本文公開的是一種用于從式ii的相應(yīng)烷氧基取代的苯合成高產(chǎn)率的、基本上純的式i的烷氧基取代的苯甲醛的有效、經(jīng)濟(jì)并有工業(yè)優(yōu)勢(shì)的直通工藝。
其中，r1，r2和r3彼此獨(dú)立，
r2代表烷氧基-or，其中，r為取代或未取代的c1-c4烷基、或取代或未取代c3-c6環(huán)烷基，或者r1和r2共同形成由-o-(ch2)n-o-所示的亞烷基二氧基，其中n為1、2、3或4,
r1代表h、r或-or,其中，r為取代或未取代的c1-c4烷基、或取代或未取代的c3-c6環(huán)烷基，或者r1和r2共同形成由-o-(ch2)n-o-所示的亞烷基二氧基，其中n為1、2、3或4,
并且，r3為在芳環(huán)上除了1、3和4之外的任意位置上的取代基并代表h、r、-or,其中，r為取代或未取代的c1-c4烷基、或取代或未取代的c3-c6環(huán)烷基,或者r3代表選自cl、br和i的鹵素、或選自cn、no2、nh2和-conh2的含氮基團(tuán)。
本文中直通化學(xué)工藝定義為優(yōu)選在單一溶劑介質(zhì)中原位(in-situ)進(jìn)行的一系列反應(yīng)，其不需要溶劑回收和/或中間階段的分離/純化來產(chǎn)生高產(chǎn)率的、基本上純的所需產(chǎn)品。
當(dāng)r1和r2一起形成亞甲二氧基并且r3為h時(shí)，式i的化合物代表天芥菜精，也稱之為胡椒醛或3,4-亞甲二氧基苯甲醛，由式iv的化合物所示。式iv的化合物是通過使用式iii的亞甲二氧基苯作為起始物質(zhì)制備而得。
本文公開的工藝可使用單一有機(jī)溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)，并且無需溶劑去除和/或任何中間階段的分離/純化，從而使工藝放大操作期間的單元操作和營(yíng)運(yùn)損耗最少化。因此，在這些簡(jiǎn)化工藝條件下，可以從式ii的相應(yīng)烷氧基取代的苯開始得到高產(chǎn)率的、基本上純的式i的烷氧基取代的苯甲醛。例如，當(dāng)選擇比如甲苯的芳香烴作為溶劑時(shí)，式iii的亞甲二氧基苯在直通化學(xué)工藝中被轉(zhuǎn)化為基本上純的(純度大于95％)式iv的天芥菜精，其產(chǎn)率約為80％并且無溶劑回收和/或中間階段的分離/純化。
背景技術(shù)：
式i的烷氧基取代的苯甲醛是一類重要的化合物，其在化工、農(nóng)藥、醫(yī)藥和化妝品行業(yè)均有各種應(yīng)用，并且其還在其它已知化合物的制備中被用作中間體。例如，也被稱之為天芥菜精或胡椒醛的式iv的3,4-亞甲二氧基苯甲醛被用于香精和香料應(yīng)用中，并且還作為藥物分子(比如tadalafiltm)以及農(nóng)藥制備中的中間體。其它例子包括3，4-二甲氧基苯甲醛、3，4，5-三甲氧基苯甲醛以及3，4-亞乙二氧基苯則用作活性醫(yī)藥中間體合成中的中間體。產(chǎn)品所需的純度取決于具體應(yīng)用，但優(yōu)選使物質(zhì)具有基本純(純度大于95％)的純度。
現(xiàn)有技術(shù)中公開的制備天芥菜精(胡椒醛)的傳統(tǒng)工藝包括異構(gòu)化以及氧化octoeacymbarum(公開于美國(guó)專利no.2916499)的精油中含有的黃樟素。然而，該工藝的缺點(diǎn)在于：由于原料依賴自然資源使得其供應(yīng)及價(jià)格不穩(wěn)定。因此，優(yōu)選基于合成原料的工藝。
現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開了合成烷氧基取代的苯甲醛的多種化學(xué)方法。
日本專利申請(qǐng)?zhí)?56867/77公開了一種天芥菜精的制備工藝，包括使用n-甲基甲酰苯胺使亞甲二氧基苯甲?；?。但是，回收了50-60％的1,2-亞甲二氧基苯，并且能源消耗非常高，因此作為工業(yè)化工藝沒有優(yōu)勢(shì)。
