的存活百分比。圖6示出了化合物1向舒巴坦中的添加，此添加顯示了針對一組59種含有已知β-內(nèi)酰胺酶基因的最近的腸桿菌屬臨床分離株的顯著協(xié)同作用。圖7示出了有或沒有4μg/ml的化合物1或化合物1+舒巴坦(各自在4μg/ml下)的亞胺培南或美羅培南對鮑氏不動桿菌的最近的不同臨床分離株的600個菌株的相對活性。圖8示出了有或沒有4μg/ml的化合物1或化合物1+舒巴坦(各自在4μg/ml下)的亞胺培南或美羅培南對綠膿假單胞菌的最近的不同臨床分離株的600個菌株的相對活性。圖9示出了在體外中空纖維測試中舒巴坦與變化劑量的化合物1的qid(q6h)方案之后，含有oxa-94、oxa-23及ampc的鮑氏不動桿菌分離株(arc5081)的細(xì)菌負(fù)荷時程。圖10示出了在體外中空纖維測試中舒巴坦和亞胺培南與變化劑量的化合物1的qid(q6h)方案之后，含有oxa-94、oxa-23及ampc的鮑氏不動桿菌分離株(arc5081)的細(xì)菌負(fù)荷時程。發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種組合，其包含、基本上由以下組成、或由以下組成：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1：或其藥學(xué)上可接受的鹽、與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽(在下文稱為“二元組合”)。所述二元組合適用于治療由包括但不限于以下的病原體所引起的細(xì)菌感染：不動桿菌屬、綠膿假單胞菌、腸桿菌屬和/或伯克氏菌屬，包括由耐藥性菌株引起的感染。本發(fā)明還涉及一種以下的組合：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽(在下文稱為“四元組合”)。所述四元組合適用于治療由包括但不限于以下的病原體所引起的細(xì)菌感染：不動桿菌屬、綠膿假單胞菌、腸桿菌屬和/或伯克氏菌屬，包括由耐藥性菌株引起的感染。更具體地說，本發(fā)明涉及一種組合，其包含、基本上由以下組成、或由以下組成：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1：或其藥學(xué)上可接受的鹽；舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽；亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽；及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方案中，二元組合包含有效量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與有效量的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。在第二實施方案中，二元組合基本上是由有效量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與有效量的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽組成。在第三實施方案中，二元組合基本上是由以下組成：有效量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、及有效量的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑、及任選的氨芐西林或頭孢哌酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。在第四實施方案中，二元組合是由有效量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與有效量的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽組成。在第五實施方案中，二元組合是由以下組成：有效量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、及有效量的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑、及任選的氨芐西林或頭孢哌酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。在以上五個實施方案的任一個中，有效量的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、組合的組分可以或產(chǎn)品的形式提供，其中所述組合進(jìn)一步含有氨芐西林或頭孢哌酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。在二元組合的任何實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽可單獨(dú)或同時施用?；衔?或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的單獨(dú)施用包括以任何施用順序依次施用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽?；衔?或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的同時施用包括化合物1和舒巴坦作為單一藥物組合物的一部分或作為在總施用期的至少部分時間同時施用的兩種藥物組合物的共施用。四元組合的一個實施方案包含有效量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、有效量的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、有效量的亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及有效量的西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。在第二實施方案中，四元組合基本上由以下組成：有效量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、有效量的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、有效量的亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及有效量的西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。在第三實施方案中，四元組合基本上由以下組成：有效量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、有效量的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、有效量的亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及有效量的西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑、及任選的氨芐西林或頭孢哌酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。在第四實施方案中，四元組合是由以下組成：有效量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、有效量的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、有效量的亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及有效量的西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。在第五實施方案中，四元組合是由以下組成：有效量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、有效量的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、有效量的亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及有效量的西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑、及任選的氨芐西林或頭孢哌酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。在以上五個實施方案的任一個中，有效量的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、組合的組分可以或產(chǎn)品形式提供，其中所述組合進(jìn)一步含有氨芐西林或頭孢哌酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。另外，對于本段落中公開的任一實施方案，有效量的亞胺培南和有效量的西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽可以組合產(chǎn)品的形式存在。在四元組合的任何實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽可單獨(dú)或同時施用。化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽的單獨(dú)施用包括一種或多種組分以任何施用順序的依次施用。依次施用包括同時施用四種組分中的三種或三種以下，然后施用組合的剩余組分。化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽的同時施用包括化合物1、舒巴坦、亞胺培南及西司他丁作為單一藥物組合物的一部分或作為在總施用期的至少部分時間同時施用的兩種或更多種藥物組合物的共施用。舉例來說，化合物1和舒巴坦可在一種藥物制劑中配制，而亞胺培南和西司他丁可在單獨(dú)的藥物制劑中一起配制，并且這兩種制劑可以任一順序依次施用，其中施用期對于一些或所有時間任選地重疊。通常，亞胺培南和西司他丁及其藥學(xué)上可接受的鹽是在單一藥物組合物中配制并且共施用。藥學(xué)上可接受的-如本文所用，短語“藥學(xué)上可接受的”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人和動物組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險比相稱的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。有效量-如本文所用，短語“有效量”關(guān)于“化合物1”、“舒巴坦”和/或“亞胺培南”時意指足以顯著并積極地緩解有待治療的癥狀和/或病狀(例如，提供陽性臨床反應(yīng))的化合物或組合物的量。用于藥物組合物中的活性成分的有效量將隨以下因素而變：所治療的具體病狀、該病狀的嚴(yán)重性、治療持續(xù)時間、同時療法的性質(zhì)、所采用的具體活性成分、所用的具體藥學(xué)上可接受的賦形劑/載體、以及主治醫(yī)師的知識和經(jīng)驗內(nèi)的類似因素。確切劑量將取決于治療目的，并且將由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用已知技術(shù)確定(參見，例如lloyd(1999)theart,scienceandtechnologyofpharmaceuticalcompounding)?！拔魉舅〉挠行Я俊笔亲阋灶A(yù)防組合的亞胺培南組分被腎脫氫肽水解酶降解以允許臨床有效量的亞胺培南向患者施用所需的量。通常，“西司他丁的有效量”是西司他丁與所用的亞胺培南大致相同的重量。舒巴坦-如本文所用，“舒巴坦”是指(2s,5r)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸4,4-二氧化物，其是由以下結(jié)構(gòu)表示的化學(xué)實體：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其呈任何物理形式，例如結(jié)晶或無定形。如本文所用的術(shù)語“舒巴坦”還包括商業(yè)相關(guān)的制劑，其含有(2s,5r)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸4,4-二氧化物鈉鹽，包括除氨芐西林或頭孢哌酮或其鹽之外還含有舒巴坦的組合產(chǎn)品，在本文中也稱為“舒巴坦+氨芐西林或頭孢哌酮組合產(chǎn)品”。為了避免疑義，術(shù)語“舒巴坦”和“舒巴坦+氨芐西林或頭孢哌酮組合產(chǎn)品”包括但不限于及亞胺培南-如本文所用，“亞胺培南”是指(5r,6s)-3-[[2-(亞氨代甲基氨基)乙基]硫代]-6-[(r)-1-羥乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物，其呈任何物理形式，例如結(jié)晶或無定形。