一種改進(jìn)的4-羥基間苯二甲酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種改進(jìn)的4-羥基間苯二甲酸的制備方法，該方法包括以下步驟：（1）在原料4-甲氧基-苯甲醛中加入多聚甲醛，在路易斯酸和相轉(zhuǎn)移催化劑的雙重催化作用下，以濃鹽酸為介質(zhì)，經(jīng)Blanc氯甲基化反應(yīng)制備而得3-氯甲基-4-甲氧基苯甲醛；（2）將制得的3-氯甲基-4-甲氧基苯甲醛在相轉(zhuǎn)移催化劑的催化作用下，再加入堿和高錳酸鉀溶液，氧化制備得4-甲氧基-間苯二甲鈉鹽，再酸化得4-甲氧基-間苯二甲酸；（3）將制得的4-甲氧基-間苯二甲酸在氫溴酸溶液的作用下，脫甲醚基得4-羥基間苯二甲酸。本發(fā)明的有益效果：原料價(jià)廉易得，工藝簡單可控，制造成本低，產(chǎn)品品質(zhì)高，適合工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。
【專利說明】一種改進(jìn)的4-羥基間苯二甲酸的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，尤其涉及一種改進(jìn)的4-羥基間苯二甲 酸的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 羥基苯甲酸類化合物是一類重要的有機(jī)合成中間體，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥原 料及功能聚合材料的制備。例如：水楊酸(鄰羥基苯甲酸）是制備解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林的前 體原料；尼泊金類(對(duì)羥基苯甲酸酯衍生物）廣泛用于殺菌、防腐、消毒等；對(duì)羥基苯甲酸和 6-羥基-2-萘酸用于液晶材料制備；2,5-二羥基對(duì)苯二甲酸（DHTA)是制備新型PIH)纖 維的原料。可見，以結(jié)構(gòu)多樣性的羥基苯甲酸類為原料進(jìn)行衍生化合成研究具有潛在的應(yīng) 用價(jià)值。
[0003] 4-羥基間苯二甲酸是特定的一種羥基苯甲酸類化合物，CA文摘號(hào)636-46-4,該 產(chǎn)品主要為工業(yè)化制備水楊酸的副產(chǎn)物，產(chǎn)率約3-5%，目前已知專門用于制備4-羥基間苯 二甲酸的方法主要有： 方法一： 美國專利（US 3089905)描述了以水楊酸或?qū)αu基苯甲酸鈉鹽為原料，在250°C以上 的高溫、2000Psi左右的超高壓條件下，二氧化碳?xì)怏w直接羧化法制備4-羥基間苯二甲酸 的方法，但由于該工藝條件難以控制，羧化反應(yīng)選擇性差，目標(biāo)產(chǎn)品純度和產(chǎn)率均不高(約 44%?69%)，且涉及到高溫、高壓反應(yīng)工藝安全性和設(shè)備適用性問題，實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用受到很 大限制。
[0004]方法二： Mohammad 等（Bulletin of the Chemical Society of Japan, 2003,76(11)， 2191-2195)對(duì)美國專利（US 3089905)進(jìn)行了工藝改進(jìn)，以甲醇為反應(yīng)介質(zhì)、酸性條件下 (PH，3-4)于200°C以左右、5MPa壓力下詳細(xì)考察了苯酚、水楊酸、對(duì)羥基苯甲酸的選擇性二 氧化碳加壓羧化法。雖然通過工藝改進(jìn)，降低了反應(yīng)溫度和壓力，但產(chǎn)品產(chǎn)率明顯降低，最 高僅為23%，且副產(chǎn)物明顯增多，產(chǎn)品分離困難。
[0005] 方法三： 最近，美國專利（US 7335791)公開了以4-溴-間苯二甲酸為原料、在銅鹽催化和配體 促進(jìn)下經(jīng)溴代芳烴的堿性水解制備目標(biāo)化合物的方法，但該方法需要使用價(jià)格昂貴的胺類 配體，例如手性配體 rac-trans-N, N' -Dimethylcyclohexane-l, 2-diamine，造成工藝成本 升高，且其所需原料"4-溴-間苯二甲酸"主要通過間二甲苯的選擇性溴代、甲基氧化進(jìn)行 制備，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，間二甲苯溴代反應(yīng)選擇性較差，導(dǎo)致原料4-溴-間苯二甲酸制備較 難，生產(chǎn)供應(yīng)受限。
[0006] 針對(duì)上述技術(shù)的不足，本發(fā)明技術(shù)人員曾設(shè)計(jì)并公開了以4-甲氧基苯甲酸為原 料經(jīng)Blanc氯甲基化、氧化、脫甲醚保護(hù)基的全新合成路線[中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2011，42 (5) :328-329]，但所述方法中對(duì)甲氧基苯甲酸價(jià)格較高，規(guī)?；a(chǎn)成本難以控制。
[0007] 因此，需要一種新的技術(shù)方案解決上述問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了一種改進(jìn)的4-羥基間苯二甲酸的制備方法。
[0009] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案：一種改進(jìn)的4-羥基間苯二甲酸的制備方法包括以下步 驟： (1) 在原料4-甲氧基-苯甲醛中加入多聚甲醛，加入的多聚甲醛和原料的摩爾比為 1-1. 5:1，然后在路易斯酸和相轉(zhuǎn)移催化劑的雙重催化作用下，其中，路易斯酸和多聚甲 醛的摩爾比為0. 2-1: 1，以濃鹽酸為反應(yīng)介質(zhì)，經(jīng)Blanc氯甲基化反應(yīng)制備而得3-氯甲 基-4-甲氧基苯甲醛； (2) 將制得的3-氯甲基-4-甲氧基苯甲醛在相轉(zhuǎn)移催化劑的催化作用下，再加入堿和 高錳酸鉀溶液，其中，高錳酸鉀和3-氯甲基-4-甲氧基苯甲醛的摩爾比為1-1. 5:1，高錳酸 鉀同時(shí)氧化側(cè)鏈"氯甲基"和醛基制備得4-甲氧基-間苯二甲鈉鹽，再酸化得4-甲氧基-間 苯二甲酸； (3) 設(shè)置溫度為110-120°C，將制得的4-甲氧基-間苯二甲酸在濃度為48%的氫溴酸 溶液的作用下，脫甲醚基得4-羥基間苯二甲酸。