期刊j.gen.chem第8期975頁(1938年)以及英國(guó)專利no.1538214公開了用于制備天芥菜精的氯甲基化工藝，包括使亞甲二氧基苯氯甲基化得到3，4-亞甲二氧基芐基氯化物，繼而3，4-亞甲二氧基芐基氯化物與2-硝基丙烷的堿金屬鹽反應(yīng)得到天芥菜精?；趤喖锥趸?，終端產(chǎn)物的產(chǎn)率為55-60％，并形成了大量的焦油狀物質(zhì)作為副產(chǎn)物。
比利時(shí)專利文獻(xiàn)be877911a1公開了一種工藝，該工藝先將亞甲二氧基苯轉(zhuǎn)化為扁桃酸，繼而扁桃酸又被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的苯甲醛。其產(chǎn)率非常低。
美國(guó)專利文獻(xiàn)us4942240a公開了一種制備苯甲醛及其類似物的工藝，包括在貴金屬基催化劑存在下使芳族鹵化物與氫和一氧化碳的混合物反應(yīng)。
美國(guó)專利文獻(xiàn)us4605749a公開了一種制備芳醛的工藝，其中使用相應(yīng)的芳基鹵化物作為起始物質(zhì)。其公開的工藝包括在超大氣壓下在存在供氫體、堿和催化劑條件下使芳基鹵化物與一氧化碳反應(yīng)。
美國(guó)專利文獻(xiàn)us4335263a公開了一種制備芳醛的工藝，其中，通過氧化芐基鹵化物而將得到的作為中間體的取代的芐基鹵化物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的苯甲醛。其所公開的工藝包括用于制備亞甲二氧基芐基鹵化物的多個(gè)步驟，得到的終端產(chǎn)物基于亞甲二氧基芐基溴化物的產(chǎn)率(w/w)為55.8％。其中沒有提到天芥菜精的純度和產(chǎn)率。
日本專利文獻(xiàn)jp3282338b2公開了一種制備天芥菜精的工藝，其中，在有機(jī)溶劑和水的兩相系統(tǒng)中在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下用次鹵酸將亞甲二氧基芐基氯化物氧化。
日本專利文獻(xiàn)jp62005977a也公開了一種使用如氫氧化鈉的電解質(zhì)通過電解亞甲二氧基芐基氯化物來制備天芥菜精的工藝。
美國(guó)專利文獻(xiàn)us8,618,335公開了一種在鎢或鉬的金屬化合物以及季銨鹽或有機(jī)鏻鹽存在條件下使相應(yīng)的芳族甲基醇與過氧化物反應(yīng)制備芳醛的工藝。
日本專利文獻(xiàn)jp54135770公開了一種制備天芥菜精的工藝，包括使亞甲二氧基苯與甲醛和hcl反應(yīng)得到亞甲二氧基芐基氯化物，分離出亞甲二氧基芐基氯化物并使其在用氯仿作為溶劑條件下與六亞甲基四胺反應(yīng)得到一種鹽，也稱之為絡(luò)合物。過濾分離出該鹽，并將其溶解在乙酸中之后與氨反應(yīng)得到天芥菜精。但其中沒有提到由此得到產(chǎn)物的純度。該專利中公開的工藝包含多個(gè)操作，比如每個(gè)反應(yīng)步驟之后的溶劑回收以及中間體的分離/純化，并且還需要使用多種溶劑以及使用工業(yè)上不安全的氯仿作為反應(yīng)介質(zhì)。該專利也沒有提到最終分離出的產(chǎn)物的純度。
國(guó)際專利文獻(xiàn)wo2008023836公開了一種制備天芥菜精的工藝，包括使亞甲二氧基苯與甲醛和hcl水溶液在甲苯中反應(yīng)得到胡椒基氯化物(基于內(nèi)部在線gc標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)率為85％)，但沒有提到分離出的物質(zhì)的產(chǎn)率。然后，蒸餾去除溶劑，并將所述胡椒基氯化物與六亞甲基四胺在第二反應(yīng)介質(zhì)乙酸中以每1.0摩爾胡椒基氯化物對(duì)應(yīng)0.25摩爾六亞甲基四胺的摩爾比反應(yīng)得到式a的絡(luò)合物，式a的絡(luò)合物隨后分解得到胡椒醛。得到的胡椒醛用醋酸乙酯進(jìn)行萃取分離。該公開的工藝涉及使用多種溶劑以及中間階段的分離/純化。而且，也沒有提到所得到最終產(chǎn)物的純度。