通常，術(shù)語“亞胺培南”是指結(jié)晶的(5r,6s)-3-[[2-(亞氨代甲基氨基)乙基]硫代]-6-[(r)-1-羥乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸一水合物，但無水形式也包括在該術(shù)語的含義內(nèi)。術(shù)語“亞胺培南”還包括任何及所有商業(yè)相關(guān)的制劑，其含有(5r,6s)-3-[[2-(亞氨代甲基氨基)乙基]硫代]-6-[(r)-1-羥乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物，即除西司他丁之外還含有亞胺培南的組合產(chǎn)品。由于亞胺培南當(dāng)單獨(dú)施用時被腎酶脫氫肽水解酶1快速降解，所以其總是與西司他丁共施用，西司他丁是脫氫肽水解酶的抑制劑。因此，“亞胺培南”的商業(yè)相關(guān)制劑包括至少含有亞胺培南和西司他丁兩者的產(chǎn)品，如及其一般等效物。西司他丁-如本文所用，“西司他丁”是指(z)-7-[[(r)-2-氨基-2-羧乙基]硫代]-2-[(s)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基]-2-庚酸鹽及其藥學(xué)上可接受的鹽，其呈任何物理形式，例如結(jié)晶或無定形。通常，西司他丁呈無定形鈉鹽的形式，但所有鹽形式和/或水合形式都包括在該術(shù)語的含義內(nèi)?！皝啺放嗄?西司他丁”-如本文所用，是指亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽與西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合。其還包括至少含有亞胺培南和西司他丁兩者的商業(yè)相關(guān)制劑，如及其一般等效物?；衔?、舒巴坦、亞胺培南、和/或西司他丁可形成穩(wěn)定的藥學(xué)上可接受的酸或堿鹽，并且在這種情況下，化合物作為鹽的施用可為適宜的。酸加成鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、膽堿、檸檬酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、哌嗪、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基葡胺、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、奎尼酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、氨基磺酸鹽、磺胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽(對甲苯磺酸鹽)、三氟乙酸酯、及十一烷酸鹽。堿鹽的實例包括銨鹽；堿金屬鹽，如鈉、鋰及鉀鹽；堿土金屬鹽，如鋁、鈣及鎂鹽；有機(jī)堿的鹽，如二環(huán)己胺鹽和n-甲基-d-葡糖胺；以及氨基酸的鹽，如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等等。而且，堿性含氮基團(tuán)可用如下試劑季銨化：低級烷基鹵化物，如甲基、乙基、丙基及丁基鹵化物；二烷基硫酸鹽，如二甲基、二乙基、二丁基、二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物，如癸基、月桂基、十四烷基及硬脂基鹵化物；芳基烷基鹵化物，如芐基溴等等。無毒的生理上可接受的鹽是優(yōu)選的，不過其他鹽也可適用，如在分離或純化產(chǎn)物時。鹽可通過傳統(tǒng)方法形成，如通過使游離堿形式的產(chǎn)物與適當(dāng)酸的一種或多種等效物在其中鹽不溶的溶劑或介質(zhì)或如水的溶劑中反應(yīng)，將其在真空中除去或通過冷凍干燥或通過在適合的離子交換樹脂上用另一陰離子交換現(xiàn)有鹽的陰離子。光學(xué)活性形式的合成可通過本領(lǐng)域中公知的有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行，例如通過由光學(xué)活性的起始材料合成或通過拆分外消旋形式。外消旋體可使用已知工序(參見，例如advancedorganicchemistry:第3版:作者jmarch,p104-107)分離成單個對映異構(gòu)體。合適的工序包括通過外消旋物質(zhì)與手性助劑反應(yīng)形成非對映異構(gòu)衍生物，接著例如通過色譜法分離非對映異構(gòu)體，然后裂解輔助成分。類似地，上述活性可使用下文所提及的標(biāo)準(zhǔn)實驗室技術(shù)評估。立體異構(gòu)體可使用常規(guī)技術(shù)，例如色譜法或分步結(jié)晶分離。對映異構(gòu)體可通過分離外消旋體，例如通過分步結(jié)晶、拆分或hplc來分離。非對映異構(gòu)體可通過借助于非對映異構(gòu)體的不同物理特性進(jìn)行分離，例如通過分步結(jié)晶、hplc或快速色譜法來分離。或者，特定的立體異構(gòu)體可通過在不會發(fā)生外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下由手性起始材料進(jìn)行手性合成或用手性試劑進(jìn)行衍生而制得。當(dāng)提供特定的立體異構(gòu)體(不管是通過分離、通過手性合成或通過其他方法來提供)時，有利地提供大體上由同一化合物的其他立體異構(gòu)體所分離的。一方面，含有化合物1和/或舒巴坦的特定立體異構(gòu)體的混合物可含有小于30重量％、尤其小于20重量％、且更尤其小于10重量％的同一化合物的其他立體異構(gòu)體。另一方面，含有化合物1和/或舒巴坦的特定立體異構(gòu)體的混合物可含有小于6重量％、尤其小于3重量％、且更尤其小于2重量％的該化合物的其他立體異構(gòu)體。另一方面，含有化合物1和/或舒巴坦的特定立體異構(gòu)體的混合物可含有小于1重量％、尤其小于0.5重量％、且更尤其小于0.3重量％、且更加尤其小于0.1重量％的該化合物的其他立體異構(gòu)體。應(yīng)理解的是，鑒于以上所定義的化合物1、舒巴坦、亞胺培南和/或西司他丁可以互變異構(gòu)形式存在，本發(fā)明在其定義中包括具有上述活性的任何這種互變異構(gòu)形式。因此，本發(fā)明涉及化合物1和/或舒巴坦的所有互變異構(gòu)形式，不管本說明書中是否明確詳述。一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是婦科感染。另一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是呼吸道感染(rti)。仍另一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是性傳播疾病。又一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是尿路感染(uti)。又一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是復(fù)雜尿路感染(cuti)。又一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是慢性支氣管炎急性發(fā)作期(aceb)。仍又一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是急性中耳炎。一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是急性鼻竇炎。另一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是由耐藥性細(xì)菌所引起的感染。仍另一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是導(dǎo)管相關(guān)的敗血癥。又一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是軟下疳。再一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是衣原體。仍再一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是社區(qū)獲得性肺炎(cap)。又再一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(csssi)。又再一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(absssi)。一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是不復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(sssi)。另一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是心內(nèi)膜炎。仍另一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少。又一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是淋菌性宮頸炎。再一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是淋菌性尿道炎。仍再一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是醫(yī)院獲得性肺炎(hap)。仍再一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(vap)。仍再一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是在免疫低下宿主中的感染，如肝膿腫、膽道感染和/或菌血癥。仍再一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是菌血癥。又一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是骨髓炎。再一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是敗血癥。仍再一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是梅毒。再一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是腹內(nèi)感染(iai)。再一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是肺炎、敗血病和/或黑死病。再一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是炭疽。再一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是鼻疽。再一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是類鼻疽。再一方面，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”可指的是兔熱病。在本發(fā)明的一個實施方案中，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”是指由革蘭氏陰性細(xì)菌引起的感染，也稱為“革蘭氏陰性感染”。在此實施方案的一方面中，革蘭氏陰性感染是對一種或多種抗生素有抗性的感染。在此實施方案的一方面中，革蘭氏陰性感染是多重耐藥性感染。在某些實施方案中，革蘭氏陰性細(xì)菌是不動桿菌屬。在某些實施方案中，革蘭氏陰性細(xì)菌是不動桿菌屬，如鮑氏不動桿菌。在某些實施方案中，革蘭氏陰性細(xì)菌是伯克氏菌屬。在某些實施方案中，革蘭氏陰性細(xì)菌是類鼻疽伯克氏菌。在某些實施方案中，革蘭氏陰性細(xì)菌是綠膿假單胞菌。在某些實施方案中，革蘭氏陰性細(xì)菌是腸桿菌屬。在這些實施方案的任一個中，革蘭氏陰性感染是由表達(dá)一種或多種β-內(nèi)酰胺酶的一種或多種病原體引起。在這些實施方案的任一個中，革蘭氏陰性感染是由表達(dá)一種或多種a類、c類和/或d類β-內(nèi)酰胺酶的一種或多種病原體引起。在這些實施方案的任一個中，革蘭氏陰性感染是由表達(dá)一種或多種a類β-內(nèi)酰胺酶的一種或多種病原體引起。在這些實施方案的任一個中，革蘭氏陰性感染是由表達(dá)一種或多種c類β-內(nèi)酰胺酶的一種或多種病原體引起。在這些實施方案的任一個中，革蘭氏陰性感染是由表達(dá)一種或多種d類β-內(nèi)酰胺酶的一種或多種病原體引起。由“腸桿菌屬”引起的感染是指在包括但不限于以下的此細(xì)菌家族中的革蘭氏陰性細(xì)菌的任一種：物種如沙門氏菌屬、大腸桿菌、鼠疫耶爾森氏菌、克雷伯氏桿菌屬、志賀氏菌屬、變形桿菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬及檸檬酸桿菌屬。