[0010] 優(yōu)選地，步驟（1)中多聚甲醛和原料4-甲氧基-苯甲醛的摩爾比為1-1. 2:1。
[0011] 上述步驟（1)中的路易斯酸為氯化鋅、三氯化鐵、氯化亞錫、四氯化錫、氯化亞銅和 三氯化鋁中的一種或兩種，優(yōu)選地，路易斯酸為三氯化鋁，且和多聚甲醛的摩爾比為0. 5:1。
[0012] 而且，上述步驟（1)和步驟（2)中的相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑，為芐 基三甲基氯化銨、芐基三乙基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、芐基三丁基氯化銨、芐基三丁基 溴化銨、四甲基氯化銨、四甲基溴化銨、四乙基氯化銨、四乙基溴化銨、四丙基溴化銨、四丁 基氯化銨、四丁基溴化銨或四丁基碘化銨。
[0013] 優(yōu)選地，步驟（2)中所述的高錳酸鉀和3-氯甲基-4-甲氧基苯甲醛的摩爾比為 1. 2:1。
[0014] 上述步驟（2)的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
[0015] 本發(fā)明的上述方法可以簡要的描述為以下反應(yīng)過程：

【權(quán)利要求】
1. 一種改進(jìn)的4-羥基間苯二甲酸的制備方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 在原料4-甲氧基-苯甲醛中加入多聚甲醛，然后在路易斯酸和相轉(zhuǎn)移催化劑的雙 重催化作用下，以濃鹽酸為反應(yīng)介質(zhì)，經(jīng)Blanc氯甲基化反應(yīng)制備而得3-氯甲基-4-甲氧 基苯甲醛； (2) 將制得的3-氯甲基-4-甲氧基苯甲醛在相轉(zhuǎn)移催化劑的催化作用下，再加入堿和 高錳酸鉀溶液，經(jīng)氧化制備得4-甲氧基-間苯二甲鈉鹽，再酸化得4-甲氧基-間苯二甲 酸； (3) 設(shè)置反應(yīng)溫度為110-120°C，將制得的4-甲氧基-間苯二甲酸在濃度為48%的氫 溴酸溶液的作用下，脫甲醚基得4-羥基間苯二甲酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改進(jìn)的4-羥基間苯二甲酸的制備方法，其特征在于：步 驟（1)中所述的路易斯酸和多聚甲醛的摩爾比為〇. 2-1:1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改進(jìn)的4-羥基間苯二甲酸的制備方法，其特征在于：步 驟（1)中所述的多聚甲醛和原料4-甲氧基-苯甲醛的摩爾比為1-1. 5:1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種改進(jìn)的4-羥基間苯二甲酸的制備方法，其特征在 于：步驟（1)中所述的多聚甲醛和原料4-甲氧基-苯甲醛的摩爾比為1-1. 2:1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改進(jìn)的4-羥基間苯二甲酸的制備方法，其特征在于：步 驟（1)中所述的路易斯酸為氯化鋅、三氯化鐵、氯化亞錫、四氯化錫、氯化亞銅和三氯化鋁中 的一種或兩種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的一種改進(jìn)的4-羥基間苯二甲酸的制備方法，其特征在 于：步驟（1)中所述的路易斯酸為三氯化鋁，且與多聚甲醛的摩爾比為0. 5:1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改進(jìn)的4-羥基間苯二甲酸的制備方法，其特征在于：步 驟（1)和步驟（2)中所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑，為芐基三甲基氯化銨、 芐基三乙基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、芐基三丁基氯化銨、芐基三丁基溴化銨、四甲基氯 化銨、四甲基溴化銨、四乙基氯化銨、四乙基溴化銨、四丙基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基 溴化銨或四丁基碘化銨。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改進(jìn)的4-羥基間苯二甲酸的制備方法，其特征在于：步 驟（2)中所述的高錳酸鉀和3-氯甲基-4-甲氧基苯甲醛的摩爾比為1-1. 5:1。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改進(jìn)的4-羥基間苯二甲酸的制備方法，其特征在于：步 驟（2)中所述的高錳酸鉀和3-氯甲基-4-甲氧基苯甲醛的摩爾比為1.2:1。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改進(jìn)的4-羥基間苯二甲酸的制備方法，其特征在于：步驟（2 )所述的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
【文檔編號(hào)】C07C51/367GK104370735SQ201410446058
【公開日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2014年9月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月4日
【發(fā)明者】祝輝, 顧建文, 匡永勤, 楊濤, 張新顏, 馬原, 李運(yùn)明, 歐珊, 夏勛 申請(qǐng)人:中國人民解放軍成都軍區(qū)總醫(yī)院