所有上述的現(xiàn)有技術(shù)中公開的工藝需要多個(gè)單元操作，比如溶劑回收和/或中間體的分離/純化，或者就是不適于放大化的工業(yè)生產(chǎn)。因此需要發(fā)展一種制備烷氧基取代的苯甲醛的改進(jìn)工藝，以此，相比現(xiàn)有技術(shù)，最少化單元操作的數(shù)量并提供較好的產(chǎn)率和更好的產(chǎn)品純度、以及最少化溶劑的使用，并適用于烷氧基取代的苯甲醛的工業(yè)放大化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
發(fā)明目的及內(nèi)容：
本發(fā)明的發(fā)明人在此公開一種從式ii的相應(yīng)烷氧基取代的苯化合物制備高產(chǎn)率的、基本上純的烷氧基取代的苯甲醛的有效、選擇性工藝，包括在直通工藝中使用單一溶劑，并且沒有溶劑回收以及任何中間階段的分離和/或純化。
本發(fā)明的第一方面在于提供一種從式ii的相應(yīng)烷氧基取代的苯制備高產(chǎn)率的、基本上純的式i的烷氧基取代的苯甲醛的改進(jìn)型直通工藝，其中，取代基rl、r2和r3同于以上所述。
本發(fā)明的第二方面在于在直通工藝中使用單一溶劑并且在中間階段不需要回收溶劑，從而減少工藝放大時(shí)單元操作的數(shù)量、最小化運(yùn)營(yíng)損耗并且提升效率。
本發(fā)明的第三方面在于其無需任何中間階段的分離和/或純化，從而減少單元操作、最小化運(yùn)營(yíng)損耗并且提升效率。
本發(fā)明的第四方面在提供一種改進(jìn)的、經(jīng)濟(jì)的并且工業(yè)可行的制備產(chǎn)率約為80％、純度約高于95％的式iv的天芥菜精的直通化學(xué)工藝。
本發(fā)明的第五方面在于提供一種改進(jìn)的、經(jīng)濟(jì)的并且工業(yè)可行的從式iii的亞甲二氧基苯制備產(chǎn)率約為80％、純度高于95％的式iv的天芥菜精的直通化學(xué)工藝，包括所有反應(yīng)步驟使用單一溶劑并且不需要任何中間階段的分離和/或純化。
本發(fā)明的第六方面在于提供了一種改進(jìn)的、經(jīng)濟(jì)的并且工業(yè)可行的制備式v的3，4-二甲氧基苯甲醛(也稱之為藜蘆醛)的直通化學(xué)工藝，包括所有步驟使用單一溶劑并且不需要任何中間步驟分離和/或純化，從而得到高產(chǎn)率的、基本上純的最終產(chǎn)物。
本申請(qǐng)的第七方面在于提供一種改進(jìn)的、經(jīng)濟(jì)的并且工業(yè)可行的制備式vi的3，4，5-三甲氧基苯甲醛的直通化學(xué)工藝，包括所有步驟使用單一溶劑并且不需要任何中間步驟分離和/或純化，從而得到高產(chǎn)率的、基本上純的最終產(chǎn)物。
相比現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)：
本文公開的工藝相比現(xiàn)有技術(shù)具有以下顯著優(yōu)點(diǎn)：
1.一種經(jīng)濟(jì)且工業(yè)可行的從式ii的相應(yīng)烷氧基取代的苯制備高產(chǎn)率的、基本上純的式i的烷氧基取代的苯甲醛的直通化學(xué)工藝，其無需分離式vii的相應(yīng)芐基鹵化物和所述芐基鹵化物與六亞甲基四胺反應(yīng)形成的式viii的絡(luò)合物。
r1、r2和r3與前述式i的化合物中的r1、r2和r3相同，x選自鹵基cl、br和i。
2.整個(gè)工藝中使用單一溶劑，并且在整個(gè)工藝中直到所需的最終產(chǎn)物的分離之前都無需去除溶劑。