因此，由“腸桿菌屬”引起的細(xì)菌感染的治療包括由屬于此家族的一部分的任何一種或多種細(xì)菌所引起的任何感染。在一個實施方案中，由“腸桿菌屬”引起的細(xì)菌感染包括存在至少一種沙門氏菌屬病原體的細(xì)菌感染。在一個實施方案中，由“腸桿菌屬”引起的細(xì)菌感染包括存在至少一種大腸桿菌病原體的細(xì)菌感染。在一個實施方案中，由“腸桿菌屬”引起的細(xì)菌感染包括存在至少一種鼠疫耶爾森氏菌病原體的細(xì)菌感染。在一個實施方案中，由“腸桿菌屬”引起的細(xì)菌感染包括存在至少一種克雷伯氏桿菌屬病原體的細(xì)菌感染。在一個實施方案中，由“腸桿菌屬”引起的細(xì)菌感染包括存在至少一種志賀氏菌屬病原體的細(xì)菌感染。在一個實施方案中，由“腸桿菌屬”引起的細(xì)菌感染包括存在至少一種變形桿菌屬病原體的細(xì)菌感染。在一個實施方案中，由“腸桿菌屬”引起的細(xì)菌感染包括存在至少一種腸桿菌屬病原體的細(xì)菌感染。在一個實施方案中，由“腸桿菌屬”引起的細(xì)菌感染包括存在至少一種沙雷氏菌屬病原體的細(xì)菌感染。在一個實施方案中，由“腸桿菌屬”引起的細(xì)菌感染包括存在至少一種檸檬酸桿菌屬病原體的細(xì)菌感染。在某些實施方案中，術(shù)語“感染”和“細(xì)菌感染”是指由革蘭氏陰性細(xì)菌引起的感染，其中革蘭氏陰性細(xì)菌是表達(dá)一種或多種a類、b類、c類和/或d類β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌屬。在此實施方案的一方面中，革蘭氏陰性細(xì)菌是表達(dá)至少一種b類β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌屬。在某些實施方案中，革蘭氏陰性細(xì)菌是表達(dá)一種或多種β-內(nèi)酰胺酶的不動桿菌屬。在一個實施方案中，革蘭氏陰性細(xì)菌是表達(dá)一種或多種a類、c類和/或d類β-內(nèi)酰胺酶的鮑氏不動桿菌。在一個實施方案中，革蘭氏陰性細(xì)菌是表達(dá)一種或多種a類β-內(nèi)酰胺酶的鮑氏不動桿菌。在一個實施方案中，革蘭氏陰性細(xì)菌是表達(dá)一種或多種c類β-內(nèi)酰胺酶的鮑氏不動桿菌。在一個實施方案中，革蘭氏陰性細(xì)菌是表達(dá)一種或多種d類β-內(nèi)酰胺酶的鮑氏不動桿菌。在一個實施方案中，革蘭氏陰性細(xì)菌是表達(dá)tem-1或kpc-2的鮑氏不動桿菌。所有上述感染可由多種細(xì)菌引起，其可潛在地用有效量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合治療。所有上述感染可由多種細(xì)菌引起，其可潛在地用有效量的組合治療，所述組合包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。本公開提供治療有此需要的受試者中的一種或多種以上列舉的感染的某些方法，所述方法包括、基本上由以下組成、或由以下組成：向受試者施用有效量的以下組合：化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。這些方法尤其旨在治療性治療動物，且更特別是人。本公開提供治療有此需要的受試者中的一種或多種以上列舉的感染的某些方法，所述方法包括、基本上由以下組成、或由以下組成：向受試者施用有效量的以下組合：化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。這些方法尤其旨在治療性治療動物，且更特別是人。另一方面，提供一種在溫血動物如男性中產(chǎn)生細(xì)菌肽聚糖抑制作用的方法，所述方法包括向所述動物施用有效量的以下組合：化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面，提供一種在溫血動物如男性中產(chǎn)生細(xì)菌肽聚糖抑制作用的方法，所述方法包括向所述動物施用有效量的以下組合：化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一實施方案中，提供一種治療溫血動物如男性中的革蘭氏陰性細(xì)菌感染的方法，所述方法包括、由以下組成、或基本上由以下組成：向所述動物施用有效量的以下組合：化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些這種實施方案中，革蘭氏陰性感染是對一種或多種抗生素有抗性的感染。在以上某些實施方案中，革蘭氏陰性細(xì)菌是不動桿菌屬，如鮑氏不動桿菌。在某些以上實施方案中，革蘭氏陰性細(xì)菌是mdr鮑氏不動桿菌。在又一實施方案中，提供一種治療溫血動物如男性中的革蘭氏陰性細(xì)菌感染的方法，所述方法包括、由以下組成、或基本上由以下組成：向所述動物施用有效量的以下組合：化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些這種實施方案中，革蘭氏陰性感染是對一種或多種抗生素有抗性的感染。在以上某些實施方案中，革蘭氏陰性細(xì)菌是不動桿菌屬，如鮑氏不動桿菌。在某些以上實施方案中，革蘭氏陰性細(xì)菌是mdr鮑氏不動桿菌。再一方面，提供一種治療溫血動物如男性中的細(xì)菌感染的方法，所述方法包括、基本上由以下組成、或由以下組成：向所述動物施用有效量的以下二元組合：化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方案中，所述組合的組分是單一藥物組合物的一部分并且一起施用?；蛘撸衔?或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽被單獨(dú)(依次或同時)配制和施用。再一方面，提供一種治療溫血動物如男性中的細(xì)菌感染的方法，所述方法包括、基本上由以下組成、或由以下組成：向所述動物施用有效量的以下四元組合：化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方案中，所述四元組合的組分是單一藥物組合物的一部分并且一起施用?；蛘撸衔?或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是在兩種或更多種單獨(dú)的制劑中配制并施用，然后可依次或同時施用這些制劑。仍再一方面，提供一種治療溫血動物如男性中的尿路感染(包括cuti)、肺炎(包括vap和hap)、菌血癥、腦膜炎和/或傷口和手術(shù)部位感染的方法，所述方法包括、基本上由以下組成、或由以下組成：向所述動物施用有效量的以下組合：化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。在此實施方案的一方面中，感染是由表達(dá)一種或多種β-內(nèi)酰胺酶的一種或多種病原體引起，僅舒巴坦不能有效地抑制所述病原體。仍再一方面，提供一種治療溫血動物如男性中的尿路感染(包括cuti)、肺炎(包括vap和hap)、菌血癥、和/或皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(sssi)(又名急性細(xì)菌皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(absssi))的方法，所述方法包括、基本上由以下組成、或由以下組成：向所述動物施用有效量的以下四元組合：化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。在此實施方案的一方面中，感染是由表達(dá)一種或多種β-內(nèi)酰胺酶的一種或多種病原體引起，僅舒巴坦不能有效地抑制所述病原體。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合，其是用于治療一種或多種以上列舉的感染。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供以下組合用于治療一種或多種以上列舉的感染的用途：化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面，提供化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合，其是用于治療革蘭氏陰性細(xì)菌感染。在某些這種實施方案中，革蘭氏陰性感染是對一種或多種抗生素有抗性的感染。在某些實施方案中，革蘭氏陰性感染是由革蘭氏陰性細(xì)菌引起，所述革蘭氏陰性細(xì)菌在另外的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不存在下對舒巴坦的治療有抗性。在以上某些實施方案中，革蘭氏陰性細(xì)菌是不動桿菌屬，如鮑氏不動桿菌。在這些實施方案的任一個中，革蘭氏陰性感染是來自表達(dá)一種或多種β-內(nèi)酰胺酶的一種或多種病原體。在這些實施方案的任一個中，革蘭氏陰性感染是來自表達(dá)一種或多種a類、c類和/或d類β-內(nèi)酰胺酶的一種或多種病原體。在這些實施方案的任一個中，革蘭氏陰性感染是來自表達(dá)一種或多種a類β-內(nèi)酰胺酶的一種或多種病原體。在這些實施方案的任一個中，革蘭氏陰性感染是來自表達(dá)一種或多種c類β-內(nèi)酰胺酶的一種或多種病原體。在這些實施方案的任一個中，革蘭氏陰性感染是來自表達(dá)一種或多種d類β-內(nèi)酰胺酶的一種或多種病原體。另一方面，提供一種以下組合：化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述組合是用于治療革蘭氏陰性細(xì)菌感染。在某些這種實施方案中，革蘭氏陰性感染是對一種或多種抗生素有抗性的感染。在某些實施方案中，革蘭氏陰性感染是由革蘭氏陰性細(xì)菌引起，所述革蘭氏陰性細(xì)菌在另外的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不存在下對舒巴坦的治療有抗性。在以上某些實施方案中，革蘭氏陰性細(xì)菌是不動桿菌屬，如鮑氏不動桿菌。在這些實施方案的任一個中，革蘭氏陰性感染是來自表達(dá)一種或多種β-內(nèi)酰胺酶的一種或多種病原體。在這些實施方案的任一個中，革蘭氏陰性感染是來自表達(dá)一種或多種a類、c類和/或d類β-內(nèi)酰胺酶的一種或多種病原體。在這些實施方案的任一個中，革蘭氏陰性感染是來自表達(dá)一種或多種a類β-內(nèi)酰胺酶的一種或多種病原體。在這些實施方案的任一個中，革蘭氏陰性感染是來自表達(dá)一種或多種c類β-內(nèi)酰胺酶的一種或多種病原體。在這些實施方案的任一個中，革蘭氏陰性感染是來自表達(dá)一種或多種d類β-內(nèi)酰胺酶的一種或多種病原體。另一方面，提供以下組合用于制造供治療溫血動物如男性中的細(xì)菌感染用的藥劑的用途：化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面，提供以下組合用于制造供治療溫血動物如男性中的細(xì)菌感染用的藥劑的用途：化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。仍另一方面，提供化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合，其是用于治療溫血動物如男性中的尿路感染(包括cuti)、肺炎(包括vap和hap)、菌血癥、腦膜炎和/或傷口和手術(shù)部位感染。在此實施方案的一方面中，感染是由表達(dá)一種或多種β-內(nèi)酰胺酶的一種或多種病原體引起，僅舒巴坦不能有效地抑制所述病原體。仍另一方面，提供以下組合：化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述組合是用于治療溫血動物如男性中的尿路感染(包括cuti)、肺炎(包括vap和hap)、菌血癥、和/或皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。在此實施方案的一方面中，感染是由表達(dá)一種或多種β-內(nèi)酰胺酶的一種或多種病原體引起，僅舒巴坦不能有效地抑制所述病原體。又再一方面，提供化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合，其是用于在溫血動物如男性中產(chǎn)生細(xì)菌肽聚糖抑制作用。又再一方面，提供一種以下組合：化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述組合是用于在溫血動物如男性中產(chǎn)生細(xì)菌肽聚糖抑制作用。在本發(fā)明的一方面中，提供一種產(chǎn)生肽聚糖抑制作用并且抑制一種或多種β-內(nèi)酰胺酶的方法，所述方法包括向有此需要的動物施用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合。再一方面，所述一種或多種β-內(nèi)酰胺酶是絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶。再一方面，所述一種或多種β-內(nèi)酰胺酶是選自由a類、c類和d類組成的組。再一方面，所述一種或多種β-內(nèi)酰胺酶是a類酶。