3.無需例如溶劑回收、中間階段的分離和/或純化等單元操作，比如溶劑回收、中間階段的分離和/或純化，從而使工藝更加經(jīng)濟(jì)、工業(yè)放大上操作性更好，并且得到高產(chǎn)率、基本上純的產(chǎn)品。
4.使用亞甲二氧基苯作為起始物質(zhì)制備出了醫(yī)藥以及香料級(jí)品質(zhì)的天芥菜精，其純度大于95％、產(chǎn)率大于80％。
發(fā)明內(nèi)容：
本文公開了一種用于從式ii的相應(yīng)化合物開始合成高產(chǎn)率的、基本上純的式i的烷氧基取代的苯甲醛的有效、經(jīng)濟(jì)并有工業(yè)優(yōu)勢(shì)的直通工藝。
其中rl、r2和r3同于本文以上所述。
當(dāng)r1和r2一起形成亞甲二氧基并且r3為h時(shí)，式i的化合物代表代表天芥菜精，也稱之為胡椒醛或3,4-亞甲二氧基苯甲醛，如式iv的化合物所示。式iv的化合物是通過使用式iii的亞甲二氧基苯作為起始物質(zhì)制備而得。
在此公開的工藝可在單一溶劑中進(jìn)行，并且無需溶劑去除和/或任何中間階段的分離/純化，從而使工藝放大操作期間的單元操作最少化并減少營(yíng)運(yùn)損耗，從而產(chǎn)生高產(chǎn)率的、基本上純的式i的烷氧基取代的苯甲醛。
通過適當(dāng)選擇溶劑，式ii的化合物被轉(zhuǎn)化為高產(chǎn)率的、基本上純的相應(yīng)烷氧基取代的苯甲醛。
例如，當(dāng)選擇比如甲苯的芳香烴作為溶劑時(shí)，式iii的亞甲二氧基苯在直通化學(xué)工藝中被轉(zhuǎn)化為基本上純的(純度大于95％)式iv的天芥菜精，其具有約為80％的高產(chǎn)率。本文中直通化學(xué)工藝定義為優(yōu)選在單一溶劑介質(zhì)中原位(in-situ)進(jìn)行的一系列反應(yīng)，其不需要溶劑回收和/或中間階段的分離/純化來產(chǎn)生高產(chǎn)率的、基本上純的所需產(chǎn)品。
具體實(shí)施方式
除非另有說明，本文中所有的比例和百分?jǐn)?shù)均為重量百分比。除非另有說明，本文中術(shù)語“一”包括一種或多種組分，指代反應(yīng)物、原料或溶劑。除非另有說明，本發(fā)明還包括本文中闡述的反應(yīng)或工藝步驟，或本發(fā)明由或主要由本文中闡述的反應(yīng)或工藝步驟組成。
具體參考本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例。本發(fā)明可以多種形式實(shí)施但并不受限于本文中闡述的實(shí)施例。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，本發(fā)明可作為方法、系統(tǒng)或工藝實(shí)施。
還應(yīng)理解的是，本文公開的技術(shù)僅用于描述特定實(shí)施例，而不意在進(jìn)行限制。
術(shù)語“約”意思是±10％。
術(shù)語“基本純的”意思是純度大于95％。
本發(fā)明涉及一種制備式i的烷氧基取代的醛的工業(yè)可接受的、改進(jìn)的工藝。通過避免中間體的分離和/或純化，本發(fā)明不僅減少了工藝步驟、最少化單元操作而且還最小化產(chǎn)率損失，從而產(chǎn)生出高產(chǎn)率的、基本純的式i的烷氧基取代的醛。
本文公開的一個(gè)實(shí)施例提供了一種制備式i的烷氧基取代的苯甲醛的直通化學(xué)工藝，其中，r1、r2和r3與上文描述的r1、r2和r3相同；
該直通化學(xué)工藝包括：
使式ii的起始物質(zhì)化合物與甲醛和酸hx(其中x為cl、br或i)在有機(jī)溶劑中接觸，得到式vii的化合物；
該制備式vii的化合物的工藝被稱之為鹵甲基化；
以上獲得的含有式vii的化合物的反應(yīng)物料，在沒有分離和/或純化的條件下，在約50℃-100℃、優(yōu)選在約80℃的條件下與六亞甲基四胺接觸，得到式ix的絡(luò)合物；
向以上得到的未分離出式ix的絡(luò)合物的反應(yīng)物料中添加酸、堿或鹽，所述酸、堿或鹽選自包括乙酸水溶液、乙酸水溶液和無機(jī)酸(選自包括磷酸、硫酸、鹽酸、硝酸及其混合物的群組)的混合物、有機(jī)酸(選自包括乙酸、氯乙酸等的群組)的混合物、乙酸水溶液和堿金屬鹽(選自包括乙酸鈉、磷酸鈉等及其混合物的群組)的混合物、以及以上的組合的群組，其中，初始酸濃度的范圍為約20％-70％，從而得到雙相反應(yīng)物料；
在反應(yīng)過程中，將以上得到的該雙相反應(yīng)物料的ph保持在約2-6的酸性范圍內(nèi)，然后消化該雙相反應(yīng)物料，具體包括在約50℃-110℃下加熱、優(yōu)選在約80℃-90℃下加熱約5-15小時(shí)，優(yōu)選加熱約8小時(shí)，從而使式ix的化合物分解產(chǎn)生式i的相應(yīng)烷氧基取代的苯甲醛；
接著，通過傾析法將含有式i的烷氧基取代的苯甲醛的有機(jī)溶劑相與水相分離。如有需要，可將水相用相同的有機(jī)溶劑做進(jìn)一步的萃取。合并有機(jī)溶劑萃取物，分離出溶劑，并通過標(biāo)準(zhǔn)純化工藝(優(yōu)選采用蒸餾柱)將產(chǎn)物純化至所需的純度。
在此，將式ix的絡(luò)合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式i的烷氧基取代的苯甲醛的工藝被稱之為式ix的絡(luò)合物的分解。
在一個(gè)實(shí)施例中，描述的制備式i的化合物的直通工藝的反應(yīng)步驟在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。對(duì)使用的有機(jī)溶劑的性質(zhì)沒有特別限定，只要其對(duì)涉及的反應(yīng)或試劑沒有不利影響即可。適合的溶劑的例子包括選自包括苯、甲苯、二甲苯及其混合物的群組的芳烴。
在此，用于制備式vii的化合物的式hx所示的酸選自hcl、hbr和hi。
在此，“接觸”意思是反應(yīng)、添加、回流、混合、攪拌等。
本文的另一實(shí)施例提供一種制備式iv的天芥菜精的原位工藝，包括：
起始物質(zhì)的鹵甲基化，包括使式iii的起始物質(zhì)化合物與甲醛和酸hx(其中x為cl、br或i)在有機(jī)溶劑中相接觸，從而得到式x的化合物；
將以上得到的含有式x的化合物的反應(yīng)物料在沒有分離出式x的化合物的條件下與六亞甲基四胺在約50-100℃、優(yōu)選在約80-90℃、更優(yōu)選在約80℃下相接觸，從而得到式xi的絡(luò)合物；
向上述得到的反應(yīng)物料中，在未分離出式xi的絡(luò)合物條件下，加入酸、堿或鹽，所述酸、堿或鹽選自包括乙酸水溶液、乙酸水溶液和無機(jī)酸(選自包括磷酸、硫酸、鹽酸、硝酸及其混合物的群組)的混合物、有機(jī)酸(選自包括乙酸、氯乙酸等的群組)的混合物、乙酸水溶液和堿金屬鹽(選自包括乙酸鈉、磷酸鈉等及其混合物的群組)的混合物、以及以上的組合的群組，其中，初始酸濃度的范圍為約20％-70％，從而得到雙相反應(yīng)物料；
在反應(yīng)過程中，將以上得到的雙相反應(yīng)物料的ph保持在約2-6的酸性范圍內(nèi)，然后原位消化該雙相反應(yīng)物料，具體包括在約50℃-100℃下加熱、優(yōu)選在約80℃下加熱約5-15小時(shí)，優(yōu)選加熱約8小時(shí)，從而使式xi的化合物分解產(chǎn)生產(chǎn)率約為80％、純度大于95％的基本上純的式iv的烷氧基取代的苯甲醛。
在此，將式xi的絡(luò)合物轉(zhuǎn)化為式iv的芳族苯甲醛(也稱之為天芥菜精、3，4-亞甲二氧基苯甲醛或胡椒醛)的工藝被稱之為式xi的絡(luò)合物的分解。