再一方面，所述一種或多種β-內(nèi)酰胺酶是c類酶。再一方面，所述一種或多種β-內(nèi)酰胺酶是d類酶。再一方面，所述一種或多種β-內(nèi)酰胺酶是d類酶及a類和c類酶中的一種或多種。一方面，提供化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合，其是用于治療溫血動物如男性中的細(xì)菌感染。一方面，提供一種以下組合：化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述組合是用于治療溫血動物如男性中的細(xì)菌感染。另一方面，提供化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合，其是用于治療溫血動物如男性中的尿路感染、肺炎(包括hap和vap)、菌血癥、腦膜炎和/或傷口和手術(shù)部位感染。又一方面，提供一種以下組合：化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述組合是用于治療溫血動物如男性中的尿路感染、肺炎(包括hap和vap)、菌血癥、和/或皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。在一個實施方案中，本發(fā)明為化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，其是用于治療細(xì)菌感染，其中所述治療是與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽組合在未用以下任何另外的抗生素或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑治療的患者中執(zhí)行：例如像氨基糖苷類、壯觀霉素、大環(huán)內(nèi)酯、酮內(nèi)酯、鏈陽性菌素、噁唑烷酮、四環(huán)素、氟喹諾酮類、香豆素抗生素、糖肽、脂糖肽類、硝基咪唑類、安沙霉素、利膽醇、莫匹羅星(mupirocyn)、磷霉素、托普霉素、利奈唑胺、達(dá)托霉素、萬古霉素、他唑巴坦、阿維巴坦、克拉維酸、lk-157、lk-176、sa-1-204、sa-2-13、bli-489(pfizer/wyeth)、bal0029880(baselea)和/或relebactam(mk7655)。在一個實施方案中，本發(fā)明為舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，其是用于治療細(xì)菌感染，其中所述治療是與化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽組合在未用以下任何另外的抗生素或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑治療的患者中執(zhí)行：例如像氨基糖苷類、壯觀霉素、大環(huán)內(nèi)酯、酮內(nèi)酯、鏈陽性菌素、噁唑烷酮、四環(huán)素、氟喹諾酮類、香豆素抗生素、糖肽、脂糖肽類、硝基咪唑類、安沙霉素、利膽醇、莫匹羅星、磷霉素、托普霉素、利奈唑胺、達(dá)托霉素、萬古霉素、他唑巴坦、阿維巴坦、克拉維酸、lk-157、lk-176、sa-1-204、sa-2-13、bli-489(pfizer/wyeth)、bal0029880(baselea)和/或relebactam(mk7655)。在一個實施方案中，本發(fā)明為化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，其是用于治療細(xì)菌感染，其中所述治療是與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽組合在未用以下任何另外的抗生素或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑治療的患者中執(zhí)行：例如像氨基糖苷類、壯觀霉素、大環(huán)內(nèi)酯、酮內(nèi)酯、鏈陽性菌素、噁唑烷酮、四環(huán)素、氟喹諾酮類、香豆素抗生素、糖肽、脂糖肽類、硝基咪唑類、安沙霉素、利膽醇、莫匹羅星、磷霉素、托普霉素、利奈唑胺、達(dá)托霉素、萬古霉素、他唑巴坦、阿維巴坦、克拉維酸、lk-157、lk-176、sa-1-204、sa-2-13、bli-489(pfizer/wyeth)、bal0029880(baselea)和/或relebactam(mk7655)。化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽可通過若干不同施用途徑中的任一種施用于受試者。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽是全身施用于受試者。在其他實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽是局部施用于受試者。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽是胃腸外施用于受試者。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽是靜脈內(nèi)施用于受試者。在一些實施方案中，舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽是全身施用于受試者。在其他實施方案中，舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽是局部施用于受試者。在一些實施方案中，舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽是胃腸外施用于受試者。在一些實施方案中，舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽是靜脈內(nèi)施用于受試者。在這些實施方案的任一個中，有效量的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽是通過施用組合或的量而獲得，所述組合的量提供有效劑量的舒巴坦。組合產(chǎn)品或中的任一個的施用途徑是針對每個而批準(zhǔn)。在一些實施方案中，亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是全身施用于受試者。在其他實施方案中，亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是局部施用于受試者。在一些實施方案中，亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是胃腸外施用于受試者。在一些實施方案中，亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是靜脈內(nèi)施用于受試者。在這些實施方案的任一個中，有效量的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是通過施用組合的量而獲得，所述組合的量提供有效劑量的亞胺培南和西司他丁兩者。產(chǎn)品的施用途徑可為其目前所批準(zhǔn)的任何及所有途徑?；衔?或其藥學(xué)上可接受的鹽、和/或舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、任選地與亞胺培南/西司他丁組合的靜脈內(nèi)遞送可提供最大的給藥靈活性，其中將發(fā)生最小的后勤障礙(logisticalbarrier)。舉例來說，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁的靜脈內(nèi)給藥可滴定以起效或(如果具體的患者經(jīng)歷副作用的話)撤消。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁是在受試者身體的一個部位處施用并且在受試者身體的不同部位處觀察到抗細(xì)菌作用(例如，在遞送之后觀察全身作用)。術(shù)語“治療(treatment)”、“治療(treating)”等在本文中一般用于意指與革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細(xì)菌感染有關(guān)或由其引起的任何癥狀的改善。如本文所用，“治療”可指的是以下任一項的改善：發(fā)熱、發(fā)炎、腫脹、嘔吐、疲勞、痙攣、咳嗽、打噴嚏、呼吸道疾病、腹瀉、腦膜炎、頭疼、關(guān)節(jié)疼痛、身體痛、水泡、皮疹、惡心、寒戰(zhàn)、眩暈、嗜眠、失眠、作嘔、皮膚刺激、過多粘液產(chǎn)生(例如，在眼、胃腸道、竇、或呼吸系統(tǒng)中)、潰瘍、胃腸不適、皮膚脫落、毛發(fā)脫落、壞死、及器官功能障礙。這些病狀中的任一個的改善可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法和技術(shù)容易地評價。通過疾病方法治療的受試者群體包括患有不希望有的病狀或疾病的受試者以及處于患上病狀或疾病的風(fēng)險中的受試者?！翱辜?xì)菌反應(yīng)”是以下癥狀的任一個中的任何可檢測的改善：發(fā)熱、發(fā)炎、腫脹、嘔吐、疲勞、痙攣、咳嗽、打噴嚏、呼吸道疾病、腹瀉、腦膜炎、頭疼、關(guān)節(jié)疼痛、身體痛、水泡、皮疹、惡心、寒戰(zhàn)、眩暈、嗜眠、失眠、作嘔、皮膚刺激、過多粘液產(chǎn)生(例如，在眼、胃腸道、竇、或呼吸系統(tǒng)中)、潰瘍、皮膚脫落、毛發(fā)脫落、壞死、及器官功能障礙。在一些實施方案中，抗細(xì)菌反應(yīng)在施用一至四個每日劑量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽如本文所述持續(xù)整個治療時期之后在患有細(xì)菌感染的受試者中實現(xiàn)?；加屑?xì)菌感染的受試者或健康對照受試者可在用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合治療之前和之后，通過使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員采用的眾多不同標(biāo)準(zhǔn)或尺度的任一種或組合來評價。用于測試本文所公開的方法的有效性的標(biāo)準(zhǔn)或尺度的實例包括評估體溫、體重、實驗室評分、前降鈣素水平、循環(huán)白細(xì)胞水平、壞死性筋膜炎的實驗室風(fēng)險指標(biāo)(lrinec)評分、粘液水平、尿素呼氣試驗、或取自受試者的樣品中存在的細(xì)菌水平(例如血液、血清、粘液、皮膚、糞便、尿液、痰液、唾液、精液或活組織檢查樣品)。在第一實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、與舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是同時施用于患有細(xì)菌感染的受試者。在第二實施方案中，第一劑量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽是在向患有細(xì)菌感染的受試者施用至少第一劑量的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽之后的時間點(diǎn)向所述受試者施用。在第三實施方案中，第一劑量的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽是在向患有細(xì)菌感染的受試者施用至少第一劑量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽之后的時間點(diǎn)向所述受試者施用。在第四實施方案中，第一劑量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽是在實現(xiàn)與施用至少第一劑量的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽有關(guān)的抗細(xì)菌反應(yīng)之后施用。在這些實施方案的任一個中，舒巴坦可作為組合或的一部分施用。在第二、第三或第四實施方案的任一個中，亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽可與化合物1或舒巴坦一起施用，或可在化合物1或舒巴坦之前或之后或者在這兩者之間施用。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是同時施用于患有細(xì)菌感染的受試者。在其他實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是依次施用于患有細(xì)菌感染的受試者，其中四種中的至少一種組分是在遞送四元組合的其他組分之前或之后遞送。在這些實施方案的任一個中，舒巴坦可作為組合或的一部分施用。在一些實施方案中，第一劑量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、和/或舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是在患有細(xì)菌感染的受試者已經(jīng)展現(xiàn)出與細(xì)菌感染有關(guān)的體征或癥狀之后施用于所述受試者。