在一個(gè)實(shí)施例中，所描述的制備式iv的化合物的原位工藝的步驟在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。對(duì)所采用的有機(jī)溶劑的性質(zhì)沒有特別限定，只要其對(duì)涉及的反應(yīng)或試劑沒有不利影響即可。適合的溶劑的例子包括選自包括苯、甲苯、二甲苯及其混合物的群組的芳香烴。本方案中所用的有機(jī)溶劑優(yōu)選為甲苯。
在此使用的用于制備式x的化合物的式hx表示的酸選自hcl、hbr和hi。優(yōu)選，本方案中使用的酸為hcl。
在本文公開的又一實(shí)施例中，公開一種用于制備式v的化合物的原位工藝，包括：
起始物質(zhì)的鹵甲基化，包括使式xii的起始物質(zhì)化合物與甲醛和酸hx(其中x為cl、br或i)在有機(jī)溶劑中相接觸，從而得到式xiii的化合物；
將以上得到的含有式xiii的化合物的反應(yīng)物料在沒有分離出式xiii的化合物的條件下與六亞甲基四胺在約50℃-100℃、更優(yōu)選在約80℃下相接觸，從而得到式xiv的絡(luò)合物；
向上述得到的反應(yīng)物料中，在未分離出式xiv的絡(luò)合物條件下，加入酸、堿或鹽，所述酸、堿或鹽選自包括乙酸水溶液、乙酸水溶液和無機(jī)酸(選自包括磷酸、硫酸、鹽酸、硝酸及其混合物的群組)的混合物、有機(jī)酸(選自包括乙酸、氯乙酸等的群組)的混合物、乙酸水溶液和堿金屬鹽(選自包括乙酸鈉、磷酸鈉等及其混合物的群組)的混合物、以及以上的組合的群組，其中，初始酸濃度的范圍為約20％-70％，從而得到雙相反應(yīng)物料；
在反應(yīng)過程，將以上得到的雙相反應(yīng)物料的ph保持在約2-6的酸性范圍內(nèi)，然后原位消化該雙相反應(yīng)物料，具體包括在約40℃-100℃下加熱、優(yōu)選在約80℃下加熱約5-15小時(shí)，優(yōu)選加熱約8小時(shí)，從而使式xiv的化合物分解產(chǎn)生式v的相應(yīng)烷氧基取代的苯甲醛。分離出有機(jī)溶劑相，并可選地用相同的有機(jī)溶劑對(duì)水相進(jìn)行萃取。合并有機(jī)溶劑萃取物，分離出溶劑，并在蒸餾柱中將產(chǎn)物純化至所需的純度。
在此將式xiv的絡(luò)合物轉(zhuǎn)化為式v的烷氧基取代的苯甲醛的工藝被稱之為式xiv的絡(luò)合物的分解。
在一個(gè)實(shí)施例中，所描述的制備式v的化合物的直通化學(xué)工藝的反應(yīng)步驟在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。對(duì)所采用的有機(jī)溶劑的性質(zhì)沒有特別限定，只要其對(duì)涉及的反應(yīng)或試劑沒有不利影響即可。適合的溶劑的例子包括選自包括苯、甲苯、二甲苯及其混合物的群組的芳烴。本方案中所用的有機(jī)溶劑優(yōu)選為甲苯。
在此使用的用于制備式viii的化合物的式hx表示的酸選自hcl、hbr和hi。優(yōu)選，本方案中使用的酸為hcl。
在本文的另一實(shí)施例中，公開了一種用于制備式vi的化合物的工藝，包括：
起始物質(zhì)的鹵甲基化，包括使式xv的起始物質(zhì)化合物與甲醛和酸hx(其中x為cl、br或i)在有機(jī)溶劑中相接觸，從而得到式xvi的化合物；
將上述得到的含有式xvi的化合物的反應(yīng)物料在沒有分離出式xvi的化合物的條件下與六亞甲基四胺在約50℃-100℃、更優(yōu)選在約80℃下相接觸，從而得到式xvii的絡(luò)合物；
向以上得到的反應(yīng)物料中，在未分離出式xvii的絡(luò)合物條件下，加入酸或堿或鹽，所述酸或堿或鹽選自包括乙酸水溶液、乙酸水溶液和無機(jī)酸(選自包括磷酸、硫酸、鹽酸、硝酸及其混合物的群組)的混合物、有機(jī)酸(選自包括乙酸、氯乙酸等的群組)的混合物、乙酸水溶液和堿金屬鹽(選自包括乙酸鈉、磷酸鈉等及其混合物的群組)的混合物、以及以上的組合的群組，其中，初始酸濃度的范圍為約20％-70％，從而得到雙相反應(yīng)物料；