在其他實施方案中，第一劑量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、和/或舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是在患有細(xì)菌感染的受試者展現(xiàn)出與細(xì)菌感染有關(guān)的任何體征或癥狀之前但所述患者已經(jīng)或據(jù)信已經(jīng)感染了相關(guān)致病菌株之后施用于所述受試者。在其他實施方案中，第一劑量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、和/或舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是在患有細(xì)菌感染的受試者展現(xiàn)出與細(xì)菌感染有關(guān)的任何體征或癥狀之前但在所述患者已在醫(yī)療環(huán)境中潛在地暴露于致病菌株之后施用于所述受試者，如在手術(shù)過程之后預(yù)防性施用所述組合。與細(xì)菌感染有關(guān)的體征或癥狀的實例包括：發(fā)熱、發(fā)炎、腫脹、嘔吐、疲勞、痙攣、咳嗽、打噴嚏、呼吸道疾病、腹瀉、腦膜炎、頭疼、關(guān)節(jié)疼痛、身體痛、水泡、皮疹、惡心、寒戰(zhàn)、眩暈、嗜眠、失眠、作嘔、皮膚刺激、過多粘液產(chǎn)生(例如，在眼、胃腸道、竇、或呼吸系統(tǒng)中)、潰瘍、皮膚脫落、毛發(fā)脫落、壞死、及器官功能障礙。治療方法包括根據(jù)給藥方案向患有細(xì)菌感染的受試者施用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，給藥方案包括根據(jù)單劑量或多劑量施用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。多劑量包括以規(guī)定的時間間隔，如每天一次(每約24小時一次)、每天兩次(每約12小時一次)、每天三次(每約8小時一次)或每天四次(每約6小時一次)施用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽至少每8小時一次施用于患有細(xì)菌感染的受試者。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽至少每6小時一次施用于患有細(xì)菌感染的受試者。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽至少每12小時一次施用于患有細(xì)菌感染的受試者。在其他實施方案中，本文所述的方法包括向受試者施用化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽直到所述受試者無細(xì)菌感染的癥狀。在一個實施方案中，約300mg至約1000mg化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、約500mg至約1500mg舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選約250mg至約500mg亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及約250mg至約500mg西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽至少每6小時一次施用于患有細(xì)菌感染的受試者。在一個實施方案中，約500mg化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、約1000mg舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、約500mg亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及約500mg西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽至少每6小時一次施用于患有細(xì)菌感染的受試者。在一個實施方案中，約500mg化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、約1000mg舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選約1000mg亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及約1000mg西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽至少每6小時一次施用于患有細(xì)菌感染的受試者?！坝伞M成”的組合或藥物組合物意指其中唯一的藥學(xué)活性成分是化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦及其藥學(xué)上可接受的鹽的組合和藥物組合物：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的所述組合和組合物可任選進(jìn)一步包含藥學(xué)非活性成分，如賦形劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、緩沖劑、表面活性劑等等。由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組合和組合物可含有以如下舒巴坦+氨芐西林或頭孢哌酮組合產(chǎn)品形式的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，如或“基本上由……組成”的組合或藥物組合物意指其中存在的唯一β內(nèi)酰胺酶抑制劑是化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽且存在的唯一具有抗菌活性的化合物是舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合和藥物組合物：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。基本上由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的所述組合和組合物可任選地進(jìn)一步包含不為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的其他藥學(xué)活性劑或具有抗菌活性的化合物(例如，抗真菌劑、抗組胺劑、抗炎化合物等)以及非活性成分，如賦形劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、緩沖劑、表面活性劑等等。基本上由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組合和組合物可含有以如下舒巴坦+氨芐西林或頭孢哌酮組合產(chǎn)品形式的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，如或在一個實施方案中，基本上由β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽組成或由其組成的組合可任選含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑、及任選的氨芐西林或頭孢哌酮?！坝梢韵陆M成”的組合或藥物組合物意指其中唯一的藥學(xué)活性成分是化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合和藥物組合物：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的所述組合和組合物可任選進(jìn)一步包含藥學(xué)非活性成分，如賦形劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、緩沖劑、表面活性劑等等。由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組合和組合物可含有以如或的舒巴坦+氨芐西林或頭孢哌酮組合產(chǎn)品形式的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽；和/或可含有以產(chǎn)品形式的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。“基本上由……組成”的組合或藥物組合物意指其中存在的唯一β內(nèi)酰胺酶抑制劑是化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽且存在的唯一具有抗菌活性的化合物是舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一定量的西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽以允許亞胺培南具有足夠抗細(xì)菌作用的組合和藥物組合物：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽?；旧嫌苫衔?或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的所述組合和組合物可任選進(jìn)一步包含不為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的其他藥學(xué)活性劑或具有抗菌活性的化合物(例如，抗真菌劑、抗組胺劑、抗炎化合物等)以及非活性成分，如賦形劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、緩沖劑、表面活性劑等等?；旧嫌苫衔?或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組合和組合物可含有以如或的舒巴坦+氨芐西林或頭孢哌酮組合產(chǎn)品形式的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽；和/或可含有以產(chǎn)品形式的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方案中，基本上由以下組成或由以下組成的組合可任選地含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑、及任選的氨芐西林或頭孢哌酮：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。“基本上由……組成”的治療有此需要的受試者中的細(xì)菌感染的方法意指施用其中存在的唯一β內(nèi)酰胺酶抑制劑是化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽且存在的唯一具有抗菌活性的化合物是舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合和藥物組合物：向有此需要的受試者施用有效量的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。通過施用基本上由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組合和組合物治療有此需要的受試者中的細(xì)菌感染的方法可任選地包括施用不為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的其他藥學(xué)活性劑或具有抗菌活性的化合物(例如，抗真菌劑、抗組胺劑、抗炎化合物等)。通過施用基本上由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組合和組合物治療有此需要的受試者中的細(xì)菌感染的方法可提供：舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以如或的舒巴坦+氨芐西林或頭孢哌酮組合產(chǎn)品的形式施用?！坝伞M成”的治療有此需要的受試者中的細(xì)菌感染的方法意指施用其中向患者施用的唯一藥學(xué)活性劑是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽且具有抗菌活性的化合物是舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合和藥物組合物：向有此需要的受試者施用有效量的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。任何藥學(xué)活性劑的施用都需要在適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物中施用它們，這通常包括施用為配制所需的非活性成分?！坝梢韵陆M成”的治療有此需要的受試者中的細(xì)菌感染的方法包括施用為配制活性劑所需的任何及所有非活性成分：向有此需要的受試者施用有效量的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。通過施用“由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽組成”的組合和組合物治療有此需要的受試者中的細(xì)菌感染的方法可提供：舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以如或的舒巴坦+氨芐西林或頭孢哌酮組合產(chǎn)品形式施用。“基本上由……組成”的治療有此需要的受試者中的細(xì)菌感染的方法意指施用其中存在的唯一β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽且存在的唯一具有抗菌活性的化合物是舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、和亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及一定量的西司他丁以允許亞胺培南實現(xiàn)所需抗細(xì)菌作用的組合和藥物組合物：向有此需要的受試者施用有效量的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。通過施用基本上由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組合和組合物治療有此需要的受試者中的細(xì)菌感染的方法可任選包括施用不為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的其他藥學(xué)活性劑或具有抗菌活性的化合物(例如，抗真菌劑、抗組胺劑、抗炎化合物等)。通過施用基本上由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組合和組合物治療有此需要的受試者中的細(xì)菌感染的方法可提供：舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以如或的舒巴坦+氨芐西林或頭孢哌酮組合產(chǎn)品的形式施用；和/或可提供以產(chǎn)品形式的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。“由……組成”的治療有此需要的受試者中的細(xì)菌感染的方法意指施用其中向患者施用的唯一藥學(xué)活性劑是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽且具有抗菌活性的化合物是舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽和亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一定量的西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽以允許亞胺培南實現(xiàn)所需抗細(xì)菌作用的組合和藥物組合物：向有此需要的受試者施用有效量的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。任何藥學(xué)活性劑的施用都需要在適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物中施用它們，這通常包括施用為配制所需的非活性成分?！坝伞M成”的治療有此需要的受試者中的細(xì)菌感染的方法包括施用為配制活性劑所需的任何及所有非活性成分：向有此需要的受試者施用有效量的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。通過施用“由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽組成”的組合和組合物治療有此需要的受試者中的細(xì)菌感染的方法可提供：舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以如或的舒巴坦+氨芐西林或頭孢哌酮組合產(chǎn)品形式施用；和/或可提供以產(chǎn)品形式的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。用于治療細(xì)菌感染的“由β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽組成”的組合或藥物組合物包括其中唯一的藥學(xué)活性成分是化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦及其藥學(xué)上可接受的鹽的組合和藥物組合物。用于治療任何疾病的任何化合物的使用需要所有藥學(xué)活性劑存在于適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物中，這通常還包括為配制所需的任何及所有非活性成分。用于治療細(xì)菌感染的“由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽組成”的組合和組合物因此包括存在于化合物1和舒巴坦的制劑中的任何非活性成分，如賦形劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、緩沖液、表面活性劑等等。用于治療細(xì)菌感染的“由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽組成”的組合和組合物任選地包括以如下舒巴坦+氨芐西林或頭孢哌酮組合產(chǎn)品形式的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，如或用于治療細(xì)菌感染的“基本上由……組成”的組合或藥物組合物意指其中存在的唯一β內(nèi)酰胺酶抑制劑是化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽且存在的唯一具有抗菌活性的化合物是舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合和藥物組合物：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。用于治療細(xì)菌感染的“基本上由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽組成”的組合和組合物的使用可任選地包含不為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的其他藥學(xué)活性劑或具有抗菌活性的化合物(例如，抗真菌劑、抗組胺劑、抗炎化合物等)以及非活性成分，如賦形劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、緩沖劑、表面活性劑等等。用于治療細(xì)菌感染的基本上由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組合和組合物可包括以如下舒巴坦+氨芐西林或頭孢哌酮組合產(chǎn)品形式的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，如或用于治療細(xì)菌感染的“由β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽組成”的組合或藥物組合物意指其中唯一的藥學(xué)活性成分是化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽舒巴坦和其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合和藥物組合物。用于治療任何疾病的任何化合物的使用需要所有藥學(xué)活性劑存在于適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物中，這通常包括為配制所需的任何及所有非活性成分。用于治療細(xì)菌感染的“由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽組成”的組合和組合物因此包括存在于化合物1、舒巴坦、亞胺培南及西司他丁的制劑中的任何非活性成分，如賦形劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、緩沖液、表面活性劑等等。用于治療細(xì)菌感染的“由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽組成”的組合和組合物包括以如或的舒巴坦+氨芐西林或頭孢哌酮組合產(chǎn)品形式的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且還可進(jìn)一步包括以產(chǎn)品形式的亞胺培南/西司他丁。用于治療細(xì)菌感染的“基本上由……組成”的組合或藥物組合物意指其中存在的唯一β內(nèi)酰胺酶抑制劑是化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，存在的唯一具有抗菌活性的化合物是舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合有效量的西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽以允許亞胺培南具有足夠抗細(xì)菌作用的組合和藥物組合物：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。用于治療細(xì)菌感染的“基本上由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽組成”的組合和組合物的使用可任選地包含不為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的其他藥學(xué)活性劑或具有抗菌活性的化合物(例如，抗真菌劑、抗組胺劑、抗炎化合物等)以及非活性成分，如賦形劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、緩沖劑、表面活性劑等等。用于治療細(xì)菌感染的基本上由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組合和組合物可包括以如或的舒巴坦+氨芐西林或頭孢哌酮組合產(chǎn)品形式的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且還可進(jìn)一步包括以產(chǎn)品形式的亞胺培南/西司他丁。在一個實施方案中，“基本上由化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽組成”的組合或藥物組合物不能含有任何另外的抗生素劑或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，如氨基糖苷類、壯觀霉素、大環(huán)內(nèi)酯、酮內(nèi)酯、鏈陽性菌素、噁唑烷酮、四環(huán)素、氟喹諾酮類、香豆素抗生素、糖肽、脂糖肽類、硝基咪唑類、安沙霉素、利膽醇、莫匹羅星(mupirocyn)、磷霉素、托普霉素、利奈唑胺、達(dá)托霉素、萬古霉素、他唑巴坦、阿維巴坦、克拉維酸、lk-157、lk-176、sa-1-204、sa-2-13、bli-489(pfizer/wyeth)、bal0029880(baselea)和/或relebactam(mk-7655)。仍另一方面，提供一種包含以下組合的藥物組合物：化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、及舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。仍另一方面，提供一種包含以下組合的藥物組合物：約500mg化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、及約1000mg舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。仍另一方面，提供一種包含以下組合的藥物組合物：化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。仍另一方面，提供一種包含以下組合的藥物組合物：約500mg化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、約1000mg舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、約500mg亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及約500mg西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。