在反應(yīng)過程，將以上得到的雙相反應(yīng)物料的ph保持在約2-6的酸性范圍內(nèi)，然后原位消化該雙相反應(yīng)物料，具體包括在約40℃-100℃下加熱、優(yōu)選在約80℃下加熱約5-15小時(shí)，優(yōu)選加熱約8小時(shí)，從而使式xvii的化合物分解產(chǎn)生式vi的相應(yīng)芳族苯甲醛。分離出有機(jī)溶劑相，并可選地用相同的有機(jī)溶劑對(duì)水相進(jìn)行萃取。合并有機(jī)溶劑萃取物，分離出溶劑，并在蒸餾柱中將產(chǎn)物純化至所需的純度。
在此將式xvii的絡(luò)合物轉(zhuǎn)化為式vi的烷氧基取代的苯甲醛的工藝被稱之為式xvii的絡(luò)合物的分解。
在一個(gè)實(shí)施例中，所描述的制備式va的化合物的直通工藝的反應(yīng)步驟在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。對(duì)所采用的有機(jī)溶劑的性質(zhì)沒有特別限定，只要其對(duì)涉及的反應(yīng)或試劑沒有不利影響即可。適合的溶劑的例子包括選自包括由苯、甲苯、二甲苯及其混合物的群組的芳烴。本方案中所用的有機(jī)溶劑優(yōu)選為甲苯。
在此使用的用于制備式viii的化合物的式hx表示的酸選自hcl、hbr和hi。優(yōu)選，本方案中使用的酸為hcl。
以下非限制性實(shí)例用于進(jìn)一步示例說明本發(fā)明。顯然，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，還可以對(duì)本公開的物質(zhì)、方法和反應(yīng)條件做出許多改變、替換和變形。所有這些改變、替換和變形都旨在包含于本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。應(yīng)理解的是，本發(fā)明并不限于此。
工作實(shí)例：
通過以下工作實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。采用氣相色譜進(jìn)行分析，使用phenomenex(usa)制造的zb-1毛細(xì)管柱，厚0.25微米×30m。
實(shí)例1：胡椒醛的合成
將180g低聚甲醛、730g30％鹽酸、1.0kg甲苯和488g亞甲二氧基苯投入3升的玻璃反應(yīng)器中。在約-10℃下將氯化氫氣體迅速通過反應(yīng)介質(zhì)，持續(xù)5-10小時(shí)。氯甲基衍生物的gc含量在這個(gè)階段約為90％。排出水部分，將含有mdb-cl的有機(jī)部分用560g六胺在約80℃下消化直至gc分析得到的氯甲基衍生物的gc含量小于0.5％。向得到六胺絡(luò)合物中加入1.3kg50％乙酸水溶液，將反應(yīng)物料在約80℃下消化6-8小時(shí)。排出水部分。回收甲苯，并且蒸餾粗產(chǎn)物從而分離出25g含有未反應(yīng)的亞甲二氧基苯的餾分和309g純度大于95％的胡椒醛。
實(shí)例2：胡椒醛的合成:
180g將低聚甲醛、730g30％鹽酸、1kg甲苯和488g亞甲二氧基苯投入3升的玻璃反應(yīng)器中。在約-10℃下將氯化氫氣體迅速通過反應(yīng)介質(zhì)，持續(xù)5-10小時(shí)。氯甲基衍生物的gc含量在這個(gè)階段為90％。排出水部分，將含有mdb-cl的有機(jī)部分用670g六胺在約80℃下消化直至gc分析得到的氯甲基衍生物的含量小于0.5％。向得到六胺絡(luò)合物中加入1.3kg50％乙酸水溶液，將反應(yīng)物料在約80℃下消化6-8小時(shí)。排出水部分。回收溶劑，并且蒸餾粗產(chǎn)物從而分離出25g含有未反應(yīng)的亞甲二氧基苯的餾分和380g純度大于95％(gc分析)的胡椒醛。
實(shí)例3：胡椒醛的合成