仍另一方面，提供一種包含以下組合的藥物組合物：約500mg化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、約1000mg舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、約1000mg亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及約1000mg西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。各種遞送系統(tǒng)是已知的并且可用于施用本公開的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、和/或舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如，各種制劑、用脂質(zhì)體、微顆粒、微膠囊包裹、能夠表達(dá)化合物的重組細(xì)胞、受體介導(dǎo)的胞吞(參見，例如wu和wu,1987,j.biol.chem.262:4429-4432)。引入方法可為腸內(nèi)或胃腸外，包括但不限于皮內(nèi)、經(jīng)皮、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、肺、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、硬膜外、及經(jīng)口(舉例來說作為片劑、糖錠、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、吸入(舉例來說作為精細(xì)分散的粉劑或液體氣溶膠)、吹入(舉例來說作為精細(xì)分散的粉劑)。在具體的實施方案中，胃腸外引入包括肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、血管內(nèi)、用于直腸給藥的栓劑、以及心包內(nèi)施用。施用可為全身的或局部的。本公開提供以下各物的一個或多個劑量的全身遞送：本公開的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、和/或舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。全身遞送包括例如皮下、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)。化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、和/或舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽可通過任何適宜途徑，例如通過輸注或彈丸注射來施用。在某些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、和/或舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是通過靜脈內(nèi)輸注來施用。在某些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、和/或舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是在約五分鐘至約四小時的時期內(nèi)輸注。在其他實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、和/或舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是在約一小時的時期內(nèi)輸注。在其他實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、和/或舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是在約兩小時的時期內(nèi)輸注。在其他實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、和/或舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是在約三小時的時期內(nèi)輸注。在其他實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、和/或舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是在約五分鐘至約三十分鐘的時期內(nèi)輸注。在其他實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、和/或舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是在約三十分鐘至約一小時的時期內(nèi)輸注。在其他實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、和/或舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是在約兩小時至約三小時的時期內(nèi)輸注。在其他實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、和/或舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、及任選的亞胺培南/西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽是在約兩個半小時至約三小時的時期內(nèi)輸注。在一個實施方案中，約500mg化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、和/或約1000mg舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽至少每6小時一次施用于患有細(xì)菌感染的受試者，其中所述輸注是在大約3小時的時期內(nèi)施用。在一個實施方案中，約500mg化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、約1000mg舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、約500mg亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及約500mg西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽至少每6小時一次施用于患有細(xì)菌感染的受試者，其中所述輸注是在大約3小時的時期內(nèi)施用。在一個實施方案中，約500mg化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽、約1000mg舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、約1000mg亞胺培南或其藥學(xué)上可接受的鹽、及約1000mg西司他丁或其藥學(xué)上可接受的鹽至少每6小時一次施用于患有細(xì)菌感染的受試者，其中所述輸注是在大約3小時的時期內(nèi)施用。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽是在同一制劑中施用。在其他實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽是在單獨(dú)的制劑中施用。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽是同時向患有細(xì)菌感染的受試者施用。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽是依次向患有細(xì)菌感染的受試者施用。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽是經(jīng)由相同的施用途徑施用。在一些實施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽是以不同給藥方案和/或經(jīng)由不同施用途徑施用。在一些實施方案中，第一劑量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽是在向患有細(xì)菌感染的受試者施用至少第一劑量的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽之后的時間點(diǎn)向所述受試者施用。在其他實施方案中，第一劑量的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽是在向患有細(xì)菌感染的受試者施用至少第一劑量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽之后的時間點(diǎn)向所述受試者施用。在一些實施方案中，第一劑量的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽是在取得與施用至少第一劑量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽有關(guān)的初始抗細(xì)菌反應(yīng)之后施用。在其他實施方案中，第一劑量的化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽是在取得與施用至少第一劑量的舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽有關(guān)的初始抗細(xì)菌反應(yīng)之后施用。在任一以上實施方案中，所要求保護(hù)的組合的舒巴坦組分或其藥學(xué)上可接受的鹽可通過施用作為或出售的組合產(chǎn)品來施用。本發(fā)明組合物可通過常規(guī)方法，使用本領(lǐng)域中公知的常規(guī)藥物賦形劑獲得。因此，打算口服的組合物可含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。藥物組合物還可呈無菌可注射水性或油性混懸液的形式，其可根據(jù)已知工序使用一種或多種如上所述的適宜分散劑或潤濕劑和懸浮劑來配制。無菌可注射制劑也可為在無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如，在1,3-丁二醇中的溶液。與一種或多種賦形劑組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量必然將隨所治療的宿主和具體的施用途徑而變化。舉例來說，打算施用于人的制劑一般含有例如0.5mg至4g活性劑，混合有適當(dāng)且適宜量的賦形劑，所述賦形劑可在約5至約98重量％的總組合物之間變化。單位劑型一般將含有約1mg至約1000mg活性成分。關(guān)于施用途徑和劑量方案的更多信息，讀者請參見comprehensivemedicinalchemistry(corwinhansch；chairmanofeditorialboard),pergamonpress1990的第5卷第25.3章。如上所述，治療性或預(yù)防性治療具體的疾病病況所需的劑量大小必然將根據(jù)所治療的宿主、施用途徑及所治療疾病的嚴(yán)重性而變化。優(yōu)選采用在1-50mg/kg范圍內(nèi)的日劑量。因此，最佳劑量可由治療任何具體患者的專業(yè)人員來確定。如上所列的化合物1可通過本領(lǐng)域中公知的方法獲得。例如，化合物1的合成列于wo13/150296的實施例10中，其內(nèi)容以引用的方式并入本文。舒巴坦及其藥學(xué)上可接受的鹽可以組合或的形式商購獲得。舒巴坦的合成也是本領(lǐng)域中公知的。參見，例如volkmann等人,efficientpreparationof6,6-dihalopenicillanicacids.synthesisofpenicillanicacids,s-dixoide(sulbactam),j.org.chem.,47(17):3344-3345(1982)，其內(nèi)容以引用的方式并入本文。實施例實施例1：舒巴坦對的生物活性根據(jù)臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(clsi)指南，通過肉湯微量稀釋法測定最小抑菌濃度(mic)。臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會：methodsfordilutionantimicrobialsusceptabilitytestsforbacteriathatgrowaerobically(第10版(2015))m07-a10。評價舒巴坦針對一組鮑氏不動桿菌(n＝60)臨床分離株的活性。這些組富含β-內(nèi)酰胺抗性分離株，歸因于所有類別(a、b、c及d)的多種β-內(nèi)酰胺酶。根據(jù)clsi指南測定mic，并且計算分離群體的mic50和mic90值。培育之后，記錄防止可見生長的藥物的最小濃度作為mic。通過利用實驗室質(zhì)量對照菌株和可商購獲得的具有限定的mic譜的對照化合物，根據(jù)clsi指南監(jiān)控測定性能。測試來自最近的(2006年后)醫(yī)院感染的60個地區(qū)不同的鮑氏不動桿菌菌株對僅舒巴坦、(比率1:2的舒巴坦:氨芐西林)及五種對照化合物的敏感性。如表1所示，舒巴坦針對這些菌株的固有抗細(xì)菌活性在0.5至>64μg/ml范圍內(nèi)。的有效性要低大致兩倍，活性范圍在1至>32μg/ml內(nèi)。這證明了unasyn的抗細(xì)菌活性是歸因于舒巴坦組分，與早先的研究一致，如所示當(dāng)完成易感菌株針對在各測試濃度下的任一種藥物的數(shù)量比較時(圖1)。表1.舒巴坦示出了針對最近的鮑氏不動桿菌臨床菌株的廣泛活性。示出了以下每種化合物以μg/ml為單位的最小抑菌濃度(mic)：sul＝舒巴坦，una＝unasyn，氨芐西林與舒巴坦的2:1組合，mem＝美羅培南，col＝粘菌素，levo＝左氧氟沙星，gent＝慶大霉素以及tet＝四環(huán)素?！祯U氏不動桿菌/醋酸鈣不動桿菌復(fù)合體家族的成員*表示基因編碼所示β-內(nèi)酰胺酶家族的密切相關(guān)的變體實施例2：在對僅舒巴坦的情況下氨芐西林對mic的作用根據(jù)實施例1中所述的方法，測定舒巴坦+化合物1和與氨芐西林組合的舒巴坦+化合物1的mic。確定的劑量以便在兩個組合中施用的舒巴坦的總量是等效的。結(jié)果顯示的活性僅取決于舒巴坦組分的有效性，而氨芐西林對治療鮑氏不動桿菌的功效沒有影響。參見圖2。實施例3：在最近的臨床分離株中舒巴坦+化合物1的mic的減小根據(jù)實施例1中的工序測定舒巴坦+化合物1的組合對于總共825種最近的鮑氏不動桿菌臨床分離株的mic。如下所示，所述組合對于所有分離株具有4μg/ml的mic90，這是預(yù)期的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。表2：實施例4：對于鮑氏不動桿菌感染的舒巴坦+化合物1的最佳組合搭配測定許多常見抗生素+化合物1的組合針對一組196種鮑氏不動桿菌的同代臨床分離株的mic90。如表3所示，舒巴坦+化合物1是唯一具有低于clsi轉(zhuǎn)折點(diǎn)的mic90的測試組合。注意，基于2的氨芐西林:舒巴坦(2:1)轉(zhuǎn)折點(diǎn)預(yù)測舒巴坦+化合物1的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。表3：β-內(nèi)酰胺+化合物1(4μg/ml)mic90(μg/ml)clsi(s)轉(zhuǎn)折點(diǎn)舒巴坦24頭孢他啶328*頭孢吡肟328*亞胺培南164*美羅培南164*哌拉西林3216*氨曲南>64無**超過轉(zhuǎn)折點(diǎn)關(guān)于每個測試組合的mic的圖解分析，參見圖3。實施例5：體內(nèi)活性鮑氏不動桿菌中性白細(xì)胞減少的感染模型。在中性白細(xì)胞減少小鼠的大腿和肺感染模型中研究化合物1恢復(fù)對鮑氏不動桿菌的活性的能力。簡單說來，通過實驗感染之前4天(150mg/kg體重)和1天(100mg/kg)腹膜內(nèi)注射環(huán)磷酸酰胺致使cd-1小鼠中性白細(xì)胞減少。用中-對數(shù)期培養(yǎng)物感染小鼠以對大腿模型實現(xiàn)1×106cfu的目標(biāo)接種或?qū)τ诜文Ｐ蛯崿F(xiàn)1×107cfu。從感染之后2h開始，每組五只動物各自接受僅舒巴坦或4:1比率的舒巴坦+化合物1的皮下注射，以q3h方案，每天八次。治療開始之后24h測定功效。取出組織，稱重，勻化并且將等分試樣鋪于含有5％綿羊血/50μg/ml慶大霉素的大豆胰蛋白酶瓊脂板上并在37℃下培育過夜用于cfu測定?；衔?顯示恢復(fù)對鮑氏不動桿菌分離株的活性，在僅舒巴坦的情況下未能顯示出功效，即使當(dāng)在兩個模型系統(tǒng)中舒巴坦血漿暴露超過體外mic持續(xù)24小時。如圖4所示，組合對含有ampc、oxa-66、oxa-72、及tem-1的鮑氏不動桿菌分離株的功效顯示為平均δlogcfu±平均標(biāo)準(zhǔn)誤差。實施例6：針對伯克氏菌屬的功效在類鼻疽的急性鼠科模型中，評價舒巴坦:化合物1針對類鼻疽伯克氏菌臨床分離株(菌株k96243，舒巴坦:化合物1mic＝1mg/l)的體內(nèi)活性。向balb/c小鼠鼻內(nèi)施用k96243的致死攻擊并且在攻擊后4小時開始治療，接著連續(xù)給藥6天(表4)。僅接受媒介物的動物一般在研究的頭3天內(nèi)死于感染(圖3)。監(jiān)測殘存者持續(xù)給藥之后39天以評估潛在的復(fù)發(fā)并且采集組織以證實病原體的根除。對于所有研究，多西環(huán)素和環(huán)丙沙星充當(dāng)陽性功效對照。在不存在舒巴坦:化合物1針對此威脅因子病原體的任何pk/pd理解下，在中性白細(xì)胞減少的大腿模型中建立針對mdr鮑氏不動桿菌的基于初始暴露效應(yīng)關(guān)系選擇的劑量。在大于2.5mg/l極限濃度之時靶向化合物1暴露持續(xù)40％的給藥間隔時間并且滴定舒巴坦劑量以實現(xiàn)大于組合的mic(1mg/l)的40-60％時間的濃度范圍。如圖5所示，具有舒巴坦:化合物1的兩個治療組對類鼻疽伯克氏菌k96243比多西環(huán)素和環(huán)丙沙星更有效，實現(xiàn)60％存活率對比多西環(huán)素和環(huán)丙沙星分別的40％和30％。參見圖5。表4.在類鼻疽急性模型中環(huán)丙沙星、多西環(huán)素和舒巴坦:化合物1針對類鼻疽伯克氏菌k96243的給藥方案sc＝皮下ip＝腹膜內(nèi)in＝鼻內(nèi)實施例7：在最近的腸桿菌屬臨床分離株中舒巴坦+化合物1的mic的減小根據(jù)實施例1中的工序測定舒巴坦+化合物1的組合對于總共59種最近的腸桿菌屬臨床分離株的mic。每個單獨(dú)菌株如以下表5所示并且概述于表6中，組合對于所有分離株具有≤0.125μg/ml的mic90。參見圖6。表5：腸桿菌屬的單獨(dú)結(jié)果表6：腸桿菌屬結(jié)果的概述實施例8：舒巴坦+化合物1+亞胺培南/西司他丁或美羅培南在銅綠假單胞菌和鮑氏不動桿菌的600種最近的臨床分離株中的協(xié)同活性測試600種地區(qū)不同的鮑氏不動桿菌或綠膿假單胞菌菌株(每種病原體的200個菌株分別來自2012年、2013年和2014年)對以下的敏感性：亞胺培南/西司他丁(ipm)或僅美羅培南(mer)；在4μg/ml化合物1存在下亞胺培南/西司他丁或美羅培南；或在化合物1和舒巴坦的組合(各自4μg/ml)存在下亞胺培南/西司他丁或美羅培南。如表7所示，亞胺培南或美羅培南的固有抗細(xì)菌活性通過在鮑氏不動桿菌和銅綠假單胞菌兩者中添加化合物1而得以極大改善并且通過向鮑氏不動桿菌中添加舒巴坦和化合物1兩者而顯著提高，而向亞胺培南/化合物1或美羅培南/化合物1中添加舒巴坦不改變二元組合對銅綠假單胞菌的活性。對于兩種細(xì)菌物種，亞胺培南/西司他丁+化合物1的二元組合優(yōu)于美羅培南+化合物1，并且亞胺培南/西司他丁/舒巴坦/化合物1的四元組合在鮑氏不動桿菌中顯著優(yōu)于美羅培南/舒巴坦/化合物1的活性。關(guān)于鮑氏不動桿菌和銅綠假單胞菌結(jié)果的圖形顯示，分別參見圖7和8。表7：實施例9：舒巴坦:化合物1與亞胺培南組合針對鮑氏不動桿菌arc5081的體外增效作用設(shè)計.評價在有和沒有臨床相關(guān)濃度的亞胺培南存在下舒巴坦:化合物1針對含有oxa-94、oxa-23及ampc的鮑氏不動桿菌分離株的體外活性。在體外中空纖維感染模型(hfim)中模擬穩(wěn)態(tài)波動的游離藥物濃度以評估在24h期間內(nèi)對于舒巴坦、化合物1及亞胺培南的不同暴露的細(xì)菌反應(yīng)。經(jīng)由1小時輸注將化合物施用于系統(tǒng)并且以2h的半衰期等容清除。評估所有組合的qid(q6h)方案。所有組合的mic概述于表8中。10μg/ml的目標(biāo)cmax用于所有舒巴坦方案-與實現(xiàn)4ug/ml的50％t>mic的pk/pd終點(diǎn)一致(表xy)。10μg/ml的目標(biāo)cmax也用于所有亞胺培南方案-與實現(xiàn)4μg/ml的50％t>mic的pk/pd終點(diǎn)一致。在所有情況下，任一種試劑的暴露都不足以在超過或接近c(diǎn)max濃度的個別mic下自身實現(xiàn)功效。在每個實驗的劑量范圍內(nèi)從1至8μg/ml滴定化合物1。大約15ml細(xì)菌(接種物～5x105cfu/ml)在纖維素中空纖維藥筒中生長，其中在對數(shù)期生長期間開始化合物的給藥。收集連續(xù)樣品以確定實際的藥物暴露和總細(xì)菌負(fù)荷。在24h時，將樣品還鋪于藥物補(bǔ)充板上以確定耐藥性細(xì)菌群落。表8.亞胺培南、舒巴坦、和化合物1及選擇的組合針對含有oxa-94、oxa-23及ampc的鮑氏不動桿菌分離株(arc5081)的mic(μg/ml)表9.評估舒巴坦、化合物1和亞胺培南的組合針對含有oxa-94、oxa-23及ampc的鮑氏不動桿菌分離株(arc5081)的實驗系列的hfim研究設(shè)計a峰值濃度方法.將中空纖維藥筒保持在37℃下在培養(yǎng)箱中持續(xù)整個實驗。通過在各個時間點(diǎn)從中空纖維藥筒的毛細(xì)管外空間采樣(500μl)連續(xù)評價細(xì)菌負(fù)荷(cfu/ml)。還在24h時期內(nèi)收集連續(xù)的pk樣品(200μl)以確定所有實驗中的模擬藥物暴露。通過液相色譜-質(zhì)譜法(lc-ms/ms)分析pk樣品以證實模擬濃度-時間曲線。將細(xì)菌樣品稀釋(連續(xù)10倍稀釋)并鋪于血瓊脂板上以計數(shù)總?cè)郝?。為了檢測具有不同程度的降低的敏感性的分離株，向瓊脂板補(bǔ)充以藥物。將無藥物的血瓊脂板培育24h并且在37℃下培育藥物補(bǔ)充板高達(dá)72h，之后目測計數(shù)集落形成單位。使用補(bǔ)充有5％綿羊血的muellerhinton瓊脂制成藥物補(bǔ)充的血瓊脂板。將24h細(xì)菌樣品的連續(xù)10倍稀釋液鋪于藥物補(bǔ)充的(4μg/ml舒巴坦、4μg/ml化合物1及8μg/ml亞胺培南)血瓊脂板上，在37℃下培育72h。使來自藥物補(bǔ)充板的任何生成的集落在血瓊脂板上傳代并且測試針對四元組合的mic的變化。根據(jù)文件臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(clsi)指南，使用肉湯微量稀釋法測定每個分離株的mic。臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會：methodsfordilutionantimicrobialsusceptabilitytestsforbacteriathatgrowaerobically(第10版(2015))m07-a10。結(jié)果.暴露于舒巴坦:化合物1和亞胺培南:舒巴坦:化合物1之后的細(xì)菌負(fù)荷時程分別示于圖9和10中。具有10μg/mlqid的cmax的舒巴坦方案導(dǎo)致最小殺死并且基本上地不受在同等的pk暴露下添加亞胺培南的影響。然而，化合物1的添加在低至2μg/ml的cmax濃度下造成快速殺菌反應(yīng)，截至24小時沒有細(xì)菌再生長的證據(jù)。觀察到的協(xié)同作用出現(xiàn)在遠(yuǎn)低于僅化合物1的mic(128μg/ml)并且在低于足夠的β-內(nèi)酰胺酶抑制通常所需的濃度下。實施例10：舒巴坦和unasyn(氨芐西林與舒巴坦的2:1組合)在鮑氏不動桿菌中以相同程度強(qiáng)化亞胺培南和化合物1測試具有如通過全基因組測序所測定的各種β-內(nèi)酰胺酶內(nèi)容物的鮑氏不動桿菌的20種不同的、最近菌株針對單獨(dú)或以組合形式的亞胺培南、舒巴坦、化合物1或unasyn(una)的敏感性。舒巴坦和unasyn在每個組合中具有相同作用。使用具有獨(dú)特的β-內(nèi)酰胺酶內(nèi)容物的20個菌株，根據(jù)實施例1的工序測定mic。結(jié)果(表10)顯示在unasyn產(chǎn)品中僅舒巴坦影響組合的活性，因為它們都是等效的并且氨芐西林在unasyn中沒有增加優(yōu)勢。表10：實施例11：在腸桿菌屬的最近臨床分離株中舒巴坦+化合物1+亞胺培南的協(xié)同活性根據(jù)實施例1中的工序測定舒巴坦+化合物1+亞胺培南的組合對于總共59種最近的腸桿菌屬臨床分離株(與實施例7所示的相同分離株)的mic。如下表12中所概述，組合對于分離株具有0.008μg/ml的mic90。表12：實施例12：舒巴坦+化合物1+亞胺培南的組合與其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物+舒巴坦+亞胺培南的比較根據(jù)實施例1中所述的方法測定亞胺培南+舒巴坦+以下β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中的一種的組合的mic：針對一大組(n＝598)最近的鮑氏不動桿菌分離株測試亞胺培南/西司他丁、舒巴坦和mk7655或來自wo2013149121a1的示例性化合物的四元組合。結(jié)果(表13)顯示僅化合物1+舒巴坦+亞胺培南/西司他丁的組合在恢復(fù)對該組鮑氏不動桿菌分離株的活性上是有效的。表13：當(dāng)前第1頁12