將180g低聚甲醛、730g30％鹽酸、1kg甲苯和488g亞甲二氧基苯投入3升的玻璃反應(yīng)器中。在約-10℃下將氯化氫氣體迅速通過反應(yīng)介質(zhì)，持續(xù)5-10小時(shí)。氯甲基衍生物的gc含量在這個(gè)階段約為90％。排出水部分，將含有mdb-cl的有機(jī)部分用750g六胺在約80℃下消化直至gc分析得到的氯甲基衍生物的含量小于0.5％。向得到六胺絡(luò)合物中加入1.5kg50％乙酸水溶液并在約80℃下消化6-8小時(shí)。排出水部分。回收溶劑，并蒸餾粗產(chǎn)物從而分離出25g含有未反應(yīng)的亞甲二氧基苯的餾分和365g純度大于95％(gc分析)的胡椒醛。
實(shí)例4：胡椒醛的合成：
將180g低聚甲醛、730g30％鹽酸、1kg甲苯和488g亞甲二氧基苯投入3升的玻璃反應(yīng)器中。在約-10℃下將氯化氫氣體迅速通過反應(yīng)介質(zhì)，持續(xù)5-10小時(shí)。氯甲基衍生物的gc含量在這個(gè)階段約為90％。排出水部分，將含有mdb-cl的有機(jī)部分用1.0kg六胺在約80℃下消化直至gc分析得到的氯甲基衍生物的含量小于0.5％。向得到六胺絡(luò)合物中加入1.7kg50％乙酸水溶液，將反應(yīng)物料在約80℃下消化6-8小時(shí)。排出水部分?；厥杖軇?，并蒸餾粗產(chǎn)物從而分離出25g含有未反應(yīng)的亞甲二氧基苯的餾分和370g純度大于95％(gc分析)的胡椒醛。
實(shí)例5：生產(chǎn)3，4，5-三甲氧基苯甲醛的步驟
將45g低聚甲醛、182g30％鹽酸、168g1，2，3-三甲氧基苯和1680g甲苯投入3升的玻璃反應(yīng)器中。在約10℃下將氯化氫氣體迅速通過反應(yīng)介質(zhì)，直到通過gc分析得到相應(yīng)氯化芐(式vii)約為90％。排出水部分，并將有機(jī)部分用168g六胺在約90℃下消化直至gc分析得到氯化芐(式vii)含量小于1.0％。向得到六胺絡(luò)合物中加入360g50％乙酸水溶液，將反應(yīng)物料在約80℃下消化6-8小時(shí)。排出水部分，濃縮有機(jī)部分，并蒸餾粗產(chǎn)物，從而得到130g純度大于95％(gc分析)的3，4，5-三甲氧基苯甲醛。
實(shí)例6：生產(chǎn)3，4-二甲氧基苯甲醛的步驟：
將45g低聚甲醛、182g30％鹽酸、138g的1，2-二甲氧基苯和1380g甲苯投入3升的玻璃反應(yīng)器中。在約10℃下將氯化氫氣體迅速通過反應(yīng)介質(zhì)，直至通過gc分析相應(yīng)氯化芐(式vii)約為90％。排出水部分，并將有機(jī)部分用168g六胺在約90℃下消化直至通過gc分析氯化芐(式vii)含量小于1.0％。向得到的六胺絡(luò)合物中加入360g50％乙酸水溶液，將反應(yīng)物料在約80℃下消化6-8小時(shí)。排出水部分，濃縮有機(jī)部分，并蒸餾粗產(chǎn)物，從而得到110g純度大于95％(gc分析)的3，4-二甲氧基苯甲醛。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可采用本發(fā)明的原則，尤其是根據(jù)以上教導(dǎo)，對(duì)本發(fā)明做出修改，從而得到不偏離本發(fā)明精神和特點(diǎn)的其它實(shí)施例。因此，所描述的實(shí)施例從各個(gè)方面考慮都應(yīng)視為僅僅用于示例說明而非進(jìn)行限制。因此，本發(fā)明的范圍是由所附的權(quán)利要求書而不是由以上說明書來表示。盡管本發(fā)明的描述參照了特定實(shí)施例，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的結(jié)構(gòu)、順序、材料等的更改也應(yīng)落入由申請(qǐng)人通過權(quán)利要求書所限定的范圍之內(nèi)。